用于治療疼痛的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了治療疼痛的方法和組合物。組合物基于包含二酮哌嗪微粒和鎮(zhèn)痛活性劑的干粉。組合物中的鎮(zhèn)痛劑包括一種或更多種肽鎮(zhèn)痛劑或其衍生物，使用包括干粉吸入器和鎮(zhèn)痛組合物的肺吸入藥物遞送系統(tǒng)將所述鎮(zhèn)痛劑施用給受試者。本組合物產(chǎn)生與目前阿片類療法相關(guān)的更小副作用。
【專利說明】用于治療疼痛的方法和組合物
[0001]安德里亞.勒龍-貝、理查德.A.霍頓、約瑟夫.J.古爾納利和格雷森.W.斯托厄爾
[0002]相關(guān)申請
[0003]根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)，本申請要求2011年10月24日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/550，860的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明公開了用于治療疼痛的方法和組合物，比如吸入的阿片類組合物。示例性組合物可包括用于肺吸入的干粉。
【背景技術(shù)】
[0005]急性疼痛的特點(diǎn)是突然發(fā)作和相對短的持續(xù)時間，并且一般用阿片類鎮(zhèn)痛劑如嗎啡治療。嗎啡和類似的阿片類鎮(zhèn)痛劑通過減少由神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的疼痛感覺的數(shù)量以及大腦對那些疼痛信號的反應(yīng)來抑制疼痛的知覺。目前使用嗎啡和類似化合物的阿片類療法對治療疼痛有效，但是所述療法產(chǎn)生的副作用，比如成癮、嗜睡、耐受性、呼吸抑制和便秘限制它們的臨床使用。
[0006]另外，當(dāng)前療法中使用的阿片類(比如嗎啡)是從天然來源(比如，罌粟)中分離的生物堿化合物。也有源自罌粟的半合成物質(zhì)，以及化學(xué)合成的化合物，包括苯胺哌啶、苯基哌啶、二苯基丙胺衍生物、嗎啡喃衍生物和苯并嗎啡烷衍生物。
[0007]阿片類鎮(zhèn)痛劑通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中細(xì)胞上的阿片類受體結(jié)合來緩解疼痛并抑制感受傷害的信號傳導(dǎo)。阿片類的鎮(zhèn)痛作用歸因于減少的疼痛知覺、減少的對疼痛的反應(yīng)和增加的對疼痛的抗性。已知的阿片類受體包括mu ( μ )、delta ( δ )和kappa ( K )。包括嗎啡、腦啡肽類和強(qiáng)啡肽類的阿片類受體激動劑結(jié)合這些受體。最常研究的經(jīng)調(diào)制的阿片類受體是μ阿片類受體。但是，已顯示，kappa阿片類受體激動劑為有效的和強(qiáng)有力的鎮(zhèn)痛劑，但是它們在人類中的效用由于它們的擬精神病效果和煩躁而受限。已知Delta(S)阿片類受體激動劑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而具有比μ鎮(zhèn)痛劑更小數(shù)量級的副作用。例如，delta鎮(zhèn)痛劑誘導(dǎo)較少的耐受性和身體依賴性，不抑制呼吸，并且很少造成或者不造成不利的胃腸作用，包括便秘。但是，delta阿片類受體激動劑可產(chǎn)生癲癇(seizures)。而且,在一些動物實(shí)驗(yàn)中，delta阿片類激動劑當(dāng)以鞘內(nèi)方式或通過腦室內(nèi)注射方式施用時可產(chǎn)生有效的和強(qiáng)有力的鎮(zhèn)痛效果。但是，這些施用途徑對于治療患者來說是不可行的。
[0008]所以，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍需要開發(fā)新的疼痛療法，其利于患者治療并且減少或消除不想要的副作用。另外，需要鑒定和開發(fā)新的化合物和組合物，所述化合物和組合物不會穿越血腦屏障并且有效減輕疼痛而不激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片類受體。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明公開了用于治療疼痛的方法和組合物。該組合物可包含含有下述微粒的干粉，所述微粒包含二酮哌嗪和活性劑。在一種實(shí)施方式中，微粒在用于肺吸入的組合物中使用干粉吸入系統(tǒng)施用，并且包含遞送的一種或更多種肽鎮(zhèn)痛劑或其衍生物。在實(shí)施方式中，二酮哌嗪是N-取代的-3，6-氨基烷基-2，5- 二酮哌嗪。在某些實(shí)施方式中，活性劑可以是肽或類似物。
[0010]在實(shí)施方式中，二酮哌嗪可以是2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪，其中X是富馬?；?、琥珀酰基、戊二?；?、馬來?；?、丙二?；?、乙二?；蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽，比如雙[3，6-(N-富馬酰基-4-氨基丁基)]-2，5，二酮哌嗪，或雙[3，6-(N-富馬?；?4-氨基丁基)]_2，5- 二酮哌嗪二鈉鹽。
[0011]一種實(shí)施方式包括可吸入的鎮(zhèn)痛組合物，所述組合物包含二酮哌嗪和含有少于20個氨基酸的肽的微粒；其中所述組合物對緩解疼痛是有效的。在一種實(shí)施方式中，肽包含下述的一種或更多種:甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、賴氨酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、絲氨酸、脯氨酸和色氨酸。在一些實(shí)施方式中，肽包含至少3個氨基酸，其中這3個氨基酸的一個是:精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、絲氨酸、脯氨酸或色氨酸。在實(shí)施方式中，肽大于干粉組合物重量的0.25%。
