用于預(yù)測可生物吸收的聚合物植入物和裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間的體外方法
【專利摘要】一種用于預(yù)測生物可降解聚合物植入物和醫(yī)療裝置的體內(nèi)行為，例如吸收時(shí)間或機(jī)械強(qiáng)度保留的新型體外方法。本發(fā)明提供了一種用于研究可吸收聚合物的降解的新型體外方法、水解表達(dá)譜。對于所選擇的測試條件已確定準(zhǔn)確度和再現(xiàn)性。來自該體外方法的數(shù)據(jù)與體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)相關(guān)，允許預(yù)測準(zhǔn)確的體內(nèi)行為諸如吸收時(shí)間。
【專利說明】用于預(yù)測可生物吸收的聚合物植入物和裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間的體外方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求于2011年12月I日提交的臨時(shí)申請?zhí)?1/565，856的優(yōu)先權(quán)?！炯夹g(shù)領(lǐng)域】
[0003]本專利申請涉及的【技術(shù)領(lǐng)域】是用于預(yù)測可生物吸收的聚合物植入物和醫(yī)療裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間的方法，更具體地，用于預(yù)測可生物吸收的聚合物植入物和醫(yī)療裝置在人和哺乳動物中的體內(nèi)吸收時(shí)間的體外測試方法。
【背景技術(shù)】
[0004]可生物吸收的聚合物已知在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有極大實(shí)用性。它們可特別用作外科植入物和醫(yī)療裝置。可生物吸收的聚合物材料設(shè)計(jì)為在體內(nèi)提供足夠的強(qiáng)度和機(jī)械性能的保留，以實(shí)現(xiàn)植入物或醫(yī)療裝置在愈合過程期間的功能，同時(shí)以受控的和所需的速率降解，使得在自然愈合已發(fā)生并且不再需要該植入物或裝置后，該裝置從患者體內(nèi)基本上消除。由可生物吸收的聚合物制成的外科植入物和醫(yī)療裝置通常提供優(yōu)良的患者結(jié)果。[0005]合成可吸收聚合物是用于多種植入式醫(yī)療裝置中的重要材料種類。這些裝置中的許多諸如手術(shù)縫合線和外科網(wǎng)片用于軟組織傷口縫合應(yīng)用。還存在此類聚合物用于硬組織(例如骨)的整形外科應(yīng)用，包括固定裝置諸如銷、螺釘、板、縫合錨和更長效的縫合線材料。
[0006]由合成可吸收聚合物制備的醫(yī)療裝置可分類為絲狀或非絲狀產(chǎn)品。絲狀產(chǎn)品包括縫合線材料(單絲形式以及復(fù)絲形式兩種)和網(wǎng)片產(chǎn)品(基于針織、織造和非織造構(gòu)造)。表1 (本文下文包含的)列出了源自合成可吸收聚合物的多種基于纖維的產(chǎn)品中的一些。這些纖維一般由常規(guī)熔融擠出和定位過程制成。
[0007]另一種類，非絲狀產(chǎn)品通常由注塑進(jìn)行構(gòu)造。表2(本文下文包含的)列出了這些類型的非絲狀裝置中的許多。它們包括縫合錨、骨銷和板、結(jié)扎夾和鉚釘。除通過顯示出高機(jī)械性能而發(fā)現(xiàn)價(jià)值的裝置之外，存在其中實(shí)用性基于擴(kuò)散特性的應(yīng)用，諸如用于控制藥物遞送應(yīng)用中的載體和保護(hù)層，通常為涂料、微球體或微膠囊。
[0008]基于這類聚合物的醫(yī)療裝置的全球市場是巨大的并且繼續(xù)發(fā)揮日益擴(kuò)大的作用，伴隨激發(fā)即將來臨的新應(yīng)用，解決未滿足的患者需要。這些新應(yīng)用可包括其作為用于再生醫(yī)學(xué)中的細(xì)胞移植和組織工程的支架的用途。現(xiàn)有材料可能無法滿足該領(lǐng)域中先前存在的所有挑戰(zhàn)。材料科學(xué)家繼續(xù)工作以增加這些生物可吸收材料和裝置的性能特性，希望提供更佳的機(jī)械性能諸如更佳的強(qiáng)度和/或剛度，或允許這些機(jī)械性能在體內(nèi)被保留更久且持續(xù)更久。
[0009]出于多種原因，能夠預(yù)測生物可降解的聚合物植入物和醫(yī)療裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間是重要的。在植入物可在體內(nèi)保留其強(qiáng)度和機(jī)械性能的時(shí)間長度與愈合過程進(jìn)展至組織可重新開始其正常功能的點(diǎn)的時(shí)間長度之間必須存在一定程度的相關(guān)性。過早吸收以及機(jī)械強(qiáng)度及其他機(jī)械性能的喪失可導(dǎo)致災(zāi)難性失敗，導(dǎo)致對患者的損傷或需要立即醫(yī)療干預(yù)的危及生命的事件。此外，設(shè)計(jì)具有在愈合過程期間足夠起作用所需的最小質(zhì)量的植入物或裝置是有利的。
