疏水性喜樹(shù)堿衍生物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含至少一種疏水性喜樹(shù)堿衍生物或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽與聚乙二醇(PEG)結(jié)合磷脂。還提供一種通過(guò)給予本發(fā)明的所述藥物組合物抑制有需要的個(gè)體中的癌細(xì)胞的方法。
【專利說(shuō)明】疏水性喜樹(shù)堿衍生物的藥物組合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)案的交叉參考
[0002]本申請(qǐng)案主張2011年11月3日提交的美國(guó)申請(qǐng)案第61/555，084號(hào)的權(quán)益，其全部揭示內(nèi)容皆以引用的方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及包含一種或一種以上疏水性喜樹(shù)堿衍生物的藥物組合物和其用于抑制或壓制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]喜樹(shù)堿((S)-4_乙基-4-羥基-1H-吡喃并_[3’4’:6，7]吲哚嗪并[1，2_b]喹啉-3，14(4H, 12H)-二酮))(“CPT”)與其衍生物被稱為具有廣譜抗癌活性的強(qiáng)力拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。但是，此類化合物的水溶性低、生物可用性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性小。另外，這些化合物具有如骨髓壓制的嚴(yán)重不利反應(yīng)，其可導(dǎo)致貧血癥、嗜中性白血球減少癥和/或血小板減少癥。因此，CPT與其衍生物的臨床應(yīng)用受到限制。
[0005]考慮到以上所概述的不足，需要提供藥物溶解度改良、存放期與穩(wěn)定性延長(zhǎng)并且副作用減小的CPT與其衍生物的藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明是針對(duì)一種 藥物組合物，其包含至少一種CPT衍生物或所述CPT衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽和聚乙二醇(PEG)結(jié)合磷脂，其中摩爾比(磷脂:CPT)超過(guò)約0.45:1。CPT衍生物或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽與PEG結(jié)合磷脂形成膠束，其中PEG部分的分子量在約1，000到約20，000道爾頓的范圍內(nèi)。
[0007]本發(fā)明也針對(duì)于在有需要的個(gè)體中抑制癌細(xì)胞的方法，所述方法包含向個(gè)體給予有效量的如本文所述的藥物組合物。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0008]隨附圖式被包括在內(nèi)以提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且并入本說(shuō)明書(shū)中以及構(gòu)成本說(shuō)明書(shū)的一部分，其闡明本發(fā)明的實(shí)施例并且與說(shuō)明書(shū)一起用來(lái)解釋本發(fā)明的原理。在圖式中:
[0009]圖1展示CM315組合物的尺寸分布。
[0010]圖2展示CM316組合物的尺寸分布。
[0011]圖3展示游離的TLC388HC1、拓樸替康(Topotecan)和Lipotecanκ對(duì)人造血祖細(xì)胞的毒性作用。
【具體實(shí)施方式】[0012]定義[0013]如上文和貫穿本發(fā)明所采用，除非另外指示，否則應(yīng)理解以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義。
[0014]如本文所用，除非上下文另外明確指示，否則單數(shù)形式“一個(gè)(a/an)”與“所述”包括復(fù)數(shù)個(gè)提及物。
[0015]如本文所用，除非另外說(shuō)明，否則當(dāng)術(shù)語(yǔ)“約”提及如量、持續(xù)時(shí)間等等時(shí)，意指涵蓋與指定值相比± 10 %、優(yōu)選地± 5 %、更優(yōu)選地土 I %并且甚至更優(yōu)選地± 0.1 %的變化，只要此類變化適于CPT衍生物的劑量即可。如本文所用，除非另外說(shuō)明，否則當(dāng)術(shù)語(yǔ)“約”提及范圍時(shí)，意指涵蓋在與指定值相比±10%范圍差異內(nèi)的變化，所述范圍差異優(yōu)選地是±5%、更優(yōu)選地是±1%并且甚至更優(yōu)選地是±0.1%，只要所述變化是適當(dāng)?shù)募纯伞?br> [0016]“膠束”通常被定義為球形容器，其包含限定封閉隔室的單個(gè)單層。一般來(lái)說(shuō)，如表面活性劑與脂肪酸的兩性分子在極性溶劑中自發(fā)地形成膠束結(jié)構(gòu)。膠束通常具有球形，大小在納米范圍內(nèi)。膠束的形成是通過(guò)使系統(tǒng)中的自由能因?yàn)槭杷云巫运原h(huán)境移去并且與水分子重新建立氫鍵網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而減小來(lái)驅(qū)動(dòng)。在膠束中，存在極性兩性分子的排列，其中結(jié)構(gòu)的親水性部分(也就是頭部)形成外表面并且疏水性部分(也就是尾部)遠(yuǎn)離介質(zhì)存在于內(nèi)部。膠束不具有雙層結(jié)構(gòu)并且不認(rèn)為是囊泡或脂質(zhì)體。當(dāng)本發(fā)明的化合物與膠束締合時(shí)，其在隔室中與膠束膜結(jié)合或與膠束的外表面結(jié)合。
