抗凝血逆轉(zhuǎn)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了新型抗凝血逆轉(zhuǎn)化合物，以及制造所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物的方法，使用所述化合物來逆轉(zhuǎn)凝血抑制劑的抗凝血效應(yīng)的方法，和包括所述化合物的診斷測定。
【專利說明】抗凝血逆轉(zhuǎn)劑
[0001]本申請要求2011年11月29日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/564，559，2012年3月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/614,292，2012年5月2日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/641，698和2012年6月29日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/666，291的優(yōu)先權(quán)益，所述美國臨時專利申請的內(nèi)容整體并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明公開了完全或部分地逆轉(zhuǎn)凝血抑制劑的抗凝血效應(yīng)的化合物，這些凝血抑制劑如未分級肝素(“UFH”)、低分子量肝素(“LMWH”)、磺達肝癸和其它抗凝血酶結(jié)合抗凝血劑，以及直接Xa和IIa抑制劑。
[0003]發(fā)明背景
[0004]凝血級聯(lián)是旨在防止血管損傷之后大量失血或出血的正常生理過程。但有時，血凝塊(血栓)將在不需要的時候形成。例如，一些高風(fēng)險狀況如急性內(nèi)科疾病、長時間不活動、外科手術(shù)或癌癥可增加形成血凝塊的風(fēng)險，從而可潛在地導(dǎo)致顯著后果如動脈粥樣硬化性心血管疾病和/或異常心臟節(jié)律。
[0005]凝血級聯(lián)由一系列步驟組成，其中蛋白酶裂解并且隨后活化此序列中的下一種蛋白酶。每種蛋白酶可活化此系列中的下一種蛋白酶的多個分子，從而擴大此生物級聯(lián)。這些反應(yīng)的最終結(jié)果是將纖維蛋白原(一種可溶性蛋白質(zhì))轉(zhuǎn)化成不溶性纖維蛋白絲。與血小板一起，纖維蛋白絲形成穩(wěn)定血凝塊。
[0006]抗凝血酶(AT)，一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，是凝血蛋白酶的主要血漿抑制劑。AT通過例如抑制凝血酶(因子IIa)和活化因子X(因子Xa)來阻斷凝血級聯(lián)。肝素(未分級肝素)和低分子量肝素(LMWH ;分級肝素)通過經(jīng)由五糖序列來結(jié)合至AT而抑制凝血過程。此結(jié)合導(dǎo)致AT的構(gòu)象變化，從而加速其對因子Ila、Xa和參與血液凝結(jié)的其它蛋白酶的抑制。一旦解離，肝素和LMWH自由結(jié)合至另一個抗凝血酶分子并且隨后抑制更多的凝血酶和因子Xa。
[0007]未分級肝素是葡胺聚糖(GAG)的混合物，1916年由McLean和Howell在約翰霍普金斯大學(xué)(Johns Hopkins University)發(fā)現(xiàn)它在犬的肝臟中具有抗凝血性質(zhì)。除了抗凝血以外，發(fā)現(xiàn)未分級肝素具有其它性質(zhì)，包括抗炎和血管生成。LMWH是由一般具有小于SOOODa的分子量的短鏈多糖組成的肝素。LMWH和肝素均用于防止血液在體內(nèi)凝結(jié)，但是在臨床上用于不同情況。
[0008]肝素可以腸胃外施用的液體溶液形式來獲得。LMWH，如依諾肝素，是肝素的低分子量部分。它也可以液體可注射溶液形式來獲得。美國FDA批準的LMWH的當(dāng)前可獲得品牌是L0VEN0X? (通用名稱，依諾肝素)和FRAGMIN? (通用名稱，達肝素鈉)。
[0009]與未分級肝素相比，低分子量或分級肝素針對血液因子Xa和因子IIa活性具有更大特異性。另外，LMWH對活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)的具有更大可重現(xiàn)性的效應(yīng)，所述部分促凝血酶原激酶時間是凝血時間的度量。LWMH具有肝素誘發(fā)血小板減少癥(HIT)的較低發(fā)病率。因為LMWH具有更可預(yù)測的功效和不利效應(yīng)如HIT的較低發(fā)生率，所以患者可自己在家注射LMWH，但是它也經(jīng)常在醫(yī)院中使用。出于這些原因，LMWH已經(jīng)成為市場領(lǐng)先的抗凝血劑。
[0010]魚精蛋白，一種帶正電荷分子，可用于逆轉(zhuǎn)由于施用高度帶負電荷未分級肝素或低分子量肝素(LMWH)所導(dǎo)致的抗凝血。魚精蛋白是天然產(chǎn)物，它已經(jīng)被供應(yīng)問題所困擾，從而突出對于額外的、理想地合成的逆轉(zhuǎn)劑選項的需求。LMWH的抗凝血活性可部分地，但是不完全地，通過靜脈內(nèi)施用魚精蛋白來逆轉(zhuǎn)。在LMWH的情況下，魚精蛋白的抗凝血逆轉(zhuǎn)活性減小的原因被認為是因為與未分級肝素相比，對于血液中的LMWH部分的結(jié)合親和力較小。由于降壓作用和關(guān)于過敏反應(yīng)的問題，魚精蛋白必須緩慢施用。