[0010]因?yàn)樾碌目晌站酆衔锎_發(fā)用于醫(yī)療裝置和植入物，所以關(guān)鍵問題是材料在體內(nèi)消失即吸收所花費(fèi)的時(shí)間長度。與該問題有關(guān)的是希望由在體內(nèi)具有所需的吸收特征圖的生物可吸收聚合物改造醫(yī)療裝置和植入物。該問題的明確答案通常通過在這些材料和降解產(chǎn)物的吸收、分布、代謝或排泄后，使用放射性標(biāo)記的材料的臨床前研究提供。水解副產(chǎn)物可轉(zhuǎn)變?yōu)镃O2并呼出，或可在尿液或糞便中排泄。放射性標(biāo)記的材料也可用于測定材料的命運(yùn)或處置，即測定副產(chǎn)物是實(shí)際上被排泄還是被隔離在靶器官中。其他用于研究生物吸收的重要手段包括其中根據(jù)時(shí)間作出植入物的橫截面積測量的組織學(xué)。當(dāng)然，組織學(xué)還提供了關(guān)于植入物引發(fā)的組織反應(yīng)的重要信息。
[0011]評估生物吸收速率的常規(guī)體內(nèi)方法是昂貴的，耗時(shí)的且明顯需要使用實(shí)驗(yàn)室動物。臨床前測試可能足以獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)且證實(shí)安全和功效；然而，可能存在其中可能需要人臨床試驗(yàn)的情況。就放射性標(biāo)記研究而言，通常，必須合成且小心純化適當(dāng)標(biāo)記的C14單體。單體隨后必須安全聚合，并且所得的放射性聚合物必須轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂羞m當(dāng)機(jī)械性能的測試制品。就縫合線而言，這通常需要強(qiáng)有力的適當(dāng)取向的纖維。
[0012]廣義地，從人道主義的方面看來，體外測試優(yōu)選經(jīng)動物測試，前提條件是生成同樣有用的有效數(shù)據(jù)。另外，盡管體外測試數(shù)據(jù)可在模擬生理?xiàng)l件下收集，但還希望以加速方式收集此類數(shù)據(jù)。在一些情況下，測試可通過改變溫度、pH、其他參數(shù)或其組合得到加速，以比實(shí)時(shí)測試更迅速的方式獲得數(shù)據(jù)。產(chǎn)品開發(fā)循環(huán)時(shí)間可潛在地通過獲得早期性能指示得到縮短，無論焦點(diǎn)是在于聚合物組成還是用于制備制品的加工條件。
[0013]明確的是，無需求助于放射性標(biāo)記研究或組織學(xué)研究，能夠估計(jì)新的生物可吸收材料的分解率將是有利的，無論所述新的生物可吸收材料是不同的化學(xué)過程還是改變的聚合物形態(tài)。已知用于醫(yī)療裝置中的可吸收聚酯的生物降解經(jīng)由酯鍵的水解而發(fā)生，其中副產(chǎn)物是由酸生成。如果機(jī)體的生物機(jī)制在酸性基團(tuán)產(chǎn)生時(shí)可適當(dāng)?shù)刂泻退鼈?，則酸性基團(tuán)的生成對周圍組織可能并非麻煩。然而，如果材料經(jīng)歷太快速的水解，則在植入部位處的組織可能無法維持適當(dāng)PH，因此導(dǎo)致過度炎癥[I]。
[0014]如剛才指出的，化學(xué)過程和聚合物形態(tài)影響裝置性能特性。重要的臨床上顯著的特性包括尺寸穩(wěn)定性、機(jī)械性能、植入后機(jī)械性能的喪失率和吸收率?；瘜W(xué)過程在決定水解率方面起顯著作用；水解率隨后極大地影響組織吸收特征圖和生物相容性。
[0015]但化學(xué)過程并非影響性能的唯一因素。如果相同聚合物的樣品顯示出不同的聚合物形態(tài)，則具有相同分子量分布、在所有化學(xué)特點(diǎn)中無法區(qū)別的相同聚合物的樣品就其生物和機(jī)械性能而言表現(xiàn)可極為不同。聚合物形態(tài)指的是在大分子鏈裝配中的形狀或模式；最簡單來說，它可指的是結(jié)晶度水平。然而，除結(jié)晶和無定形相的相對量之外，半結(jié)晶聚合物的形態(tài)特性還包括存在的分子取向的量(結(jié)晶和無定形的)、晶體結(jié)構(gòu)的性質(zhì)和晶體的粒度分布。這些特性通常受聚合物在加工和裝置制造過程中暴露于其的熱和機(jī)械或應(yīng)力過程影響。
[0016]應(yīng)當(dāng)理解該關(guān)系是復(fù)雜的:化學(xué)過程和加工影響形態(tài)；化學(xué)過程和形態(tài)影響水解率；并且，水解率影響生物性能。因此就組成和形態(tài)而言充分表征可吸收醫(yī)療裝置或植入物，并且理解這些因素對體內(nèi)吸收時(shí)間的影響是極為重要的。
[0017]多年來，多種常規(guī)技術(shù)已用于跟蹤可吸收聚酯的降解。一些體內(nèi)研究檢查隨著植入后時(shí)間推移機(jī)械性能喪失。與縫合線材料特別有關(guān)的是關(guān)于時(shí)間研究的斷裂強(qiáng)度喪失；這些通常被稱為BSR(斷裂強(qiáng)度保留)研究。與BSR體內(nèi)研究不同，實(shí)時(shí)(以及加速)體外測試也已得到描述且是已知的。然而，這些方法一般不預(yù)測體內(nèi)吸收時(shí)間。為了使用體外方法解決吸收問題，研究者已進(jìn)行質(zhì)量損失研究。該方法中的缺陷是當(dāng)材料喪失機(jī)械完整性且開始分解成越來越小的顆粒時(shí)的準(zhǔn)確度降低，導(dǎo)致過濾和重量評估挑戰(zhàn)。已采用的其他方法包括根據(jù)時(shí)間跟蹤分子量中的變化[2]。然而，該方法在常規(guī)基礎(chǔ)上進(jìn)行是繁瑣的。Sawhney和Hubble [3]已報(bào)道了對乳酸可溶性降解劑(degradants)特異性的方法。