[0017]“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸加成鹽。“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”指代保留游離堿的生物有效性與特性的那些鹽，其由無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；與有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、丙酮酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、三氟乙酸及類似酸形成。
[0018]如本文所用的“有效量”包括足以減少癌癥的癥狀與體征(如腫塊、疼痛和體重減輕)的藥物組合物的劑量。
[0019]術(shù)語(yǔ)“抑制”與“壓制”包括減緩或停止生長(zhǎng)。
[0020]在最廣泛的一般性定義中，術(shù)語(yǔ)“癌癥”被認(rèn)為是惡性腫瘤、異常的組織腫塊，其生長(zhǎng)超過(guò)正常組織，并且與正常組織的生長(zhǎng)不協(xié)調(diào)，并且在引起變化的刺激停止之后以相同的過(guò)度的方式繼續(xù)存在?？赏ㄟ^(guò)給予本發(fā)明調(diào)配物來(lái)治療的癌癥類型的實(shí)例包括(但不限于)肝癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
[0021]術(shù)語(yǔ)“疏水性”包括排斥水，或傾向于不與水結(jié)合，或不能在水中溶解。
[0022]如本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treating) ”、“治療(treated) ”或“治療(treatment)”包括預(yù)防性(例如預(yù)防疾病)、緩解性和治愈性的用途或結(jié)果。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”包括具有癌癥或其它疾病的脊椎動(dòng)物。優(yōu)選地，所述個(gè)體是溫血?jiǎng)游?，其包括哺乳?dòng)物，優(yōu)選地是人類。
[0023]術(shù)語(yǔ)“電離輻射”是常規(guī)地用于癌癥治療的治療領(lǐng)域的電離輻射，并且包括具有用于化學(xué)鍵電離的足夠能量的光子，如來(lái)自放射性原子核的阿爾法U)、貝它(β)和伽馬(Y )射線以及X射線。福射可以是高LET(線性能量轉(zhuǎn)移,linear energy transfer)或低LET。LET是每單位距離長(zhǎng)度所轉(zhuǎn)移的能量。高LET被稱為是密集電離輻射，并且低LET被稱為是稀疏電離輻射。高LET的代表性實(shí)例是中子與α粒子。低LET的代表性實(shí)例是X射線與Y射線。包括X射線與Y射線的低LET輻射最常用于癌癥患者的放射線療法。輻射可用于通?；陂T(mén)診患者給予的外部輻射療法，或用于使用極接近腫瘤或在腫瘤內(nèi)部放置的輻射的內(nèi)部輻射療法。在內(nèi)部輻射療法的情況下，通常將輻射源密封在被稱為植入物的小型固定器中。植入物可以呈細(xì)線、稱作導(dǎo)管的塑料管、帶狀物、膠囊或粒子的形式。將植入物直接放到身體中。內(nèi)部輻射療法可能需要一段住院期。電離輻射源以單位劑量輻射的形式提供，并且優(yōu)選地是X射線管，因?yàn)槠涮峁┰S多優(yōu)勢(shì)，如在所述源可以容易地開(kāi)啟與關(guān)閉的情況下方便可調(diào)節(jié)的給藥、最少的棄置問(wèn)題等等。輻射的單位劑量一般以戈瑞(Gy)為單位來(lái)測(cè)量。電離輻射源也可以包含放射性同位素,如固體放射性同位素源(例如,線、條帶、球粒、粒子、珠粒等等)，或填充液體放射性同位素的氣球。在后面的情形中，已專門(mén)配置氣球以預(yù)防放射性同位素材料從氣球滲漏到體腔或血流中。再者，電離輻射源可以在導(dǎo)管體中包含用于接收如球?；蛞后w的放射性同位素材料的容器。可以選擇放射性同位素材料以發(fā)射α、β和Y。通常，α與β輻射是優(yōu)選的，因?yàn)槠淇杀恢車M織快速地吸收，并且將實(shí)質(zhì)上不穿透超出所治療體腔的壁。因此，心臟與靠近治療區(qū)域的其它器官的伴隨性照射可實(shí)質(zhì)上消除。所提供的單位總數(shù)將是治療領(lǐng)域的技術(shù)人員使用電離輻射測(cè)定為治療上有效的量。這個(gè)量將隨所治療的個(gè)體與惡性腫瘤或贅瘤的類型而變化。所述量可以變化，但是患者在數(shù)周內(nèi)可以接受約30-75Gy的劑量。[0024]術(shù)語(yǔ)“烷基”指代具有指定碳原子數(shù)目的單價(jià)飽和脂肪族烴基。舉例來(lái)說(shuō)，“Cu烷基”或“1-6個(gè)碳的烷基”或“烷基1-6”指代結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)到六個(gè)碳的任何烷基。“Cu烷基”指代具有一個(gè)到二十個(gè)碳的任何烷基。烷基可以是直鏈(straight chain/linear)或分支鏈。低碳數(shù)烷基指代1-6個(gè)碳的烷基。低碳數(shù)烷基的代表性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戍基、正己基、異丙基、異丁基、異戍基、戍基、仲丁基、叔丁基、叔戍基及類似基團(tuán)。高碳數(shù)烷基指代7個(gè)碳與7個(gè)碳以上的烷基。這些高碳數(shù)烷基包括正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基及類似基團(tuán)，以及其分支鏈變體。在不顯著干擾屬于本發(fā)明范圍的化合物的制備，并且不顯著降低化合物功效的位置處，所述基團(tuán)可以任選地用取代基取代。烷基任選地用一個(gè)到五個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的群組:齒基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)烷氧羰基、低碳數(shù)烷基擬氧基和低碳數(shù)烷基擬基氣基。
