用于制備可用作atr激酶抑制劑的化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備可用作ATR激酶抑制劑的化合物(例如氨基吡嗪-異唑衍生物和相關分子)的方法和中間體。本發(fā)明還涉及可用作ATR蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的所述化合物的藥學上可接受的組合物；使用本發(fā)明的所述化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；用于制備本發(fā)明的所述化合物的方法；用于制備本發(fā)明的所述化合物的中間體；以及本發(fā)明的所述化合物的固體形式。本發(fā)明的所述化合物具有式I或II：其中所述變量如本發(fā)明所限定。
【專利說明】用于制備可用作ATR激酶抑制劑的化合物的方法
【背景技術】
[0001]ATR(“ATM和Rad3相關的”)激酶是涉及細胞對DNA損傷應答的蛋白激酶。ATR激酶與ATM( “毛細血管擴張性共濟失調突變”)激酶和許多其他蛋白質一起起作用以調節(jié)細胞對DNA損傷的應答，通常稱為DNA損傷應答(“DDR”)。DDR刺激DNA修復，促進存活和通過激活細胞周期檢查點而阻止細胞周期進程，這提供了修復時間。沒有DDR，則細胞對DNA損傷敏感得多，并且易死于由內源性細胞過程例如DNA復制誘導的DNA損害或常用于癌癥療法的外源性DNA損傷劑誘導的DNA損害。
[0002]健康細胞可以依賴于許多用于DNA修復的不同蛋白質，包括DDR激酶ATR。在一些情況中，這些蛋白質可以通過激活功能性冗余的DNA修復過程彼此補償。相反，許多癌細胞在其一些DNA修復過程中(例如ATM信號傳導)隱藏缺陷，從而對其剩余的未受損DNA修復蛋白(包括ATR)表現(xiàn)出更大依賴性。
[0003]此外，許多癌細胞表達激活的致癌基因或缺乏關鍵腫瘤抑制基因，這可以使得這些癌細胞易處于DNA復制的失調期，這繼而引起DNA損傷。ATR牽涉在受損DNA復制的應答中作為DDR的關鍵成分。因此，這些癌細胞比健康細胞更依賴于ATR活性以用于存活。因此，ATR抑制劑可以單獨使用或與DNA損傷劑聯(lián)用來用于癌癥治療，因為它們切斷了 DNA修復機制，而該修復機制對許多癌細胞的細胞存活而言比健康正常細胞的細胞存活更重要。 [0004]實際上，已顯示ATR功能的破壞(例如通過基因缺失)在無論有無DNA損傷劑的存在下都促進癌細胞死亡。這表明ATR抑制劑作為單一活性劑和作為有效增敏劑在放療和具遺傳毒性的化療中都可能是有效的。
[0005]由于所有這些原因，對于研發(fā)作為單一作用劑或作為聯(lián)合療法與放療或具遺傳毒性的化療聯(lián)用的用于治療癌癥的有效和選擇性的ATR抑制劑存在需求。此外，期望具有能夠大規(guī)模合成并且在目前已知的方法上改進的ATR抑制劑的合成路線。
[0006]可以使用文獻中已知的各種方法表達和分離ATR肽(參見例如，Onsal-Kagmazet al, PNAS99:10, pp6673_6678，May 14, 2002 (tJosal-KaQmaz 等人，《美國科學院院刊》，第99 卷，第 10 期，第 6673-6678 頁，2002 年 5 月 14 日):還可參見 Kumagai et al.Celll24.pp943-955, MarchlO, 2006 (Kumagai 等人，《細朐》,第 124 卷，第 943-955 頁，2006 年 3 月 10日)；Unsal_Kacmaz et al.Molecular and Cellular Biology,Feb2004,pl292~1300 (Unsa
1-Kacmaz等人，《分子和細朐牛物學》,2004年2月，第1292-1300頁)；以及Hall-Jacksonet al.0ncogenel999.18，6707-6713 (Hall-Jackson 等人，《致癌某閔》,1999 年，第 18 卷，第6707-6713 頁))。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0007]圖1a:化合物1-2游離堿的XRPD
[0008]圖2a:化合物1-2游離堿的TGA
[0009]圖3a:化合物1-2游離堿的DSC
[0010]圖4a:化合物1-2游離形式單晶結構的不對稱單元的ORTEP圖[0011]圖1b:化合物 1-2.HCl 的 XRPD
[0012]圖2b:化合物 1-2.HCl 的 TGA
[0013]圖3b:化合物 1-2.HCl 的 DSC
[0014]圖4b:化合物1-2.HCl無水結構的不對稱單元的ORTEP圖。
[0015]圖1c:化合物 1-2.2HC1 的 XRPD
[0016]圖2c:化合物 1-2.2HC1 的 TGA
[0017]圖3c:化合物 1-2.2HC1 的 DSC
[0018]圖1d:化合物1-2.HCl 一水合物的XRPD
[0019]圖2d:化合物1-2.HCl 一水合物的TGA
[0020]圖3d:化合物1-2.HCl 一水合物的DSC
[0021]圖1e:化合物 1-2.HCl.2H20 的 XRPD