[0018]眾所周知可通過在水介質(zhì)中滴定來跟蹤有機(jī)化合物的酯水解[4-11]。滴定也已用于提供關(guān)于大量多磷酸酯水解的信息[12]。Tunc及同事[13]已描述了加速體外恒pH滴定，以估計(jì)α-羥基酯聚合物的體內(nèi)吸收時(shí)間。然而，他們的方法未比較關(guān)于廣泛范圍的可吸收材料的體外測試結(jié)果與體內(nèi)吸收；他們僅研究了丙交酯和乙交酯的聚合物和共聚物。在不存在增塑劑(包括殘留單體)的情況下，丙交酯和乙交酯的聚合物和共聚物具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于體溫的介于約40°C和65°C之間的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。該作者使其測試方法局限于低于他們研究的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度；該低測試溫度限制性嚴(yán)重限制其以加速方式收集數(shù)據(jù)的能力。為了補(bǔ)償，看起來Tunc及同事已利用來自早期水解時(shí)間的線性外推，以降低測試持續(xù)時(shí)間。如果需要預(yù)測總吸收時(shí)間，則僅收集在早期水解階段時(shí)的數(shù)據(jù)可能不適用于具有復(fù)雜形態(tài) 的可吸收材料。關(guān)于僅使用在早期水解時(shí)間收集的數(shù)據(jù)的另一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域是何時(shí)測試制品包含具有復(fù)雜序列分布的聚合物。例如，考慮具有80/20(摩爾％ ) ε -己內(nèi)酯和乙交酯的A-B嵌段共聚物；在這種情況下，所有己內(nèi)酯序列均為連接的，并且乙交酯序列是連接的。經(jīng)由Tunc法估計(jì)吸收時(shí)間將顯著低估經(jīng)歷完全體內(nèi)吸收所需的時(shí)間量。這是因?yàn)橐医货バ蛄袑⒃讦?己內(nèi)酯序列前充分水解，留下相對完整的聚(ε -己內(nèi)酯)團(tuán)塊。
[0019]使測試條件局限于低于聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變(Tg)的溫度對于具有低Tg的可吸收聚合物例如聚(對二氧雜環(huán)己酮)將是成問題的。因?yàn)樗袉谓z縫合線均具有低于室溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，所以考慮到其限制性，該重要產(chǎn)品種類不能通過Tunc的方法進(jìn)行測試。
[0020]另一種已知滴定技術(shù)已用于研究聚(羥基丁酸酯)的酶促降解[14]，以及用于研究短鏈聚酯的水解[15]。
[0021]盡管常規(guī)體外測試方法用于大致預(yù)測體內(nèi)生物吸收行為，但存在與其使用相關(guān)的缺陷。使用一些目前方法，數(shù)據(jù)不能以加速方式進(jìn)行收集。這對于具有長吸收時(shí)間的聚合物是特別麻煩的。這類材料的例子是基于聚合丙交酯的那些材料；相應(yīng)裝置通常用于整形外科領(lǐng)域中。具有以加速方式獲得吸收時(shí)間的估計(jì)值的手段加速開發(fā)時(shí)間且?guī)椭a(chǎn)品優(yōu)化。明確的是，從人道主義的方面看來，體外測試超過體內(nèi)測試的有利之處在于動物使用是顯著降低或甚至消除的。與體內(nèi)測試相關(guān)的成本顯著高于與體外測試相關(guān)的成本。如較早指出的，現(xiàn)有體外測試方法伴隨實(shí)驗(yàn)挑戰(zhàn)和弱準(zhǔn)確度。
[0022]因此，本領(lǐng)域存在生物可吸收植入物和醫(yī)療裝置的新型體外測試方法的需要，所述方法快速、人道主義、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確且再現(xiàn)性預(yù)測體內(nèi)生物吸收時(shí)間。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0023]本發(fā)明公開了用于預(yù)測可生物吸收的聚合物植入物和醫(yī)療裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間的新型體外方法。所述方法提供了基于體外測試，預(yù)測在聚合物鏈內(nèi)具有可水解鍵的合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的醫(yī)療裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間。所述方法具有以下步驟:
[0024](a)使用已知濃度的滴定堿，對已知量的具有已知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品實(shí)施在基本上恒定的pH和超過體溫或在體溫下的基本上恒定的測試溫度下的水解，并且記錄隨著時(shí)間推移滴定堿的體積； [0025](b)記錄實(shí)現(xiàn)恒定水平的測試制品的水解百分比所需的時(shí)間，其中所述水解百分比為70%或更大；
[0026](C)對于具有不同已知體內(nèi)吸收時(shí)間的至少一種不同的測試制品，利用對于步驟(a)和(b)選擇的測試條件，重復(fù)步驟(a)和(b)；
[0027](d)構(gòu)建體內(nèi)吸收時(shí)間對如步驟(b)中記錄的體外水解時(shí)間的體內(nèi)-體外相關(guān)曲線.[0028](e)使用已知濃度的滴定堿，對已知量的具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品實(shí)施在對于步驟(a)和(b)選擇的測試條件下的水解，并且記錄隨著時(shí)間推移滴定堿的體積；以及，