[0025]術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指代優(yōu)選地具有I個(gè)到8個(gè)碳原子的直鏈或分支鏈二價(jià)飽和脂肪族烴基。這個(gè)術(shù)語(yǔ)通過(guò)如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞正丙基(-CH2CH2CH2-)的直鏈基團(tuán)與如亞異丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)及類似的分支鏈基團(tuán)來(lái)舉例說(shuō)明。
[0026]術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指代具有式RO-的單價(jià)基團(tuán)，其中R是如本文中所定義的烷基。低碳數(shù)烷氧基指代1-6個(gè)碳原子的烷氧基，而高碳數(shù)烷氧基是7個(gè)或7個(gè)以上碳原子的烷氧基。代表性低碳數(shù)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、異戍氧基、戍氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戍氧基及類似基團(tuán)。聞碳數(shù)燒氧基包括與本文中所闡述的高碳數(shù)烷基相對(duì)應(yīng)的基團(tuán)。在不顯著干擾屬于本發(fā)明范圍的化合物的制備，并且不顯著降低化合物的功效的位置處，所述基團(tuán)可任選地用取代基取代。烷氧基任選地用一個(gè)到五個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的群組:鹵基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)烷氧羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基和低碳數(shù)烷基羰基氨基。
[0027]術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指代具有三個(gè)或三個(gè)以上碳形成環(huán)的單價(jià)脂環(huán)族飽和烴基。盡管已知環(huán)烷基化合物可以具有多達(dá)30個(gè)或30個(gè)以上碳原子，但是一般來(lái)說(shuō)在環(huán)中會(huì)有三個(gè)到七個(gè)碳。后者包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在不顯著干擾屬于本發(fā)明范圍的化合物的制備，并且不顯著降低化合物的功效的位置處，所述基團(tuán)可任選地用取代基取代。環(huán)烷基任選地用一個(gè)到五個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的群組:齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氛基、硝基、苯基、氣基、鹵化低碳數(shù)烷基、齒化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)烷氧羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基和低碳數(shù)烷基羰基氨基。
[0028]術(shù)語(yǔ)“羥基羰基”是具有式-C (O) OH的單價(jià)基團(tuán)。
[0029]術(shù)語(yǔ)“低碳數(shù)烷氧羰基”是具有式-C(O)O烷基的單價(jià)基團(tuán)，其中烷基是低碳數(shù)烷基。
[0030]術(shù)語(yǔ)“低碳數(shù)烷氧基羰氧基”是具有式-OC (O) O烷基的單價(jià)基團(tuán)，其中烷基是低碳數(shù)烷基。
[0031]術(shù)語(yǔ)“糖”或“糖殘基”指代通過(guò)從單糖、二糖、寡醣或多糖的任何羥基去除一個(gè)氫形成的單價(jià)基團(tuán)。單糖單元是二糖、寡醣或多糖的一部分，可以是以五元環(huán)形式(呋喃糖)或6元環(huán)形式(吡喃糖)存在的D或L異構(gòu)體。單糖的代表性實(shí)例包括葡萄糖、果糖、甘露糖和半乳糖。二糖的代表性實(shí)例包括乳糖、麥芽糖和蔗糖。寡糖可以含有連接在一起的3-20個(gè)單糖單元，更優(yōu)選地連接在一起的3-15個(gè)單糖單元。寡糖的代表性實(shí)例包括麥芽四糖與環(huán)糊精。多糖的代表性實(shí)例包括直鏈淀粉、淀粉和纖維素。
[0032]術(shù)語(yǔ)“磷糖”或“磷糖殘基”指代通過(guò)從單糖或磷酸的任何羥基去除一個(gè)氫形成的單價(jià)基團(tuán)，其中單糖通過(guò)醚鍵連接到磷酸。單糖可以是以五元環(huán)形式(呋喃糖)或6元環(huán)形式(吡喃糖)存在的D或L異構(gòu)體。單糖的代表性實(shí)例闡述如上。
[0033]術(shù)語(yǔ)“低碳數(shù)烷基羧氧基”是具有式-OC(O)Alk的單價(jià)基團(tuán)，其中Alk是低碳數(shù)烷基。
[0034]術(shù)語(yǔ)“低碳數(shù)烷基羰基氨基”是具有式-NHC(O)Alk的單價(jià)基團(tuán)，其中Alk是低碳
數(shù)烷基。
[0035]術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基氨甲基”是具有式-CH2NHAlk的單價(jià)基團(tuán)，其中Alk是經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基。經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基氨甲基的代表性實(shí)例包括(三(羥甲基)甲氨基)甲基、(雙(羥甲基)甲氨基)甲基和(2-羥乙基氨基)甲基。
[0036]“鹵基”取代基是選自氯、溴、碘和氟的單價(jià)鹵素基團(tuán)?！胞u化”化合物是經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵基取代基取代的化合物。一般來(lái)說(shuō)氯是優(yōu)選的。