[0012]在某些實(shí)施方式中，肽可包含長度為三個至八個氨基酸的氨基酸序列。在實(shí)施方式中，肽可包含下列序列之一:(D)Phe-(D)Phe-(D) Ile-(D) Arg-NH2 (SEQ ID NO:1), (D)Phe-(D) Phe-(D) Nle-(D) Arg-NH2 (SEQ IDNO:2), Trp-(D) Pro-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO:3), Trp- (D) Ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO:4) ；Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SEQ ID NO:5)、Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:6)和 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7)。
[0013]在實(shí)施方式中，肽可以是阿片類受體激動劑。在實(shí)施方式中，肽可結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞的μ阿片類受體、δ阿片類受體或K阿片類受體，或其受體的組合。
[0014]在實(shí)施方式中，肽可以是α -促黑色素細(xì)胞激素(MSH)受體激動劑。
[0015]在實(shí)施方式中，組合物可以是用于吸入的干粉并且包含以直徑表示的體積平均幾何直徑小于5.8 μ m的微粒。
[0016]某些實(shí)施方式包括用于治療疼痛的方法，所述方法包括使用包含下述干粉吸入器的干粉藥物遞送系統(tǒng)向需要治療的受試者施用治療上有效量的本文描述的組合物，所述干粉吸入器配備有容器以保留配置和以給藥配置方式容納所述鎮(zhèn)痛組合物。在實(shí)施方式中，鎮(zhèn)痛組合物可以是包含結(jié)合阿片類受體的肽的干粉。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1顯示了來自小鼠的55°C溫水收尾(“甩尾”)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，對所述小鼠用包含各種濃度的鎮(zhèn)痛肽的可吸入干粉劑型通過吹入法施用進(jìn)行治療，與肽的對照腹膜內(nèi)注射和安慰劑干粉劑型進(jìn)行比較。
[0018]圖2顯示了來自小鼠的55°C溫水收尾(“甩尾”)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，對所述小鼠用包含與圖1中使用的不同的第二鎮(zhèn)痛肽的可吸入干粉劑型以相同量的粉末中具有各種不同量的肽的形式通過吹入法施用進(jìn)行治療，與肽的對照腹膜內(nèi)注射和安慰劑干粉劑型進(jìn)行比較。
[0019]圖3顯示了來自小鼠的55°C溫水收尾(“甩尾”)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，對所述小鼠用圖2中使用的包含第二鎮(zhèn)痛肽的可吸入干粉劑型通過吹入法施用進(jìn)行治療，與嗎啡的腹膜內(nèi)注射進(jìn)行比較。
[0020]圖4A和4B顯示了來自在使用小鼠的綜合實(shí)驗(yàn)室動物監(jiān)測系統(tǒng)(CLAMS)中的測量自發(fā)運(yùn)動和呼吸的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，對所述小鼠用如圖1和2中描述的包含每種肽的可吸入干粉劑型進(jìn)行治療，與一定劑量的可吸入嗎啡和作為安慰劑的空白FDKP粉末進(jìn)行比較。圖4A顯示了經(jīng)治療動物與對照組的移動觀察的數(shù)據(jù)，圖4B顯示了經(jīng)治療動物與對照組的呼吸測量的數(shù)據(jù)。
[0021]圖5顯示了來自使用小鼠的條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，對所述小鼠用如圖1和2中描述的包含每種肽的可吸入干粉劑型進(jìn)行治療，與一定劑量的可吸入嗎啡和作為安慰劑的空白FDKP粉末進(jìn)行比較。[0022]發(fā)明詳述
[0023]本發(fā)明公開了用于治療疼痛的方法和組合物，所述方法和組合物有助于遞送疼痛藥物同時減少了不想要的副作用，例如成癮、嗜睡、耐受性、呼吸抑制和便秘等等。
[0024]在實(shí)施方式中，待治療的疼痛可以是，例如，外圍神經(jīng)病、中樞神經(jīng)病、創(chuàng)傷性畸形、腦血管意外、手術(shù)后疼痛、牙疼、直接外傷、感染、HIV感染、天花感染、皰疹感染、毒素暴露、舭霜暴露、鉛暴露、癌癥、擴(kuò)散癌(invasive cancer)、先天性缺陷、幻肢痛、腦炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、脊髓根損傷、脊髓根碰撞、背痛、多發(fā)性硬化、慢性疼痛、纖維組織疼痛、肌肉疼、腱痛、韌帶疼痛、與腹瀉相關(guān)的疼痛、腸易激綜合征、腹痛、慢性疲勞綜合征和痙攣。
[0025]在實(shí)施方式中，方法和組合物可用于治療通過細(xì)胞受體調(diào)節(jié)的疼痛。在本文公開的實(shí)施方式中，方法和組合物可包含活性劑，例如受體激動劑、拮抗劑等等。在本文公開的實(shí)施方式中，方法和組合物可包含例如阿片類受體激動劑和/或拈抗劑、a -MSH受體激動劑和/或拮抗劑等等，并且可作為活性劑提供給受試者用于治療疼痛。在某些實(shí)施方式中，活性劑直接或間接作用于其他受體激動劑。
[0026]如本文所使用的，“肽”指，具有來自天然存在來源的或來自合成起源的、通過肽鍵連接的、具有至少兩個(2)氨基酸的氨基酸序列，其可通過修飾基團(tuán)而被修飾或衍生。美國專利號5，610，271公開了可結(jié)合阿片類受體的合成肽。該專利與合成肽相關(guān)的內(nèi)容通過引用整體并入本文。