[0022]圖2e:化合物 1-2.HCl.2H20 的 TGA
[0023]圖3e:化合物 1-2.HCl.2H20 的 DSC
[0024]圖4a:化合物1-1游離堿的固態(tài)
[0025]圖4b:化合物 1-1.HCl 的固態(tài) 13CNMR

【發(fā)明內容】

[0026]本發(fā)明涉及用于制備可用作ATR激酶抑制劑的化合物(例如氨基吡嗪-異^唑衍
生物和相關分子)的方法和中間體。氨基吡嗪-異*惡唑衍生物可用作ATR抑制劑并且還可
用于制備ATR抑制劑。本發(fā)明還涉及ATR抑制劑以及氘代ATR抑制劑的固體形式。
[0027]本發(fā)明的一個方面提供制備式I化合物的方法:
[0028]
【權利要求】
1.一種用于在合適的肟形成條件下由式3化合物制備式4化合物的方法:

2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述方法用于制備式I化合物:
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的方法，其還包括在合適的保護條件下保護式2化合物:
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其還包括使式I化合物:
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述合適的配體為胺。
6.根據(jù)權利要求4所述的方法，其還包括使式4化合物:
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其還包括使式5化合物在合適的偶合條件下然后在合適的去保護條件下反應以形成式I化合物的步驟。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其包括以下限制條件中的一項或多項: a)R1為乙基并且R2為乙基； b)R3為CH3或
9.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中R4為
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，J2為-SH烷基)。
11.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中 R1為乙基；R2為乙基;
R3 為 CH3 或
12.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中 R1為乙基；R2為乙基; r3 為.PG 為
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中R4為
14.根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的方法，其中所述合適的肟形成條件由單步驟序列或兩步驟序列組成。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述兩步驟序列由如下步驟組成:首先使所述式3化合物中的縮酮基團在合適的去保護條件下去保護形成醛，然后在合適的肟形成條件下形成式4的肟。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中 a)合適的去保護條件包括添加酸、丙酮和水；并且 b)合適的肟形成條件包括將羥胺、酸、有機溶劑以及任選地水或脫水劑混合在一起。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述酸為pTSA或HC1，所述有機溶劑為選自二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2和氯仿的氯化溶劑；選自THF、2_MeTHF和二?惡烷的醚；或選自甲苯和二甲苯的芳香烴。
18.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述酸為pTSA或HCl，所述脫水劑為分子篩或二甲氧基丙酮，并且所述有機溶劑為選自甲醇或乙醇的醇溶劑。
19.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述單步驟序列包括添加NH2OH.HCl以及THF和水的混合物。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中將I當量的所述式3化合物與1.1當量的NH2OH.HCl在體積比為10:1的THF/水的混合物中合并。
