新型苯丙醇抗菌藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供新型苯丙醇衍生物，它們用于治療哺乳動物感染的用途，含有這些新型化合物的藥物組合物，以及制備這些化合物的方法。
【專利說明】新型苯丙醇抗菌藥
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明提供新型苯丙醇衍生物，它們用于治療哺乳動物感染的用途，含有這些新型化合物的藥物組合物，以及制備這些化合物的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]存在越來越多對用于治療動物的細菌感染的新型抗生素的需求，特別是需要克服提高的細菌對現(xiàn)有抗生素的耐藥性的新型藥劑。
[0004]氟苯尼考(florfenicol)是一種僅用于獸藥的廣譜苯丙醇抗生素。作為一類的苯丙醇抗生素是有效的細菌蛋白質生物合成抑制劑。氟苯尼考具有針對多種革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的廣譜活性，并可用于在鳥類、爬行動物、魚類、貝類和哺乳動物體內預防和治療易感病原體造成的細菌感染。氟苯尼考的一項重要用途是治療牛的呼吸道感染，如由例如 Mannhemia haemolytica、Pasturella multocida 和 Haemophilus somnus 所造成的那些。牛呼吸道疾病(BRD)的有效治療在降低全世界奶牛和肉牛產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟損失的主要原因之一方面起到了重要的作用。
[0005]近年來的報告表明，細菌對氟苯尼考的耐藥性正在發(fā)展，并已跨越多個細菌屬和種觀察到這一點，如 Salmonella (Bolton, L.F.等人，Clin.Microbiol.1999, 37, 1348)、E.Coli (Keyes, K.等人,Antimicrob.Agents Chemother., 2000, 44, 421) > Klebsiellapneumoniae (Cloeckaert, A.等人，Antimicrob.Agents Chemother., 2001, 45, 2381)和在水產(chǎn)養(yǎng)殖病原體中，Photobacterium damseIae subsp.Piscicida(以前為 Pasteurellapiscicida) (Kim, E .等人,Microbiol.Tmmunol., 1996, 40, 665)。鑒于日益嚴重的氟苯尼考耐藥性威脅和耐藥性基因的跨細菌種類與動物宿主的表觀遷移率(Cloeckaert，A.等人，Antimicrob.Agents Chemother., 2000, 44, 2858),存在對保持和超越氟苯尼考活性的新型抗生素的重要需求。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出此類改進。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明提供式I的化合物
[0008]
【權利要求】
1.式I的化合物
2.權利要求1的化合物，其為式IA的化合物
3.權利要求1的化合物，其為式IB的化合物
4.權利要求2的化合物，其中W是H。
5.權利要求4的化合物，其中R2是Ci_8烷基。
6.權利要求5的化合物，其中所述烷基被-S02R5、-C3_6環(huán)烷基、-NHCV4烷基或-N((V4烷基)2取代。
7.權利要求4的化合物，其中R2是_S02R5。
8.權利要求4的化合物，其中R3和R4獨立地為H。
9.權利要求4的化合物，其中R3和R4在一起形成C3_8環(huán)烷基。
10.權利要求4的化合物，其中R3和R4與一個或兩個選自N、S和O的附加原子一起形成4至6元雜環(huán)環(huán)部分。
11.權利要求10的化合物，其中R3和R4—起形成4至6元雜環(huán)環(huán)部分，其任選含有選自-S-、-S ( = O) -、-S ( = O2) -、-NH-和-NR5-的基團。
12.權利要求4的化合物，其中R1和R2—起形成任選含有一個或兩個選自N、S和O的附加原子的4至6元雜環(huán)環(huán)部分。
13.權利要求12的化合物，其中該雜環(huán)環(huán)部分任選被一個或兩個R6取代。
14.權利要求12的化合物，其中R1和R2與它們連向的氮一起形成4至6元雜環(huán)環(huán)部分，其還含有硫原子。
15.權利要求4的化合物，其中R2和R3—起形成4至6元雜環(huán)環(huán)部分，其任選含有一個或兩個選自N、S和O的附加原子。
16.權利要求15的化合物，其中R2和R3與它們連向的氮一起形成4至6元雜環(huán)環(huán)部分，其還含有硫原子。
17.權利要求16的化合物，其中所述雜環(huán)環(huán)部分任選被R6取代。
18.權利要求4的化合物，其中X和Y是氯。