[0037]“1-萘基”或“2-萘基”是通過(guò)分別從萘結(jié)構(gòu)的1-位或2-位去除一個(gè)氫來(lái)形成的基團(tuán)。其任選地用一個(gè)到四個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的群組:鹵基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰1基、硝基、苯基、氣基、鹵化低碳數(shù)烷基、甲酸基、齒化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)烷氧羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基和低碳數(shù)烷基羰基氨基。
[0038]“苯基”是通過(guò)從苯環(huán)去除一個(gè)氫而形成的基團(tuán)。苯基任選地用一個(gè)到五個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的群組:齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羰基、羥基羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基、苯甲氧基、任選地經(jīng)取代的哌啶基、低碳數(shù)烷氧羰基和低碳數(shù)烷基羰基氨基。
[0039]“環(huán)氨基”是具有不超過(guò)一個(gè)額外雜原子(如氮、氧或硫)的飽和5元、6元或7元環(huán)狀胺環(huán)的單價(jià)基團(tuán)。代表性實(shí)例包括例如1-吡咯烷基、1-哌啶基、嗎啉基、哌嗪基及類似基團(tuán)。這些可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的。如果經(jīng)取代，那么一般來(lái)說(shuō)其會(huì)具有不超過(guò)2個(gè)取代基，所述取代基選自低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)環(huán)烷基、羥基低碳數(shù)烷基、苯基(經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的)、苯甲基(經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的)、氨基羰基甲基、低碳數(shù)烷氨基羰基甲基、氨基、單或二低碳數(shù)烷基氨基或環(huán)氨基。
[0040]“單價(jià)基團(tuán)”指代通過(guò)單鍵連接的基團(tuán)。
[0041]“二價(jià)基團(tuán)”指代通過(guò)雙鍵連接的基團(tuán)。
[0042]“雜原子”指代氮、氧、硫、或氮或硫的任何氧化形式。
[0043]“氰基”指代單價(jià)-CN基團(tuán)。
[0044]“硝基”指代單價(jià)-NO2基團(tuán)。
[0045]“氨基”指代單價(jià)-NH2基團(tuán)。
[0046]“甲?；敝复鷨蝺r(jià)-CHO基團(tuán)。
[0047]“三低碳數(shù)烷 基硅烷基”，指代經(jīng)三個(gè)低碳數(shù)烷基取代的單價(jià)硅烷基，其中低碳數(shù)烷基可以是相同的或不同的。
[0048]“低碳數(shù)烷基羰氧基甲基”指代單價(jià)-CH2C(O)(低碳數(shù)烷基)基團(tuán)。
[0049]“經(jīng)取代的乙烯基”指代經(jīng)取代的-CH = CH2基團(tuán)，其中一個(gè)或一個(gè)以上CH基團(tuán)被一個(gè)到三個(gè)取代基置換，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的群組:烷基、鹵基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)燒氧擬基、低碳數(shù)烷基擬氧基和低碳數(shù)烷基擬基氣基。
[0050]“羥基”指代單價(jià)OH基團(tuán)。
[0051]“碳環(huán)基”指代3-18元環(huán)單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其中所有環(huán)原子皆是碳并且可以是完全飽和的、部分地飽和的或不飽和的(也就是，在本質(zhì)上是芳香族)。碳環(huán)基是通過(guò)單鍵或雙鍵通過(guò)飽和、部分地飽和或不飽和的環(huán)來(lái)鍵結(jié)。碳環(huán)基可以是稠合的，含有2、3或4個(gè)環(huán)，其中稠合環(huán)獨(dú)立地是飽和的、部分地飽和的或不飽和的。碳環(huán)基的實(shí)例包括苯基、萘基、芴基和并四苯基(tetracenyl)。在不顯著干擾屬于本發(fā)明范圍的化合物的制備,并且不顯著降低化合物的功效的位置處，所述基團(tuán)可任選地用取代基取代。所述基團(tuán)任選地用一個(gè)到五個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的群組:齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)烷氧擬基、低碳數(shù)烷基擬氧基、低碳數(shù)烷基擬基氣基、糖殘基和憐糖殘基。
[0052]“氨基甲酰氧基”是式R13R14NC(0)0-(也就是氨基羰氧基)的單價(jià)基團(tuán)，其中R13和R14與氮原子共同形成環(huán)氨基，或R13與R14各自獨(dú)立地是氫、低碳數(shù)烷基、羥基低碳數(shù)烷基、氨基低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)環(huán)烷基、苯基(經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的)或苯甲基(經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的)。實(shí)例包括氨基羰氧基、甲基氨基羰氧基、二甲基氨基羰氧基、[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基、1-嗎啉基羰氧基、1-吡咯烷基、1-哌嗪羰氧基和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)或本文中所描繪的其它基團(tuán)。