21.根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的方法，其中PG選自Boc或Cbz。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述保護條件選自 a) R-0C0C1、合適的叔胺堿和合適的溶劑；其中R為任選地被苯基取代的C^6烷基； b)R(CO2) 0R’、合適的溶劑以及任選地催化量的堿，其中R和R’各自獨立地為任選地被苯基取代的Cu烷基； c)[R0 (C = O) ]20、合適的堿和合適的溶劑。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述合適的堿為Et3N、二異丙基胺和吡啶；并且所述合適的溶劑選自氯化溶劑、醚或芳香烴。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述合適的堿為Et3N，所述合適的溶劑為選自DCM的氯化溶劑。
25.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述保護條件包括在DCM中添加1.20當量的(Boc)2O 和 1.02 當量的 Et3N。
26.根據(jù)權利要求7-13中任一項所述的方法，其中所述合適的偶合條件包括在合適的溶劑中添加合適的鈀催化劑與合適的堿。
27.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述合適的鈀催化劑選自Pd[P(tBu)3]2、Pd(dtbpf)Cl2> Pd (PPh3) 2C12、Pd (PCy3) 2C12、Pd (dppf) Cl2 和 Pd(dppe)Cl2 ;下列中的一項或多項:甲苯、MeCN、水、Et0H、IPA、2-Me-THF或IPAc ;并且所述合適的堿選自K2C03、Na2CO3或K3PO4。
28.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述合適的鈀催化劑為Pd[P (tBu) 3] 2，所述合適的溶劑為乙腈和水的混合物；并且所述合適的堿為碳酸鈉。
29.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述合適的偶合條件包括在60-70°C下在體積比為2:1的乙腈/水中添加0.1當量的Pd [P (tBu) 3]2 ；1當量的烴基代硼酸或酯；以及2當量的碳酸鈉。
30.根據(jù)權利要求7-13中任一項所述的方法，其中所述合適的去保護條件包括將所述式5化合物與合適的Boc去保護劑在合適的溶劑中合并。
31.根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述合適的Boc去保護劑選自TMS-C1、HC1、TBAF, H3PO4 *TFA，并且所述合適的溶劑選自丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、CH2Cl2、EtOAc、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二喝烷或二乙醚。
32.根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述合適的Boc去保護劑選自HCl、TBAF、H3PO4或TFA，并且所述合適的溶劑選自甲醇、乙醇、CH2Cl2、EtOAc、THF、二喝烷、甲苯或二乙醚。
33.根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述合適的Boc去保護劑為HCl或TFA，并且所述合適的溶劑為丙酮、甲苯、異丙醇或乙酸異丙酯。
34.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述合適的異》露唑形成條件由兩個步驟組成，所述第一個步驟包括使所述式4化合物在合適的氯代肟形成條件下反應以形成氯代肟中間體；所述第二個步驟包括使所述氯代肟中間體與炔烴在合適的環(huán)加成條件下反應以形成式5化合物。
35.根據(jù)權利要求34所述的方法，其中所述炔烴為式4-1ii化合物


36.根據(jù)權利要求34所述的方法，其中所述合適的氯代肟形成條件選自 d)N-氯代丁二酰亞胺和合適的溶劑，或 e)過氧一硫酸鉀、HCl和二噴烷。
37.根據(jù)權利要求36所述的方法，其中所述合適的溶劑選自非質子溶劑、芳香烴或乙酸烷基酷。
38.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中所述合適的氯代肟形成條件為在40-50°C下在乙酸異丙酯中的1.05當量的N-氯代丁二酰亞胺。
39.根據(jù)權利要求34-38中任一項所述的方法，其中合適的環(huán)加成條件由合適的堿和合適的溶劑組成。
40.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述合適的堿選自吡啶、DIEA、TEA、t-BuONa和K2CO3，并且所述合適的溶劑選自乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、MTBE, EtOAc, 1-PrOAc,DCM、甲苯、DMF和甲醇。
41.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中所述合適的堿選自Et3N,并且所述合適的溶劑選自DCM。