[0029](f)利用步驟(d)的相關(guān)曲線和步驟(e)的體外水解時(shí)間來預(yù)測體內(nèi)吸收時(shí)間。
[0030]本發(fā)明的另外一個(gè)方面是用于預(yù)測可生物吸收的聚合物植入物和醫(yī)療裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間的新型體外方法。所述方法提供了基于體外測試，預(yù)測在聚合物鏈內(nèi)具有可水解鍵的合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的醫(yī)療裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間。所述方法具有以下步驟:
[0031](a)使用已知濃度的滴定堿，對已知量的具有已知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品實(shí)施在基本上恒定的pH和超過體溫或在體溫下的基本上恒定的測試溫度下的水解，并且記錄隨著時(shí)間推移滴定堿的體積；
[0032](b)記錄實(shí)現(xiàn)恒定水平的測試制品的水解百分比所需的時(shí)間，其中所述水解百分比為70%或更大；
[0033](c)構(gòu)建體內(nèi)吸收時(shí)間對如步驟(b)中記錄的體外水解時(shí)間的體內(nèi)-體外相關(guān)曲線.[0034](d)使用已知濃度的滴定堿，對已知數(shù)量的具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品實(shí)施在對于步驟(a)和(b)選擇的測試條件下的水解，并且記錄隨著時(shí)間推移滴定堿的體積；以及
[0035](e)利用步驟(C)的相關(guān)曲線和步驟(d)的體外水解時(shí)間來預(yù)測體內(nèi)吸收時(shí)間。
[0036]本發(fā)明的這些及其他方面以及優(yōu)點(diǎn)通過以下描述和附圖將變得更顯而易見。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0037]圖1是水解分析器性能的精確度和準(zhǔn)確度的曲線圖:80mg乙交酯單體的六次重復(fù)水解。實(shí)驗(yàn)條件:pH7.27，75mL水，0.05N NaOH和75°C。滴定時(shí)間過程曲線圖或“水解特征圖”曲線圖。[0038]圖2示出了 IOOmg乙交酯在所選擇的溫度下在具有0.05N NaOH的75mL水中在PH7.27下的水解特征圖。
[0039]圖3是乙交酯在pH7.27在所選擇的溫度下的水解動力學(xué)曲線圖。
[0040]圖4是乙醇酸的線性二聚體的水解速率常數(shù)的Arrhenius曲線圖。
[0041]圖5示出了乙交酯和丙交酯單體在pH7.27在75°C下的水解特征圖。
[0042]圖6是示出VICRYL?和VICRYL RAPIDE?品牌縫合線的半水解時(shí)間的溫度依賴性的曲線圖。
[0043]圖7示出了所選擇的ETHIC0N品牌縫合線(IOOmg每種縫合線)的水解特征圖。
[0044]圖8示出了關(guān)于所選擇的ETHIC0N品牌縫合線的體內(nèi)和體外吸收時(shí)間之間的相關(guān)性。
[0045]圖9示出了在75°C下的縫合線水解時(shí)間對M0N0CRYL品牌單絲縫合線的纖維直徑的依賴性。
[0046]圖10是作為羧酸基團(tuán)生成程度的函數(shù)的縫合線斷裂強(qiáng)度保留(BSR)的曲線圖。【具體實(shí)施方式】
[0047]應(yīng)該指出的是，當(dāng) 涉及合成聚合物時(shí)，術(shù)語可吸收的和可生物吸收的在本文中可互換使用。水解特征圖方法根據(jù)時(shí)間記錄在酯水解發(fā)生時(shí)，在所選擇的恒定PH下維持水介質(zhì)所需的堿量。在這樣做時(shí)，它可用于測定實(shí)現(xiàn)相對部分的水解包括完全水解的時(shí)間。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到常規(guī)設(shè)備可用于進(jìn)行本發(fā)明的方法。設(shè)備可包括例如PH探頭、具有溫度控制的玻璃容器、自動投配系統(tǒng)、數(shù)據(jù)記錄和遠(yuǎn)程器械控制能力等及其等同設(shè)備。對照、數(shù)據(jù)收集和分析以及顯示可經(jīng)由常規(guī)的和/或定制的計(jì)算機(jī)以及常規(guī)的和/或定制的軟件及其等同物。
[0048]該方法由在維持恒定pH的同時(shí)以水解方式降解試樣組成。這通過用標(biāo)準(zhǔn)堿滴定且測量根據(jù)時(shí)間使用的堿量來完成。測量和滴定方便地是自動化的。
[0049]作為本發(fā)明的新型方法的一部分，進(jìn)行體外工作，以在恒定pH和升高的溫度下完全水解可吸收聚酯外科植入物裝置，例如縫合線。還應(yīng)認(rèn)識到并不一定需要完全水解，但大于約90%的水解水平是優(yōu)選的。這可使用常規(guī)多頸圓底燒瓶來完成，所述多頸圓底燒瓶配備PH探頭、溫度控制器、和通過TciUmK^引入稀釋氫氧化鈉溶液的控制手段。將可吸收的聚酯外科縫合線(或其他可吸收的測試制品)添加到最初僅含有蒸餾水的該反應(yīng)器中。數(shù)據(jù)可手動或由計(jì)算機(jī)輔助進(jìn)行記錄。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，設(shè)置包括電子控制器，所述電