[0011]最近，額外抗凝血劑開始獲得監(jiān)管部門的批準。這類抗凝血劑的實例包括達比加群(dabigatran)或PRADAXA?、阿加曲班(argatroban)或 ARGATR0BAN?、利伐沙班(rivaroxaban)或 XARELT0⑧、阿哌沙班(apixaban)或E.LIQUIS?、依杜沙班(edoxaban)或LIXIANA?，和磺達肝癸(fondaparinux)或 ARIXTRA?。這些抗凝血劑抑制因子IIa或因子Xa傳播凝血。
[0012]抗凝血劑如達比加群、磺達肝癸、利伐沙班和阿哌沙班沒有經(jīng)過批準的逆轉(zhuǎn)劑。達比加群或PRADAXA?.逆轉(zhuǎn)的當(dāng)前技術(shù)現(xiàn)狀是使用活性炭來試圖從血液中移除達比加群和使用輸血。Eerenberg 等 Circulat1n.2011 年 10 月 4 日;124(14): 1573-9.Epub2011 年9月6日報道在一項小規(guī)模臨床試驗中，凝血酶原復(fù)合物濃縮物能夠逆轉(zhuǎn)達比加群，但是不能夠逆轉(zhuǎn)利伐沙班，除此之外沒有用于逆轉(zhuǎn)任何這些凝血因子IIa或Xa抑制劑的數(shù)據(jù)或臨床可獲得解毒劑。因此，在患者使用這些藥劑來抗凝血時，與施用未分級肝素相關(guān)聯(lián)的副作用相比，與過量用藥相關(guān)的有害作用，尤其是顯著或致命出血危險得多。因此，逆轉(zhuǎn)劑的缺乏限制這些藥物的使用。
[0013]出于這些原因，存在對于新的抗凝血逆轉(zhuǎn)劑的長期、強烈、未滿足的臨床需求。
[0014]發(fā)明概述
[0015]已開發(fā)肝素、肝素片段、磺達肝癸和其它因子Xa或因子IIa抑制劑的抑制劑。所感興趣的抗凝血逆轉(zhuǎn)劑的一般結(jié)構(gòu)是:R-Z-R’，其中R和R’是在生理pH下帶正電荷的試劑并且可為相同或不同分子，并且Z是疏水性環(huán)狀或稠環(huán)化合物。更具體地說，抑制劑由式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽所表示:
[0016]Y-M-X-L-A-L' -V -M, -V (I)
[0017]其中:
[0018]A是取代的或未取代的芳族或非芳族、碳環(huán)或雜環(huán)或直鏈部分；
[0019]L和L’相同或不同并且是接頭；
[0020]X和X’相同或不同，并且不存在或是分別將接頭L連接至M并且將接頭L’連接至M’的官能團；
[0021]M和M’相同或不同，并且不存在或是分別將X連接至Y并且將X’連接至Y’的接頭；并且
[0022]Y和Y’相同或不同，并且是含有一個或多個陽離子原子或基團或一個或多個在生理條件下成為陽離子的基團的部分。
[0023]化合物可為對稱或不對稱的；也就是說，L、L’、X、X’、M、M’、Y或Y’中的一個或多個可為相同或不同的?；衔锟蔀槭中缘?即，含有一個或多個手性中心)或非手性的。
[0024]在一些實施方案中,A是雜環(huán)部分。在其它實施方案中,A是雜環(huán)部分并且L和L’是取代的或未取代的亞烷基鏈。在其它實施方案中，A是雜環(huán)部分，L和L’是取代的或未取代的亞烷基鏈，并且X和X’是-NH-C( = O)-。在其它實施方案中，A是雜環(huán)部分，L和L’是取代的或未取代的亞烷基鏈，X和X’是-NH-C ( = O)-，并且M和M’是取代的亞烷基鏈。在其它實施方案中，A是雜環(huán)部分，L和L’是取代的或未取代的亞烷基鏈，X是-NH-C( = O)-,M和M’是取代的亞烷基鏈，并且Y和Y’是胍部分。在具體實施方案中，A是1，4或2，5 二取代哌嗪環(huán)。
[0025]在本發(fā)明的另一實施方案中，抑制劑是由式II表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0026]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物 Y-M-X-L-A-L' -V -M' -V (I) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: A是取代的或未取代的芳族或非芳族、碳環(huán)或雜環(huán)或直鏈部分； L和L’相同或不同并且是接頭； X和X’相同或不同，并且不存在或是分別將所述接頭L連接至M并且將接頭L’連接至M’的官能團； M和M’相同或不同，并且不存在或是分別將X連接至Y并且將V連接至Y’的接頭；并且 Y和Y’相同或不同，并且是含有一個或多個陽離子原子或基團或一個或多個在生理條件下成為陽離子的基團的部分。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是非芳族、雜環(huán)或直鏈部分，并且其中所述環(huán)或所述直鏈部分含有反應(yīng)性官能團，所述官能團可與如果存在的X和/或X’，或Y和/或Y’形成鍵。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中A是哌嗪或二酮哌嗪。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中如果存在的X和X’是分別將接頭L連接至Y并且將接頭L’連接至Y’的官能團，并且其中所述官能團選自由酯、酰胺和酮組成的組。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中L和/或L’是取代的或未取代的亞烷基鏈，所述亞烷基鏈為C1至C6。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式II表示:
或是其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物由式III表示:
或是其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式IV表示:
或是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η是3至5，m是3至6并且G選自-NH2和0H。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中G是氨基。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中Y和Y’獨立地選自
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Y和Y’是.NH
12.—種式V的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種式VI的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種式VII的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種式VIII的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物適于腸內(nèi)施用。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物適于口服施用。
19.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物適于腸胃外施用。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述組合物適于靜脈內(nèi)或皮下施用。
21.一種完全或部分地逆轉(zhuǎn)凝血抑制劑的抗凝血效應(yīng)的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述凝血抑制劑選自由以下組成的組:未分級肝素、低分子量肝素(LMWH)、因子IIa抑制劑和因子Xa抑制劑。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述凝血抑制劑是因子Xa抑制劑。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述因子Xa抑制劑選自由以下組成的組:利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班和磺達肝癸。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述受試者是人。
27.如權(quán)利要求21所述的方法，其中凝血抑制劑的抗凝血效應(yīng)的所述完全或部分逆轉(zhuǎn)通過抗-因子Xa活性測定來測量。
28.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述有需要的受試者是指示抗凝血的急性或規(guī)劃逆轉(zhuǎn)的受試者。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中指示抗凝血的急性或規(guī)劃逆轉(zhuǎn)的所述受試者是遭受抗凝血劑過量用藥的受試者、遭受出血的受試者、需要規(guī)劃外科手術(shù)治療的受試者、經(jīng)歷需要活檢的侵入或非侵入程序的受試者、經(jīng)歷其中如果所述受試者保持抗凝血，那么程序誤差可能導(dǎo)致出血的程序的受試者，或需要脊柱或硬膜外麻醉的受試者。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述有需要的受試者是接受抗凝血以用于中風(fēng)預(yù)防、心臟手術(shù)和診斷程序、心律失常、深靜脈血栓形成(DVT)預(yù)防、肺栓塞或一般用于預(yù)防病理性血液凝塊的受試者。
31.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述凝血抑制劑是LMWH，并且其中所述LMWH選自由以下組成的組:貝米肝素、舍托肝素、達肝素鈉、依諾肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞維肝素和亭扎肝素。
32.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗凝血劑的約0.01:1至約1000:1之間的劑量質(zhì)量比來施用。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗凝血劑的約10:1的劑量質(zhì)量比來施用。
34.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述方法包括施用至少一種額外治療劑。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述至少一種額外治療劑是維生素K。
36.一種診斷試劑盒,其包括如權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物。
37.如權(quán)利要求36所 述的試劑盒，其中所述試劑盒用于確定血液中的抗凝血劑濃度。
【文檔編號】A61P7/00GK104080772SQ201280060950
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月29日
【發(fā)明者】S·S·斯泰納爾, B·E·勞利希特, S·H·貝克魯, E·馬希奧維茨 申請人:佩羅斯菲爾股份有限公司