42.根據(jù)權利要求34所述的方法，其中所述第二個步驟包括在室溫下使I當量的乙炔與1.2當量的所述氯代肟中間體和1.3當量的Et3N在DCM中反應。
43.根據(jù)權利要求6所述的方法,其中所述合適的異喝唑形成條件包括在合適的溶劑中將所述式4化合物與氧化劑合并。
44.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述氧化劑為[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯，并且所述溶劑為甲醇、水和二#惡烷的1:1:1混合物。
45.一種用于制備式1-3化合物的方法:
46.根據(jù)權利要求45所述的方法，其還包括使式A-5化合物:
47.根據(jù)權利要求46所述的方法，其還包括以下步驟: a)使式A-4化合物:
48.根據(jù)權利要求47所述的方法，其還包括使式A-3化合物:
49.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中所述合適的肟形成條件由單步驟序列或兩步驟序列組成。
50.根據(jù)權利要求49所述的方法，其中所述兩步驟序列由如下步驟組成:首先使所述式A-3化合物:
51.根據(jù)權利要求50所述的方法，其還包括使式A-2化合物:
52.根據(jù)權利要求51所述的方法，其還包括使式A-1化合物:
53.一種用于制備化合物1-2.HCl的方法:
54.一種用于制備化合物1-2.HCl的方法:
55.一種用于制備式1-2化合物的方法:
56.根據(jù)權利要求55所述的方法，其還包括使式4-1v化合物:
57.根據(jù)權利要求46或56所述的方法，其中所述合適的偶合條件包括將合適的鈀催化劑與合適的堿在合適的溶劑中合并。
58.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中所述合適的鈀催化劑選自Pd[P(tBu)3]2、Pd(dtbpf) Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(dppf) Cl2 和 Pd(dppe) Cl2 ;所述合適的溶劑選自下列中的一項或多項:甲苯、MeCN、水、EtOH、IPA、2-Me-THF或IPAc ;并且所述合適的堿選自 K2CO3' Na2CO3 或 K3PO4。
59.根據(jù)權利要求53或56所述的方法，其包括以下步驟: a)使式4-1化合物
60.根據(jù)權利要求47或59所述的方法，其中所述合適的環(huán)加成條件包括選自吡啶、DIEA、TEA、t-BuONa或K2CO3的合適的堿以及選自乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、MTBE、EtOAc、1-PrOAc、DCM、甲苯、DMF和甲醇的合適的溶劑。
61.根據(jù)權利要求47或59所述的方法，其中所述合適的氯代肟形成條件包括在選自非質子溶劑(DCM、DCE、THF和二》惡烷)、芳香烴(如甲苯、二甲苯)和乙酸烷基酯(如，乙酸異丙酯、乙酸乙酯)的合適溶劑中在存在NCS的情況下將二9惡燒中的HCl加入所述肟的溶液中。
62.根據(jù)權利要求59所述的方法，其還包括使式3b化合物:


63.根據(jù)權利要求62所述的方法，其中所述合適的肟形成條件由單步驟序列或兩步驟序列組成。
64.根據(jù)權利要求49或63所述的方法，其中所述單步驟序列包括添加NH2OH.HCl以及THF和水的混合物。
65.根據(jù)權利要求64所述的方法，其中將I當量的所述式3b化合物與1.1當量的NH2OH.HCl在體積比為10:1的THF/水混合物中合并。
66.根據(jù)權利要求63所述的方法，其中所述兩步驟序列由如下步驟組成:首先使所述式3b化合物:


67.根據(jù)權利要求50或66所述的方法,其中 a)合適的去保護條件包括添加酸、丙酮和水；并且 b)合適的肟形成條件包括將羥胺、任選的酸、有機溶劑和水混合在一起。
68.根據(jù)權利要求67所述的方法，其中所述酸為pTSA或HCl，所述有機溶劑為選自二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2和氯仿的氯化溶劑；選自THF、2-MeTHF和二》惡焼的醚；或選自甲苯和二甲苯的芳香烴。[其他非質子溶劑]
69.根據(jù)權利要求68所述的方法，其中合適的肟形成條件包括將鹽酸羥胺加到所述3b化合物在THF和水的溶液中。
70.根據(jù)權利要求62-69中任一項所述的方法，其還包括使式2b化合物:
71.根據(jù)權利要求70所述的方法，其還包括使式Ib化合物:
72.根據(jù)權利要求52或71所述的方法，其中所述合適的還原胺化條件包括在存在選自二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷(DCE)，選自甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇的醇溶劑，或選自二》?惡烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃的非質子溶劑的溶劑以及任選地選自Et3N或二異丙基乙胺的堿的情況下添加選自NaBH4NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc) 3的還原劑。