[0053]“雜環(huán)基”是在環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子的3-10元環(huán)基團(tuán)的單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，并且可以是完全飽和的、部分地飽和的或不飽和的(也就是在本質(zhì)上是芳香族)。雜環(huán)是通過(guò)單鍵或雙鍵通過(guò)碳原子或雜原子鍵結(jié)。雜環(huán)中的雜原子(如N)可任選地以N-氧化物的形式存在或(如S)可任選地以亞砜或砜的形式存在。
[0054]“5元雜環(huán)”是在環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子的5元環(huán)的單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，并且可以是完全飽和的、部分地飽和的或不飽和的(也就是在本質(zhì)上是芳香族)。一般來(lái)說(shuō)，雜環(huán)應(yīng)含有不超過(guò)兩個(gè)雜原子。雜環(huán)是通過(guò)單鍵或雙鍵通過(guò)碳原子或雜原子鍵結(jié)。具有僅一個(gè)雜原子的不飽和5元雜環(huán)的代表性實(shí)例包括2-或3-吡咯基、2-或3-呋喃基和2-或3-噻吩基。相對(duì)應(yīng)的部分地飽和的或完全飽和的基團(tuán)包括3-吡咯啉-2-基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-四氫呋喃基和2-或3-四氫噻吩基。具有兩個(gè)雜原子的代表性不飽和5元雜環(huán)基包括咪唑基、惡唑基、噻唑基、吡唑基及類似基團(tuán)。也包括相對(duì)應(yīng)的完全飽和的與部分地飽和的基團(tuán)。在不顯著干擾屬于本發(fā)明范圍的化合物的制備，并且不顯著降低化合物的功效的位置處，所述基團(tuán)可任選地用取代基取代。所述環(huán)任選地用一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的群組:齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)烷氧羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基、低碳數(shù)烷基擬基氣基、糖殘基和憐糖殘基。
[0055]“6元雜環(huán)”是含有至少一個(gè)雜原子的6元環(huán)的單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，并且可以是完全飽和的、部分地飽和的或不飽和的(也就是，在本質(zhì)上是芳香族)。一般來(lái)說(shuō)，雜環(huán)應(yīng)含有不超過(guò)兩個(gè)雜原子。雜環(huán)是通過(guò)單鍵或雙鍵通過(guò)碳原子或雜原子鍵結(jié)。具有僅一個(gè)雜原子的不飽和6元雜環(huán)的代表性實(shí)例包括2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2H-吡喃基和4H-吡喃基。相對(duì)應(yīng)的部分地飽和的或完全飽和的基團(tuán)包括2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基或4-四氫吡 喃基及類似基團(tuán)。具有兩個(gè)雜原子的代表性不飽和6元雜環(huán)基包括3-噠嗪基或4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、2-吡嗪基及類似基團(tuán)。也包括相對(duì)應(yīng)的完全飽和的與部分地飽和的基團(tuán)，例如2-哌嗪。在不顯著干擾屬于本發(fā)明范圍的化合物的制備，并且不顯著降低化合物的功效的位置處，所述基團(tuán)可任選地用取代基取代。所述環(huán)任選地用一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的群組:齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)烷氧羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基、低碳數(shù)烷基羰基氨基、糖殘基和憐糖殘基。
[0056]“稠合2環(huán)、3環(huán)或4環(huán)雜環(huán)基”是多核的單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其中相鄰的環(huán)共享成對(duì)原子，一般是碳原子。所述環(huán)中的至少一個(gè)由于其具有如氮、氧或硫的非碳原子，所以會(huì)是雜環(huán)。環(huán)系統(tǒng)可以含有9個(gè)到18個(gè)原子。雜環(huán)是通過(guò)單鍵或雙鍵通過(guò)所述環(huán)中的一個(gè)環(huán)的碳原子或雜原子來(lái)鍵結(jié)。2環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)一般來(lái)說(shuō)應(yīng)具有包括在環(huán)中的9個(gè)或10個(gè)原子。這種2環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括喹啉、異喹啉、嘌呤、吲哚嗪、4H-喹嗪、3H-吡咯嗪、香豆?jié)M、香豆素、異香豆素、4-甲基香豆素、3-氯-H-甲基香豆素、色酮、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚及類似基團(tuán)。3環(huán)系統(tǒng)一般來(lái)說(shuō)會(huì)具有包括在環(huán)中的12個(gè)到14個(gè)原子。這種3環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括咔唑、吖啶及類似基團(tuán)。