[0027]如本文所使用的，“鎮(zhèn)痛肽”指，當(dāng)給患有疼痛的患者施用時可減少患者的疼痛感覺的肽。通常，本文的肽包含少于20個氨基酸，比如少于10個氨基酸，或大約2至8個氨基酸的氨基酸序列，并且能夠結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片類受體。
[0028]如本文所使用的，“細(xì)胞受體”包括疼痛相關(guān)的受體。
[0029]如本文所使用的，“二酮哌嗪”或“DKP”包括落入通式I范圍的二酮哌嗪和其鹽、衍生物、類似物和修飾物，其中位于位置I和4的環(huán)原子E1和E2是N并且位于位置3和6的側(cè)鏈R1和R2中至少一個分別包含取代的含氨基和/或羰基的基團(tuán)和羧酸(羧酸酯)基團(tuán)。根據(jù)式I的化合物包括但不限于，二酮哌嗪、二酮嗎啉和二酮二惡烷和其取代類似物。
[0030]
【權(quán)利要求】
1.一 種可吸入的鎮(zhèn)痛組合物，其包含二酮哌嗪和含有小于20個氨基酸的肽的微粒；其中所述組合物對緩解疼痛有效。
2.權(quán)利要求1所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述肽包含獨(dú)立選自精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、絲氨酸、脯氨酸和色氨酸的至少三個氨基酸。
3.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述肽是阿片類受體激動劑。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述肽是長度為三個至八個氨基酸的氨基酸序列。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述肽是四氨基酸序列，并且所述組合物用于肺施用。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述肽包括=(D)Phe-(D)Phe-(D)IIe-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO:1)、(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO:2)、Trp- (D) Pro-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO:3), Trp- (D) Ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO:4)、Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SEQ ID NO:5) ,Ac-His-(D)Phe-Arg-(D) Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:6)或 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7)。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述肽結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞的μ阿片類受體、δ阿片類受體或K阿片類受體，或其受體的組合。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述肽是K阿片類受體激動劑。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述組合物是干粉，并且所述肽是所述組合物重量的至少0.25%。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述組合物是用于吸入的干粉，并且包含以直徑表不的體積平均幾何直徑小于6 μ m的微粒。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述二酮哌嗪是N-取代的-3，6-氨基烷基_2，5-二酮哌嗪。
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述二酮哌嗪是2，5-二酮-3，6- 二(4-X-氨基丁基)哌嗪，其中X是富馬?；?、琥珀?；?、戊二?；?、馬來酰基、丙二酰基、乙二?；蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中所述二酮哌嗪是雙[3，6-(N-富馬?；?4-氨基丁基)]_2，5，二酮哌嗪，或雙[3，6- (N-富馬酰基-4-氨基丁基)]_2，5- 二酮哌嗪二鈉鹽。
14.用于肺吸入的干粉，其包含前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物。
15.治療疼痛的方法，其包括使用干粉藥物遞送系統(tǒng)向需要治療的受試者施用治療上有效量的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的鎮(zhèn)痛組合物。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述粉末藥物遞送系統(tǒng)包括干粉吸入器，所述干粉吸入器配備有容器以保留配置和以給藥配置方式容納所述鎮(zhèn)痛組合物。 16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鎮(zhèn)痛組合物是干粉，包含結(jié)合阿片類受體的肽。
17.權(quán)利要求17所述的干粉，其中所述二酮哌嗪是雙[3，6-(N-富馬?；?4-氨基丁基)]-2，5，二酮哌嗪或雙[3，6- (N-富馬?；?4-氨基丁基)]-2，5- 二酮哌嗪二鈉鹽。
【文檔編號】A61K9/00GK103945859SQ201280052401
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月24日
【發(fā)明者】安德里亞·勒龍-貝, 理查德·A·霍頓, 約瑟夫·J·古爾納利, 格雷森·W·斯托厄爾 申請人:曼金德公司, 多利松分子研究所