19.權利要求4的化合物，其中R3和R4獨立地為H或-CV8烷基。
20.權利要求1的化合物，其為: a)2，2-二氯-N-((1R，2S)-3-氟-1-羥基-1-(4’-(甲基磺酰胺基甲基)_[1，I’-聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)乙酰胺， b)2，2-二氯-N-((IR，2S)-3-氟-1-羥基-1-(4’-((3-甲基脲基)甲基)_[1，I’-聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)乙酰胺， c)N-((lR，2S)-1-(4’-(乙酰氨基甲基聯(lián)苯]-4-基)-3-氟-1-羥基丙-2-基)-2, 2- 二氯乙酰胺， d)N-((lR,2S)-1-(4’ -(2-氨基丙-2-基)-[1，I’ -聯(lián)苯]_4_ 基)_3_ 氟-1-羥基丙-2-基)-2, 2- 二氯乙酰胺， e)N-((lR,2S)-1-(4’ -((R)-1-氨基乙基)-[1，I，_ 聯(lián)苯]_4_ 基)_3_ 氟-1-羥基丙-2-基)-2, 2- 二氯乙酰胺， f)2，2- 二氯-N- ((IR, 2S) -3-氟-1-羥基-1- (4’ -(批咯燒 ~2~ 基)-[1，I'-聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)乙酰胺， g)N-((lR，2S)-1-(4’-(吖丁啶-2-基聯(lián)苯]-4_ 基)_3_ 氟-1-羥基丙-2-基)-2, 2- 二氯乙酰胺， h)2, 2- 二氯-N-((IR, 2S)_3_ 氟-1-(4’ -((3-氟[!丫丁 P定-1-基)甲基)-[1，I’ -聯(lián)苯]-4-基)-1-羥基丙-2-基)乙酰胺， i)2, 2- 二氯-N-((IR, 2S)_3_ 氟-1-(4’ -((3-氟[!丫丁 P定-1-基)甲基)-[1，I’ -聯(lián)苯]-4-基)-1-羥基丙-2-基)乙酰胺， j)2，2-二氯-N-((1R，2S)_3-氟-1-羥基-1-(4’-((3-((甲基氨基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)乙酰胺， k) 2，2- 二氯-N- ((IR, 2S) -3-氟-1-羥基-1- (4’ - ((3-羥基吖丁 啶-1-基)甲基)_[1，I’ _聯(lián)苯]-4_基)丙-2-基)乙酰胺， I) 2，2-二氯-N-((IR，2S)-1-(4’_((3-(二甲基氨基)吖丁啶-1-基)甲基)_[1，1，_聯(lián)苯]-4_基)-3_氟-1-羥基丙-2-基)乙酰胺， m)N-((lR，2S)-1-(4’-((3-(氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基聯(lián)苯]-4_基)-3_氟-1-羥基丙-2-基)_2，2- 二氯乙酰胺，η) 2，2- 二氯-N- ((IR, 2S) -3-氟-1-羥基-1- (4’ - ((3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲基)_[1，I’ _聯(lián)苯]-4_基)丙-2-基)乙酰胺， o)N-((lR，2S)-1-(4’-((3-乙酰氨基吖丁 啶-1-基)甲基聯(lián)苯]-4_基)-3_氟-1-羥基丙-2-基)_2，2- 二氯乙酰胺， p)N-((lR，2S)-1-(4’-((3-氨基吖丁 啶-1-基)甲基聯(lián)苯]-4_基)-3_氟-1-羥基丙-2-基)_2，2- 二氯乙酰胺， q)2，2- 二氯-N_((1R，2S)_3_ 氟-1-羥基-1-(4’ -((3_ 羥基 _3_(三氟甲基)吖丁啶-1-基)甲基聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)乙酰胺， r) 2，2-二氯-N-((IR，2S)-3-氟-1-羥基-1-(4’_((3-(三氟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-[1，1’_聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)乙酰胺，或 s)N-((lR，2S)-1-(4’-((3-(氨基甲基)-3-羥基吖丁啶-1-基)甲基聯(lián)苯]-4_基)-3_氟-1-羥 基丙-2-基)_2，2- 二氯乙酰胺。
【文檔編號】A61P31/04GK103998419SQ201280062387
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年10月5日 優(yōu)先權日:2011年10月17日
【發(fā)明者】B.A.杜克洛斯, R.A.尤因, P.D.約翰森, T.A.約翰森, G.M.凱恩, D.J.希恩, S.M.K.希恩, D.J.斯卡里茲基, R.瓦伊拉貢達 申請人:佐蒂斯有限責任公司