吡咯并苯并二氮雜卓的制作方法
【專利摘要】一種具有式(I)的化合物，其中：R2為式(II)，其中X選自由OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHNH2、CONHNH2、式(A)、式(B)、NHRN組成的組，其中RN選自包括H和C1-4烷基的組；RC1、RC2和RC3獨立地選自H和未取代的C1-2烷基；并且或者：R12選自由以下組成的組：(ia)C5-10芳基，由一個或多個取代基可選取代，取代基選自包括以下的組：鹵素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7雜環(huán)基和雙-氧基-C1-3亞烷基；(ib)C1-5飽和脂族烷基；(ic)C3-6飽和環(huán)烷基；(id)式(C)，其中R21、R22和R23各自獨立地選自H、C1-3飽和烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和環(huán)丙基，其中在R12基團中碳原子的總數(shù)不大于5；(ie)式(D)，其中R25a和R25b中的一個是H而另一個選自苯基，該苯基是由選自鹵素、甲基、甲氧基的基團可選取代的；吡啶基；和苯硫基；以及(if)式(E)，其中R24選自：H；C1-3飽和烷基；C2-3鏈烯基；C2-3炔基；環(huán)丙基；苯基，該苯基是由選自鹵素、甲基、甲氧基的基團可選取代的；吡啶基；和苯硫基；R6和R9獨立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和鹵素；其中R和R’獨立地選自可選取代的C1-12烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基；R7選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和鹵素；或者：(a)R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；(b)R10和R11在它們所結(jié)合的氮和碳原子之間形成氮-碳雙鍵；或(c)R10是H并且R11是SOzM，其中z是2或3并且M是單價藥用陽離子；R″是C3-12亞烷基，該鏈可以被一個或多個雜原子，和/或芳環(huán)所中斷；Y和Y’選自O(shè)、S或NH；R6’、R7’、R9’分別選自與R6、R7和R9相同的基團，并且R10’和R11’與R10和R11相同，其中如果R11和R11’是SOzM，則M可以表示二價藥用陽離子
【專利說明】吡咯并苯并二氮雜卓
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及吡咯并苯并二氮雜草(吡咯并苯并二氮雜卓，PBD)，特別是吡咯并苯并二氮雜草二聚體，該二聚體具有一個單體單元，其具有C2-C3雙鍵和在C2位置處的芳基，和第二單體單元，其具有C2-C3雙鍵和在C2位置處的取代的亞丙基，以及它們包括在目標結(jié)合物(conjugate)中。
【背景技術(shù)】
[0002]一些吡咯并苯并二氮雜單(PBD)能夠識別和結(jié)合于DNA的特定序列；優(yōu)選的序列是PuGPu。于1965年發(fā)現(xiàn)第一 PBD抗腫瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)(Leimgruber, et al., J.Am.Chem.Soc., 87, 5793-5795 (1965) ；Leimgruber, et al., J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。其后，已報道許多自然存在的PBD，并且針對各種類似物已開發(fā)許多合成途徑(Thurston, et al., Chem.Rev.1994, 433-465 (1994)；Antonow, D.and Thurston, D.Ε.，Chem.Rev.2011111 (4)，2815-2864)。家族成員包括 abbeymycin(Hochlowski,et al., J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))> 奇卡霉素(chicamycin) (Konishi,et al., J.Antibiotics,37,200-206 (1984))、DC-81 (日本專利 58-180487 ；Thurston, et al.,Chem.Brit., 26, 767-772(1990) ；Bose,et al.，Tetrahedron, 48，751-758(1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin)(Kuminoto, etal.,J.Antibiotics, 33, 665-667(1980)) > 新絲拉霉素(neothramycin)A 和B (Takeuchi, et al.,J.Antibiotics, 29, 93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa, eta 1.,J.Antibiotics,41，1366-1373 (1988))、prothracarcin (Shimizu, etal, J.Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) ； Lang I ey and Thurston, J.0rg.Chem.，52，91-97 (1987))、西班米星(sibanomicin) (DC-102) (Hara, et al.，J.Antibiotics, 41，702-704(1988) ；Itoh, et al., J.Antibiotics, 41, 1281-1284(1988))、西伯里亞霉素(sibiromycin) (Leber, et al., J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993 (1988))和托馬霉素(tomamycin) (Arima, et al., J.Antibiotics, 25, 437-444 (1972))。PBD 為以下一般結(jié)構(gòu):
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種具有式I的化合物:
2.根據(jù)任何權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R7選自H、OH和0R。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R7是CV4烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中，Y是O。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，R”是C3_7亞烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R9是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，R6選自H和鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中，Ra、護和Re3獨立地選自H和甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，Rc1,Rc2和Re3都為H。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，Rc1,Rc2和Re3都是甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其中，X選自0H、SH、C02H、-N= C =O 和 NH2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，X是NH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是C5_7芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R12是苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是C8,芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一項所述的化合物，其中，R12帶有一至三個取代基。
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項所述的化合物，其中，所述取代基選自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、雙-氧基-亞甲基、甲基-哌嗪基、嗎啉代和甲基-苯硫基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是C^5飽和脂族烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要 求18所述的化合物，其中，R12是甲基、乙基或丙基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是C3_6飽和環(huán)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R12是環(huán)丙基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是下式的基團:?22K