子控制器獲得來自pH計(jì)的信號，并且促使Teiluirp管線中的帶Teflon?襯里的閥打開，以便滴定反應(yīng)，使得保持在恒定的預(yù)定PH設(shè)定點(diǎn)。當(dāng)可吸收的聚酯縫合線(或可生物吸收的聚合物測試制品)的水解發(fā)生時(shí)，生成酸性基團(tuán)，如由pH探頭檢測的，逐步降低pH。控制器隨后將打開帶丁cflon?襯里的電子控制的閥，引入堿以滴定混合物，使其返回PH設(shè)定點(diǎn)。稀釋氫氧化鈉溶液的容器安裝在電子天平上，以便允許監(jiān)控當(dāng)NaOH溶液在水解過程期間消耗時(shí)的重量損耗。因此，通過觀察和手動記錄，可跟蹤隨時(shí)間推移水解的程度。借助計(jì)算機(jī)控制的使用，該基礎(chǔ)方法已增強(qiáng)了方便性、準(zhǔn)確度和標(biāo)準(zhǔn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解如果需要(盡管并非優(yōu)選的)程序可手動進(jìn)行無需自動控制器。[0050]本發(fā)明的方法可應(yīng)用于在其主鏈中具有酯的聚合物。該方法還可以修飾形式應(yīng)用，以深入探索候選聚合物系統(tǒng)，例如在側(cè)基中含有酯的聚合物系統(tǒng)的降解。側(cè)酯水解可導(dǎo)致鏈段增溶，或在其他情況下，根據(jù)化學(xué)，導(dǎo)致由于局部PH改變的主鏈降解，所謂的“鄰基效應(yīng)”。
[0051]此處呈現(xiàn)的水解分析器(profiler)方法應(yīng)用于常規(guī)合成可吸收聚酯、聚酸酐及具有可水解降解鍵的其他聚合物、及其獲得酸性降解產(chǎn)物的等同物。
[0052]可用于制備可根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行測試的裝置的可生物吸收的聚合物包括常規(guī)生物相容性、可生物吸收的聚合物，包括選自下述的聚合物:脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亞烷基二醇酯、聚二甘醇酸亞烷基二醇酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚含氧酸酯、聚酰胺酯、含胺基團(tuán)的聚含氧酸酯、聚(酸酐)、聚磷腈、聚(延胡索酸丙二醇酯)、可吸收的聚(酯氨基甲酸酯)及其組合和共混物以及等同物。聚含氧酸酯包括基于3，6- 二氧雜辛二酸、3，6，9-三氧雜十一烷二酸以及稱為聚二醇二酸的二酸的聚合物，所述聚合物可由低分子量聚乙二醇的氧化制成。
[0053]合適的聚合物可以是具有直鏈、支鏈或星形結(jié)構(gòu)的均聚物或共聚物(無規(guī)、嵌段、片段、錐形嵌段、接枝、三嵌段等)。用于制備合適聚合物的合適單體可包括下述單體中的一種或多種:乳酸(包括L-乳酸和D-乳酸)、丙交酯(包括L-、D-、內(nèi)消旋和D，L-混合物)、乙醇酸、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮(1，4_ 二氧六環(huán)-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1，3- 二氧六環(huán)-2-酮)、δ -戍內(nèi)酯、ε -癸內(nèi)酯、2, 5- 二酮嗎啉(嗎啉二酮)、pivalactone、α，α-二乙基丙內(nèi)酯、碳酸亞乙酯、草酸乙烯酯、3-甲基-1，4-二氧己環(huán)-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二氧雜環(huán)己烷-2，5-二酮、Y-丁內(nèi)酯、1，4_ 二氧環(huán)庚烷-2-酮、1，5_ 二氧環(huán)庚烷-2-酮、6，6 - 二甲基-二氧環(huán)庚烷-2-酮、6，8- 二氧雜雙環(huán)辛烷-7-酮或其組合。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的方法可應(yīng)用于聚合物共混物。
[0054]作為另外一種選擇，可生物吸收的聚合物可以是交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的組分。即，合適的聚合物還包括具有可水解的酯或酸酐基團(tuán)的交聯(lián)聚合物和水凝膠。應(yīng)當(dāng)理解示例性可生物吸收的生物相容性聚合物一般可通過相應(yīng)內(nèi)酯單體的開環(huán)聚合或相應(yīng)羥基酸的縮聚、或這兩種聚合方法的組合進(jìn)行合成。
[0055]因?yàn)樾碌目晌站酆衔锎_發(fā)用于醫(yī)療裝置和植入物，所以關(guān)鍵問題是材料在體內(nèi)消失即吸收所花費(fèi)的時(shí)間長度。與該問題有關(guān)的是希望由在體內(nèi)具有所需的吸收特征圖的生物可吸收聚合物改造醫(yī)療裝置和植入物。盡管該問題的明確答案通常通過在這些材料和降解產(chǎn)物的吸收、分布、代謝或排泄后，使用放射性標(biāo)記的材料的臨床前研究提供，但其他用于研究生物吸收的重要手段包括其中根據(jù)時(shí)間作出植入物的橫截面積測量的組織學(xué)。例如在Biomaterials (《生物材料》)，第16卷，第15期，1995年10月，第 1141-1148 頁中出現(xiàn)的，Rao S.Bezwada、Dennis D.Jamiolkowsk1、In-Young Lee、Vishvaroop Agarwal、Joseph Persivale、Susan Trenka-Benthin> Modesto Erneta、
