作為用于治療酒精依賴和濫用的orl-1受體拮抗劑的螺噻吩并吡喃-哌啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了式(I)的ORL-1受體拮抗劑用于治療酒精使用障礙的用途：。
【專利說明】作為用于治療酒精依賴和濫用的0RL-1受體拮抗劑的螺噻吩并吡喃-哌啶衍生物
[0001]本發(fā)明涉及傷害感受肽(nociceptin)/孤啡肽(orphanin)FQ受體(N0C/0FQ)拮抗劑、特別是0RL-1受體拮抗劑用于治療酒精使用障礙(alcohol use disorders)的用途。
[0002]酒精使用障礙，諸如酒精依賴和酒精濫用，呈現(xiàn)出顯著的健康和社會問題。世界貿易組織(WTO)已經(jīng)將酒精使用障礙鑒定為“世界上過早死亡和殘疾的第三主要危險因素”。全世界每年大約250萬人由于與酒精相關的原因而死亡，其中大致10%的死亡發(fā)生在年齡小于30歲的個體中。如殘疾調整生命年損失(disability-adjusted life years lost)所測量的，酒精的有害使用占全球疾病負擔的大約4.5 %，并且是神經(jīng)精神疾病和其它健康問題，諸如心血管疾病、肝硬化和口腔、喉、咽、食道、胸、和腸的癌癥的主要危險因素。目前的護理標準是納曲酮和阿坎酸，其通過降低酒精渴望和通過阻斷飲酒時的欣快感(rewardingaspects)而幫助患者保持戒酒。然而，目前可用的治療對于治療共患心境障礙的作用不大。事實上，納曲酮可以在一些個體中產(chǎn)生快感缺乏。因此，需要改進藥物療法以治療酒精使用障礙。
[0003]傷害感受肽/孤啡肽FQ受體(N0C/0FQ)，特別是0RL-1受體，是A類G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道、平滑肌和免疫系統(tǒng)中表達。盡管在結構上與阿片樣受體相關，但是OFQ/傷害感受肽系統(tǒng)未顯示與典型阿片樣受體(μ、δ和K)的顯著交叉反應性。此外，傷害感受肽顯示體內抗阿片樣物質活性(例如，已經(jīng)報道ORQ/傷害感受肽，0RL-1受體的天然配體，顯示抗傷害感受特性)。
[0004]傷害感受肽/孤啡肽FQ受體(N0C/0FQ)拮抗劑，特別是0RL-1受體的拮抗劑已經(jīng)在幾種抑郁癥和攝食行為的動物模型中顯示抗抑郁藥樣活性和厭食活性。因此，認為0RL-1拮抗劑可用于治療 抑郁癥和/或治療超重、肥胖和/或超重或肥胖治療后的體重維持。其它研究表明拮抗劑在治療疼痛、癡呆癥和帕金森癥中的可能用途。另一方面，傷害感受肽/孤啡肽FQ受體(N0C/0FQ)激動劑已經(jīng)涉及用于治療酒精使用障礙、焦慮、疼痛、應激誘導的厭食、咳嗽、神經(jīng)性膀胱功能障礙、水腫和藥物依賴。(參見例如Murphy，Niall P.(2010), The Nociceptin/Orphanin FQ System as a Target for Treating Alcoholism.CNS & Neurological Disorders - Drug Tartgets 9:87-93.;和 Chiou, L.C., Liao,Y.Y., Fan, P.C., Kuo, P.H., Wang, C.H., Riemer, C.and Prinssen, E.P.(2007), Nociceptin/Orphanin FQ Peptide Receptors: Pharmacology and ClinicalImplications.Current Drug Targets 8:117-135)。
[0005]WO 2011/060035和WO 2011/060217描述了作為用于治療抑郁癥、超重、肥胖、體重維持和偏頭痛的0RL-1拮抗劑的一些螺哌啶化合物。
[0006]出乎意料地，我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，0RL-1拮抗劑化合物可用于治療酒精使用障礙，如例如治療酒精濫用或治療酒精依賴。因此，本發(fā)明提供了對于0RL-1受體具有高拮抗效力的4’，5’ - 二氫螺[哌啶-4，7’ -噻吩并[2，3-c]吡喃]化合物家族，其用于治療酒精使
用障礙。
[0007]本發(fā)明的一個方面提供下式化合物
【權利要求】
1.治療人的酒精使用障礙的方法，其包括向需要此類治療的人給予有效量的下式化合物:
2.權利要求1的方法，其中R2a和R2b各自是氟。
3.權利要求2的方法，其中R1是氯且R3是甲基或羥基甲基。
4.權利要求3的方法，其中R3是甲基。
5.權利要求1的方法，其中所述化合物是 [2-[4-[(2-氯-4，4- 二氟-螺[5H-噻吩并[2，3_c]吡喃-7，4’ -哌啶]_1，-基)甲基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇， 2-氯-4，4-二氟-1’-[[1-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7，4’ -哌啶]，或 2-氯-1’-[[1-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]_4，4-二氟-螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7，4’ -哌啶]，或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1的方法，其中所述化合物是[2-[4-[(2-氯-4，4- 二氟-螺[5H-噻吩并[2, 3-c]吡喃_7，4’-哌啶]-1’-基)甲基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇，或其藥學上可接受的鹽。
7.權利要求1的方法，其中所述酒精使用障礙是酒精依賴。
8.權利要求2的方法，其中所述酒精使用障礙是酒精依賴。
9.權利要求5的方法，其中所述酒精使用障礙是酒精依賴。
10.權利要求6的方法，其中所述酒精使用障礙是酒精依賴。
11.權利要求1的方法，其中所述酒精使用障礙是酒精濫用。
12.權利要求2的方法，其中所述酒精使用障礙是酒精濫用。
13.權利要求5的方法，其中所述酒精使用障礙是酒精濫用。
14.權利要求6的方法，其中所述酒精使用障礙是酒精濫用。
15.下式的化合物:
16.根據(jù)權利要求15使用的化合物或鹽，其中浐和R2b各自是氟。
17.根據(jù)權利要求16使用的化合物或鹽，其中R1是氯且R3是甲基或羥基甲基。
18.根據(jù)權利要求17使用的化合物或鹽，其中R3是甲基。
19.根據(jù)權利要求15使用的化合物或鹽，其中所述化合物為 [2-[4-[(2-氯-4，4- 二氟-螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7，4’ -哌啶]_1，-基)甲基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇， 2-氯-4，4-二氟-1’-[[1-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7，4’ -哌啶]，或 2-氯-1’-[[1-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]_4，4-二氟-螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7，4’ -哌啶]，或其藥學上可接受的鹽。
20.根據(jù)權利要求15使用的化合物或鹽，其中所述化合物為 [2-[4-[(2-氯-4，4- 二氟-螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7，4’ -哌啶]_1，-基)甲基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇，或其藥學上可接受的鹽。
21.根據(jù)權利要求15-20中任一項使用的化合物或鹽，其中所述酒精使用障礙是酒精依賴。
22.根據(jù)權利要求15-20中任一項使用的化合物或鹽，其中所述酒精使用障礙是酒精濫 用。
【文檔編號】A61P25/32GK103987387SQ201280059917
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年11月29日 優(yōu)先權日:2011年12月6日
【發(fā)明者】L.R.克恩 申請人:伊萊利利公司