4環(huán)稠合系統(tǒng)一般來(lái)說(shuō)會(huì)具有包括在鏈中的16個(gè)到18個(gè)原子。這種4環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括異蒂巴因(isothebaine)及類似基團(tuán)。在不顯著干擾屬于本發(fā)明范圍的化合物的制備，并且不顯著降低化合物的功效的位置處，所述基團(tuán)可任選地用取代基取代。所述基團(tuán)任選地用一個(gè)到五個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的群組滷基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、氰基、硝基、苯基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、低碳數(shù)烷氧羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基、低碳數(shù)烷基羰基氣基、糖殘基和憐糖殘基。
[0057]其它化學(xué)術(shù)語(yǔ)皆如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員在標(biāo)準(zhǔn)文本與詞典的指導(dǎo)下所理解給出其標(biāo)準(zhǔn)含義。遍及本發(fā)明根據(jù)所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法，首先描述取代基的末端部分，接著描述朝向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。由此，舉例來(lái)說(shuō)，“氨基羰基”基團(tuán)指代-C(O)NH2基團(tuán)，“低碳數(shù)烷氧基甲基”基團(tuán)指代-CH2 (低碳數(shù)烷氧基)基團(tuán)，“氨基低碳數(shù)烷氧基”基團(tuán)指代_(低碳數(shù)烷氧基)氨基基團(tuán)等。
[0058]在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含疏水性CPT衍生物或所述CPT衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，與聚乙二醇(PEG)結(jié)合磷脂。PEG部分具有約1，000到約20，000道爾頓的分子量，并且結(jié)合到磷脂部分。PEG結(jié)合磷脂與CPT衍生物或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽以超過(guò)約0.45:1的摩爾比混合以形成膠束。本發(fā)明的CPT衍生物的藥物組合物具有均一的膠束尺寸、狹窄的尺寸分布、延長(zhǎng)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性、改良的溶解度和減小的副作用。
[0059]本發(fā)明的另一方面是針對(duì)抑制個(gè)體中癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包含向個(gè)體給予有效量的本文所述的藥物組合物，從而使個(gè)體的癌癥的癥狀與體征緩解。使個(gè)體的癌細(xì)胞任選地暴露于一種或一種以上抗癌劑，包括(但不限于)一個(gè)或一個(gè)以上單位劑量福射、常規(guī)化學(xué)療法和祀向癌癥療法。
[0060]喜樹(shù)堿衍生物
[0061 ] 適用于本發(fā)明的喜樹(shù)堿衍生物是疏水性喜樹(shù)堿衍生物。疏水性喜樹(shù)堿衍生物可以按常規(guī)方式形成，例如通過(guò)向喜樹(shù)堿((S)-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃并_[3’4’:6，7]吲哚嗪并[l，2-b]喹啉-3，14 (4H, 12H)-二酮))的一個(gè)或一個(gè)以上官能團(tuán)添加聚合物。疏水性喜樹(shù)堿衍生物的活性可大于或小于喜樹(shù)堿。CPT衍生物的實(shí)例包括美國(guó)專利第7，875，602號(hào)中的式(I)與(II)的化合物，所述專利以全文引用的方式并入本文中。
[0062]式(I)喜樹(shù)堿衍生物如下:
[0063]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其特征在于包含: 至少一種疏水性喜樹(shù)堿衍生物或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽；與 至少一種聚乙二醇(PEG)結(jié)合磷脂； 其中所述PEG結(jié)合磷脂與所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物或所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物的所述藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比大于約0.45:1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物包含至少一種式(I)化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的藥物組合物，其特征在于所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物包含至少一種式(II)化合物:

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中: X 是 O、S、-NR-或一鍵； Y是=NO-、-NO!) O-、= N-、-NR-, O、S 或共價(jià)鍵； T獨(dú)立地是CRR’ ； R與R’各自獨(dú)立地選自氫、C1^4烷基和經(jīng)取代的CV4烷基； η是O到8的整數(shù)； R1是任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、芳基或雜芳基； 其條件是，當(dāng)X是鍵或CH2并且η是1、2或3時(shí)，那么當(dāng)Y鍵結(jié)到R1時(shí)，其不是氧；并且 其條件是，當(dāng)X是鍵或CH2,η是1、2或3并且R1是含有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)時(shí)，那么Y不直接鍵結(jié)到所述氮原子； R2是氫、齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、甲?；⒌吞紨?shù)烷氧基羰基、三低碳數(shù)烷基硅烷基、低碳數(shù)烷基羰氧基、低碳數(shù)烷氧基羰氧基、糖殘基、磷糖殘基、鄰醌、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基氨甲基、低碳數(shù)烷基羰基氨基、低碳數(shù)烷基羰氧基甲基、任選地經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基羰氧基甲基、經(jīng)取代的乙烯基、1-羥基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨羰基、烷羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲酰基甲基、苯甲基羰氧基甲基、低碳數(shù)烷基亞氨基甲基或低碳數(shù)烷氧基甲基; R3是氫、齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、甲酰基、低碳數(shù)烷氧基羰基、CH2NR7R8 (其中R7與R8各自獨(dú)立地是H、1-6個(gè)碳的烷基、任選地經(jīng)取代的苯基、羥基低碳數(shù)烷基、氨基低碳數(shù)烷基或單或二烷基氨基低碳數(shù)烷基，或與R8連同其所連接的氮一起表示環(huán)氨基_)、CH2R9 (其中R9是低碳數(shù)烷氧基、CN、氨基低碳數(shù)烷氧基、單或二低碳數(shù)烷基氨基低碳數(shù)烷氧基、低碳數(shù)烷硫基、氨基低碳數(shù)烷硫基或單或二低碳數(shù)烷基氨基低碳數(shù)烷硫基)ARkiR11 (其中Rltl與R11各自獨(dú)立地是氫、低碳數(shù)烷基、苯基、羥基低碳數(shù)烷基或氨基低碳數(shù)烷基，或Rki與Rn連同其所連接的氣一起表不環(huán)氣基)、二烷基娃烷基、二烷基氣基烷基、低碳數(shù)烷基擬氧基、低碳數(shù)烷氧基羰氧基、糖殘基、磷糖殘基、鄰醌、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基氨甲基或低碳數(shù)烷基羰基氨基，或R3連同R4 —起是呋喃、二氫呋喃或1，4-惡嗪-2-酮； R4是氫、齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、氨基低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷 基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、甲?；⒌吞紨?shù)烷氧基羰基、氨基甲酰氧基、低碳數(shù)烷基羰氧基、低碳數(shù)烷氧基羰氧基、糖殘基、磷糖殘基、鄰醌、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基氨甲基或低碳數(shù)烷基羰基氨基，或R4連同R5 —起是亞甲二氧基； R5是氫、齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、甲?；?、低碳數(shù)烷氧基羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基、低碳數(shù)烷氧基羰氧基、糖殘基、磷糖殘基、鄰醌、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基氨甲基或低碳數(shù)烷基擬基氣基； R6是氫、齒基、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、羥基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、三烷基硅烷基、鹵化低碳數(shù)烷基、鹵化低碳數(shù)烷氧基、羥基羰基、甲?；⒌吞紨?shù)烷氧基羰基、低碳數(shù)烷基羰氧基、低碳數(shù)烷氧基羰氧基、糖殘基、磷糖殘基、鄰醌、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基氨甲基或低碳數(shù)烷基羰基氨基；并且 Rq是任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、芳基或雜芳基，或R1Y共同形成NRaRb基團(tuán)，其中Ra、Rb和其所連接的氮形成環(huán)狀胺或酰亞胺環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含至少一種pH值調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑是酒石酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑是檸檬酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物是選自由以下組成的群組的化合物:TLC388HC1、TLC1988HC1和其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述PEG結(jié)合磷脂與所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物或所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物的所述藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比是約0.60:1到約 1.00:1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述PEG結(jié)合磷脂與所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物或所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物的所述藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比是約0.70:1到約 0.90:1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的pH值小于約4。