ο
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中，在R12基團中碳原子的總數(shù)不大于4。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，在R12基團中碳原子的總數(shù)不大于3。
25.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一項所述的化合物，其中，R21、R22和R23中的一個是H，而其他兩個基團選自H、C^3飽和烷基、C2_3鏈烯基、C2_3炔基和環(huán)丙基。
26.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一項所述的化合物，其中，R21、R22和R23中的兩個是H，而其他一個基團選自H、CV3飽和烷基、C2_3鏈烯基、C2_3炔基和環(huán)丙基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是下式的基團:




28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，R12是以下基團:





29.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，R12是下式的基團:
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，R24選自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中，R24選自H和甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項所述的化合物，其中，Rltl和R11形成氮-碳雙鍵。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的化合物，其中，R6’、R7’、R9’、R1(l’、R11IPY’分別與 R6、R7、R9、R10、R11 和 Y 相同。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項所述的化合物在制備用于治療增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項所述的化合物，用于治療增生性疾病。
36.一種式II的化合物:

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中，R10是Troc。
38.根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的化合物，其中，R11是0TBS。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中，R11是氧代基并且Rki是SEM。
40.一種具有式III的結(jié)合物:
L-(LU-D)p (I)其中L是配體單元， LU是接頭單兀， P是I至20，以及 D是藥物單元，所述藥物單元是根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項所述的PBD 二聚體，其中，LU經(jīng)由R2的X取代基連接至D。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的結(jié)合物，其中，所述接頭單元(LU)具有式IIIa或式IIIb: -A1a-L1s-L2y-, (IIIa) 其中: -A1-是延伸物單兀， a是I或2， L1-是特異性單元， s是范圍為O至12的整數(shù)， -L2-是間隔物單元，以及 y是0、1或2，并且 P是I至20;或
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的結(jié)合物，其中，所述接頭單元(LU)具有式Ilia。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的結(jié)合物，其中，A1選自:
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的結(jié)合物，其中，A1是:
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的結(jié)合物，其中，η是5。
46.根據(jù)權(quán)利要求41至45中任一項所述的結(jié)合物，其中，L1包含氨基酸序列。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的結(jié)合物，其中，L1是二肽。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的結(jié)合物，其中，L1選自由纈氨酸-丙氨酸、纈氨酸-瓜氨酸和苯丙氨酸-賴氨酸組成的組。
49.根據(jù)權(quán)利要求41至48中任一項所述的結(jié)合物，其中，y是O。
50.根據(jù)權(quán)利要求41至49中任一項所述的結(jié)合物，其中，y是I或2。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的結(jié)合物，其中，L2是:
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的結(jié)合物，其中，L2是:
53.根據(jù)權(quán)利要求40至52中任一項所述的結(jié)合物在制備用于治療增生性疾病或自身免疫病的藥物中的應(yīng)用。
54.根據(jù)權(quán)利要求40至52中任一項所述的結(jié)合物用于治療增生性疾病或自身免疫病的應(yīng)用。
55.一種用于治療患有增生性疾病或自身免疫病的哺乳動物的方法，包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求40至52中任一項所述的結(jié)合物。
56.一種式V的藥物接頭:
LU-D (V) 或其藥用鹽或溶劑化物，其中，LU是接頭單元并且其中D是藥物單元，所述藥物單元是根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項所述的PBD 二聚體，但其中X選自0、S、C02、C0、NH(C = O)、NHNH、CONHNH
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物接頭，具有以下式:(a)
【文檔編號】A61P35/00GK103998450SQ201280062290
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】菲利普·威爾遜·霍華德, 阿諾·蒂貝爾吉恩, 斯科特·杰弗里, 帕特里克·伯克 申請人:斯皮羅根有限公司, 西雅圖基因公司