Jogendra Suryadevara、Alan Yang 和 Sylvia Liu 的名稱為 “MOJlOCryl? Suture, a New
Ultra-Pliable Absorbable Monofilament Suture ( Monocry丨*縫合線，新的超柔韌可吸
收單絲縫合線)”的論文描述了基于己內(nèi)酯和乙交酯的單絲縫合線的生物性能。此類研究的另一個(gè)例子是如在Surg.Gynecol.0bstet.(《外科、婦科和產(chǎn)科》)，141:1-10,1975中名稱為 “A Biologic Comparison of Polyglactin9IOand Polyglycolic Acid SyntheticAbsorbable Sutures (聚乳酸羥基乙酸910和聚乙醇酸合成可吸收縫合線的生物學(xué)比較)”的論文中報(bào)道的，Craig, P.H.、Williams, J.A.、Davis, K.ff.、Magoun, A.D.、Levy, A.J.、Bogdansky, S.和Jones, J.P.Jr的工作。這些論文均以引用方式并入。
[0056]通常，可吸收醫(yī)療裝置的體內(nèi)性能通常在臨床前大鼠模型中獲得。如上所述，對于縫合線，已使用在Long-Evans大鼠中的體內(nèi)性能，其中將縫合線植入臀肌中，并且在植入后的所選擇的時(shí)間點(diǎn)收集，其中將它們切片并染色用于組織學(xué)評估。體內(nèi)吸收因此通常經(jīng)由跟蹤組織學(xué)制備的組織切片中的植入物消失而在這些模型中進(jìn)行評估。
[0057]可吸收醫(yī)療裝置的機(jī)械性能隨著在體內(nèi)環(huán)境中的時(shí)間推移而改變。這些裝置的失效模式可取決于一種或多種機(jī)械特性，例如斷裂伸長率、楊氏模量、拉伸強(qiáng)度、恢復(fù)特性或撕裂強(qiáng)度。因?yàn)闄C(jī)械性能是分子量的函數(shù)，并且分子量依次取決于水解程度，所以可使用本發(fā)明的方法預(yù)測機(jī)械屬性性能。
[0058]盡管在下文包括的例子中呈現(xiàn)的水解分析器運(yùn)行一般在75°C下完成，但可利用且采用其他足夠有效的溫度和PH條件及其他參數(shù)，并且尋求與體內(nèi)行為(例如吸收時(shí)間或機(jī)械性能的喪失)的相關(guān)性。廣泛系列的相關(guān)性可以是可能的，前提條件是不存在基本降解機(jī)制中的重大改變。溫度范圍通常可以是大于約37°C，更通常約60°C至約95°C，優(yōu)選地約70°C至約75°C，且最優(yōu)選地約70°C。pH范圍可以為通常大于約2至約11，更通常約6.3至約8.3，且優(yōu)選地約7.3。氫氧化鈉滴定堿溶液的濃度通常為約0.0OOlN至約1.0N,更通常約0.05N。測試制品的水解百分比的恒定水平通常為約90%至約100%，更通常約95%至約100%，優(yōu)選約98%至約100%，且甚至更優(yōu)選約100%。
[0059]預(yù)期給定材料的物理特性(例如縫合線斷裂強(qiáng)度保留)中的改變與其水解特征圖相關(guān)，因?yàn)榛瘜W(xué)降解影響機(jī)械性能。
[0060]因?yàn)榘虢Y(jié)晶聚合物中的承重取決于非晶相中存在但連接晶粒的所謂的“系帶分子”，所以這些分子的裂解控制強(qiáng)度保留，而不是晶粒中的鏈段切割控制強(qiáng)度保留。隨后預(yù)期影響半結(jié)晶聚合物中的拉伸強(qiáng)度所需發(fā)生的水解量將是極小的；在任何殘留單體的水解后的前面幾個(gè)百分比內(nèi)。為了在實(shí)驗(yàn)上接近該信息，可能需要使用更稀釋的滴定劑和/或更低的測試溫度，且可能增加水解特征圖的早期部分中的數(shù)據(jù)收集速率。將需要生成一組新的相關(guān)曲線，以使水解特征圖的早期部分與體內(nèi)機(jī)械性能關(guān)聯(lián)。
[0061]應(yīng)當(dāng)理解高測試溫度可能受水的沸點(diǎn)限制。在其中尋求高度加速的情況下，可采用其中可使用大于一個(gè)大氣壓的壓力的密封系統(tǒng)。
[0062]還應(yīng)當(dāng)理解可使用相對低的測試溫度，前提條件是它們超過體溫。這在低熔融聚合物的情況下可以是特別有用的。還應(yīng)當(dāng)理解如果已知水解的活化能，則數(shù)據(jù)可在給定測試溫度下收集，并且使用基于在不同溫度下收集的體外數(shù)據(jù)的相關(guān)曲線作出體內(nèi)水解的預(yù)測。
[0063]關(guān)于樣品量的作用，應(yīng)當(dāng)理解需要足夠大以使實(shí)驗(yàn)變化有效最小化的樣品量。當(dāng)樣品量太低時(shí)，將發(fā)生結(jié)果中的變異性。應(yīng)該指出的是，極大的樣品量隨后可能需要極大的水解反應(yīng)器。
[0064]應(yīng)當(dāng)理解給定的相關(guān)曲線必須使用與用于待評估的測試制品相同的測試條件進(jìn)行構(gòu)建。[0065]關(guān)于水解容器中的初始水量，應(yīng)當(dāng)理解將需要足夠體積的水，以有效覆蓋水解容器中的測試制品。水解容器應(yīng)具有足夠的備用體積，以容納測試制品、初始量的水和最終體積的滴定堿溶液。
[0066]應(yīng)當(dāng)理解可另外包括變色pH指示劑和監(jiān)控顏色的手段，以便控制滴定以維持基本上恒定的測試pH。