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述PEG結(jié)合磷脂包含結(jié)合到磷脂部分的分子量是約1，000到約20，000道爾頓的PEG部分。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述PEG結(jié)合磷脂是PEG-DSPE結(jié)合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于所述PEG-DSPE結(jié)合物是甲氧基PEG-DSPE結(jié)合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物或所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物的所述藥學(xué)上可接受的鹽與PEG結(jié)合磷脂形成尺寸小于約40nm的膠束。
17.一種膠束，其 特征在于所述膠束各自包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于進(jìn)一步包含至少一種pH值調(diào)節(jié)劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的膠束，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑是酒石酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的膠束，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑是檸檬酸。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物選自由以下組成的群組:TLC388HC1、TLC1988HC1和其混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于所述PEG結(jié)合磷脂與所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物或所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物的所述藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比是約0.60:1到約1.00:1。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于所述PEG結(jié)合磷脂與所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物或所述疏水性喜樹(shù)堿衍生物的所述藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比是約0.70:1到約0.90:1。
25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于所述藥物組合物的pH值小于約4。
26.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于所述PEG結(jié)合磷脂包含結(jié)合到磷脂部分的分子量是約1，000到約20，000道爾頓的PEG部分。
27.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于所述PEG結(jié)合磷脂是PEG-DSPE結(jié)合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的膠束，其特征在于所述PEG-DSPE結(jié)合物是甲氧基PEG-DSPE結(jié)合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求17所述的膠束，其特征在于所述膠束的尺寸小于約40nm。
30.一種藥物組合物，其特征在于包含: 至少一種選自由TLC388HC1或TLC388HC1的藥學(xué)上可接受的鹽組成的群組的化合物；甲氧基PEG-DSPE結(jié)合物；和 檸檬酸； 其中，所述甲氧基PEG結(jié)合磷脂與所述TLC388HC1或TLC388HC1的藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比大于約0.45:1到約0.9:1。
31.一種抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的方法，其特征在于包含: 向有需要的個(gè)體給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于進(jìn)一步包含: 將所述癌細(xì)胞暴露到一種或一種以上抗癌劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述抗癌劑是電離輻射。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于所述抗癌劑是常規(guī)化學(xué)療法。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于所述抗癌劑是靶向癌癥療法。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK103957912SQ201280052300
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月3日
【發(fā)明者】甘霈, 洪嘉鴻, 洪基隆, 曾云龍, 詹詠絮 申請(qǐng)人:臺(tái)灣微脂體股份有限公司, 臺(tái)微體（美國(guó)）生技藥業(yè)股份有限公司