73.根據(jù)權利要求72所述的方法，其中所述合適的還原胺化條件包括在存在Et3N的情況下在MeOH中添加1.2當量的NaBH4囊形片。
74.根據(jù)權利要求45-73中任一項所述的方法，其中所述合適的Boc去保護條件包括添加選自TMS-Cl、HCl、TBAF, H3PO4或TFA的合適的Boc去保護劑，并且所述合適的溶劑選自丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、CH2Cl2、EtOAc、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二喝烷或二乙醚。
75.根據(jù)權利要求74所述的方法，其中所述合適的Boc去保護劑為HCl或TFA，并且所述合適的溶劑為丙酮或CH2Cl215
76.一種用于制備式A-4-1i化合物的方法:
77.根據(jù)權利要求70或權利要求76所述的方法，其中所述Boc保護條件為添加(Bo c) 20、合適的堿和合適的溶劑。
78.根據(jù)權利要求77所述的方法，其中所述合適的堿為Et3N、二異丙基胺和吡啶；并且所述合適的溶劑選自氯化溶劑、醚或芳香烴。
79.根據(jù)權利要求78所述的方法，其中所述合適的堿為Et3N，所述合適的溶劑為DCM、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
80.根據(jù)權利要求79所述的方法，其中所述Boc保護條件包括在2-甲基四氫呋喃或DCM中添加1.05當量的(Boc)20。
81.根據(jù)權利要求76所述的方法，其中所述合適的金屬介導的偶合條件為Sonogashira偶合條件；所述Boc保護條件包括在2_甲基四氫呋喃或DCM中添加(Boc) 20 ；并且所述合適的TMS去保護條件包括添加合適的堿、合適的有機溶劑和水。
82.根據(jù)權利要求81所述的方法,其中所述Sonogashira偶合條件包括將I當量的TMS-乙炔、0.01O當量的Pd(PPH3)2Cl2'0.015當量的CuI和1.20當量的NMM與化合物C-1在異丙醇中合并；所述Boc保護條件包括在2-甲基四氫呋喃或DCM中添加1.05當量的(Boc)2O ;并且所述TMS去保護條件包括添加K2C03、EtOAc, EtOH和水。
83.一種式II化合物:

84.根據(jù)權利要求81所述的化合物，選自:
85.根據(jù)權利要求81所述的化合物，選自化合物11-1、11-2、ΙΙ-3或11_4。
86.—種式1-2化合物的固體形式:
87.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為化合物1-2游離堿。
88.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為結晶化合物1-2游離堿。
89.根據(jù)權利要求88所述的固體形式，具有單斜晶系，具有Ρ2/Π空間群，并在120Κ測量時具有單位為A的以下晶胞尺寸: a = 8.9677(1) A b = 10.1871(1) A c = 24.5914(3) A0
90.根據(jù)權利要求88所述的固體形式，特征在于在約25°C至約215°C的溫度范圍內重量損失為約1.9%。
91.根據(jù)權利要求88所述的固體形式，特征在于在使用CuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖案中在約14.2、25.6、18.1、22.0和11.1度處有以2 Θ ±0.2表示的一個或多個峰。
92.根據(jù)權利要求88所述的固體形式，特征是具有基本上與圖1a中所示的圖案相同的X射線粉末衍射圖案。
93.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為化合物1-2.HCl。
94.根據(jù)權利要求86所 述的固體形式，其中所述形式為結晶化合物1-2.HCl。
95.根據(jù)權利要求94所述的固體形式，其中所述化合物:HC1的比率為1:1。
96.根據(jù)權利要求94所述的固體形式，具有單斜晶系，具有Ρ2/Π空間群，并在120K測量時具有單位為A的以下晶胞尺寸: a = 5.3332(2) A b = 35.4901(14) A c = 13.5057(5) Ae
97.根據(jù)權利要求94所述的固體形式，特征在于在約25°C至約100°C的溫度范圍內重量損失為約1.1%，以及在110°C至約240°C的溫度范圍內重量損失為約0.8%。
98.根據(jù)權利要求94所述的固體形式，特征在于在使用CuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖案中在約13.5、28.8、15.0、18.8和15.4度處有以2 Θ ±0.2表示的一個或多個峰。