[0067]還應(yīng)當(dāng)理解在其中酶促降解途徑顯著的情況下，體外與體內(nèi)的相關(guān)性可能無法保持。在這些情況下，可能需要將合適量的適當(dāng)酶加入反應(yīng)介質(zhì)中。
[0068]可通過本發(fā)明的方法進(jìn)行測試的可生物吸收的醫(yī)療裝置和植入物的代表性的列表包括但不限于例如表1和2中呈現(xiàn)的裝置和等同物。
[0069]復(fù)1
[0070]基于合成可吸收聚酯的絲狀產(chǎn)品
[0071]
【權(quán)利要求】
1.一種基于體外測試預(yù)測在鏈內(nèi)具有可水解鍵的合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的醫(yī)療裝置的體內(nèi)行為的方法，所述方法包括以下步驟: (a)使用已知濃度的滴定堿，對已知量的具有已知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品實(shí)施在基本上恒定的PH和超過體溫或在體溫下的基本上恒定的測試溫度下的水解，記錄隨著時(shí)間推移滴定堿的體積； (b)記錄實(shí)現(xiàn)恒定水平的測試制品的水解百分比所需的時(shí)間，其中所述水解百分比為70%或更大； (C)對于具有不同已知體內(nèi)吸收時(shí)間的至少一種不同的測試制品，利用步驟(a)和(b)所選擇的測試條件，重復(fù)步驟(a)和(b)； (d)構(gòu)建體內(nèi)吸收時(shí)間對如步驟(b)中記錄的體外水解時(shí)間的體內(nèi)-體外相關(guān)曲線； (e)使用已知濃度的滴定堿，對已知量的具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品實(shí)施在對于步驟(a)和(b)所選擇的測試條件下的水解，記錄隨著時(shí)間推移滴定堿的體積； (f)利用步驟(d)的相關(guān)曲線和步驟(e)的體外水解時(shí)間來預(yù)測所述體內(nèi)行為。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測試溫度在大于約60°C至約95°C的范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測試溫度在約70°C至約75°C的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測試溫度為約70°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述恒定pH在約2至約11的范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述恒定pH在約6.3至約8.3的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述恒定PH為7.3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述滴定堿是氫氧化鈉水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述氫氧化鈉水溶液具有在約0.0001N至約1.0N的范圍內(nèi)的濃度。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述氫氧化鈉水溶液具有約0.05N的濃度。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品是單絲的形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品是復(fù)絲的形式。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品是非絲狀植入式醫(yī)療裝置的形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，另外包括變色pH指示劑和監(jiān)控顏色的裝置，以便控制所述滴定以維持所述基本上恒定的pH。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測試制品的水解百分比的所述恒定水平在約90%至約100%的范圍內(nèi)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測試制品的水解百分比的所述恒定水平在約95%至約100%的范圍內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測試制品的水解百分比的所述恒定水平在約98%至約100%的范圍內(nèi)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測試制品的水解百分比的所述恒定水平為約 100%ο
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的醫(yī)療裝置選自:脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亞烷基二醇酯、聚二甘醇酸亞烷基二醇酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚含氧酸酯、聚酰胺酯、含胺基團(tuán)的聚含氧酸酯、聚(酸酐)、聚磷腈、聚(延胡索酸丙二醇酯)、可吸收的聚(酯氨基甲酸酯)及其組合和共混物。