99.根據(jù)權利要求94所述的固體形式，特征在于在固態(tài)13CNMR中在約171.7、153.4、132.9,31.8和15.7ppm處有一個或多個峰。
100.根據(jù)權利要求94所述的固體形式，特征是具有基本上與圖1b中所示的圖案相同的X射線粉末衍射圖案。
101.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為化合物1-2.2-鹽酸。
102.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為結晶化合物1-2.2HC1。
103.根據(jù)權利要求102所述的固體形式，其中所述化合物:HC1的比率為1:2。
104.根據(jù)權利要求102所述的固體形式，特征在于在X射線粉末衍射圖案中在約15.1,18.5,11.5,13.1和5.7處有一個或多個峰。
105.根據(jù)權利要求102所述的固體形式，特征是具有基本上與圖1c中所示的圖案相同的X射線粉末衍射圖案。
106.根據(jù)權利要求102所述的固體形式，具有單斜晶系，具有P2/I1空間群，并在120K測量時具有單位為A的以下晶胞尺寸: a = 5.3332(2) Ab = 35.4901(14) A
c = 13.5057(5) A0
107.根據(jù)權利要求102所述的固體形式，特征在于在約25°C至約188°C的溫度范圍內重量損失為約7%。
108.根據(jù)權利要求102所述的固體形式，特征在于在使用CuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖案中在約15.1、18.5、11.5、13.1和5.7度處有一個或多個峰。
109.根據(jù)權利要求102所述的固體形式，特征是具有基本上與圖1c中所示的圖案相同的X射線粉末衍射圖案。
110.根據(jù)權利要求102所述的固體形式，特征在于在固態(tài)13CNMR中在約166.5、137.6、136.1,34.2和16.4ppm處有一個或多個峰。
111.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為化合物1-2.2HC1.H2O0
112.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為結晶化合物1-2.2HC1.Η20。
113.根據(jù)權利要求112所述的固體形式，其中所述化合物:HC1:H20的比率為1:2:1。
114.根據(jù)權利要求112所述的固體形式，特征在于在約25°C至約100°C的溫度范圍內重量損失為約2.9%，以及在約100°C至約222°C的溫度范圍內重量損失為約0.6%。
115.根據(jù)權利要求112所述的固體形式，特征在于在使用CuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖案中在約6.6、19.5,24.7,8.1和11.2度處有一個或多個峰。
116.根據(jù)權利要求112所述的固體形式，特征是具有基本上與圖1d中所示的圖案相同的X射線粉末衍射圖案。
117.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為化合物1-2.HCl.2H20。
118.根據(jù)權利要求86所述的固體形式，其中所述形式為結晶化合物1-2.HCl.2Η20。
119.根據(jù)權利要求118所述的固體形式，其中所述化合物:HC1:H20的比率為1:1:2。
120.根據(jù)權利要求118所述的固體形式，特征在于在約25°C至約100°C的溫度范圍內重量損失為約6%。
121.根據(jù)權利要求118所述的固體形式，特征在于在使用CuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖案中在約26.6,7.6,6.3,23.3和24.6度處有一個或多個峰。
122.—種藥物組合 物，包含根據(jù)權利要求86所述的固體形式和藥學上可接受的載體。
123.根據(jù)權利要求86所述的固體形式在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
124.根據(jù)權利要求86所述的固體形式用于治療癌癥的用途。
125.根據(jù)權利要求123或權利要求124所述的用途，其中所述癌癥為胰腺癌或非小細胞肺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103987709SQ201280055772
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權日:2011年9月30日
【發(fā)明者】J-D·沙里耶, J·斯杜德雷, F·Y·T·M·皮耶拉爾, S·J·杜蘭特, B·J·利特勒, R·M·胡格赫斯, D·A·希瑟爾, A·烏爾比納, 施誼 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司