20.一種基于體外測試預(yù)測在鏈內(nèi)具有可水解鍵的合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的醫(yī)療裝置的體內(nèi)吸收時(shí)間的方法，所述方法包括以下步驟: (a)使用已知濃度的滴定堿，對已知量的具有已知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品實(shí)施在基本上恒定的PH和超過體溫或在體溫下的基本上恒定的測試溫度下的水解，記錄隨著時(shí)間推移滴定堿的體積； (b)記錄實(shí)現(xiàn)恒定水平的測試制品的水解百分比所需的時(shí)間，其中所述水解百分比為70%或更大； (C)構(gòu)建體內(nèi)吸收時(shí)間對如步驟(b)中記錄的體外水解時(shí)間的體內(nèi)-體外相關(guān)曲線； (d)使用已知濃度的滴定堿，對已知量的具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品實(shí)施在對于步驟(a)和(b)所選擇的測試條件下的水解，記錄隨著時(shí)間推移滴定堿的體積； (e)利用步驟(C)的相關(guān)曲線和步驟⑷的體外水解時(shí)間來預(yù)測所述體內(nèi)吸收時(shí)間。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述測試溫度在約60°C至約95°C的范圍內(nèi)。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述測試溫度在約70°C至約75°C的范圍內(nèi)。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述測試溫度為約70°C。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述恒定pH在約2至約11的范圍內(nèi)。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述恒定pH在約6.3至約8.3的范圍內(nèi)。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述恒定pH為約7.3。
27.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述滴定堿是氫氧化鈉水溶液。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述氫氧化鈉水溶液具有在約0.0001N至約1.0N的范圍內(nèi)的濃度。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述氫氧化鈉水溶液具有約0.05N的濃度。
30.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品是單絲的形式。
31.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品是復(fù)絲的形式。
32.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述具有未知體內(nèi)吸收時(shí)間的測試制品是非絲狀植入式醫(yī)療裝置的形式。
33.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，另外包括變色pH指示劑和監(jiān)控顏色的裝置，以便控制所述滴定以維持所述基本上恒定的pH。
34.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述測試制品的水解百分比的所述恒定水平在約90%至約100%的范圍內(nèi)。
35.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述測試制品的水解百分比的所述恒定水平在約95%至約100%的范圍內(nèi)。
36.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述測試制品的水解百分比的所述恒定水平在約98%至約100%的范圍內(nèi)。
37.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述測試制品的水解百分比的所述恒定水平為約 100%。
38.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述合成可吸收聚合物、其植入物或由其形成的醫(yī)療裝置選自:脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亞烷基二醇酯、聚二甘醇酸亞烷基二醇酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚含氧酸酯、聚酰胺酯、含胺基團(tuán)的聚含氧酸酯、聚(酸酐)、聚磷腈、聚(延胡索酸丙二醇酯)、可吸收的聚(酯氨基甲酸酯)及其組合和共混物。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述基本上恒定的測試溫度為大于約37°C。
40.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述基本上恒定的測試溫度為大于約37°C。
【文檔編號】A61F2/02GK103957840SQ201280059305
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月1日
【發(fā)明者】D.D.賈米奧科維斯基, B.D.菲茨, D.楊 申請人:伊西康公司