衍生自黑素轉鐵蛋白的肽化合物和其用途
【專利摘要】本發(fā)明描述了衍生自人黑素轉鐵蛋白的肽化合物和其組合物。還描述了這些肽化合物例如用于調節(jié)血管生成和/或細胞遷移，和/或治療血管生成相關病癥(例如，癌癥)的用途。
【專利說明】衍生自黑素轉鐵蛋白的肽化合物和其用途
[0001]相關申請的交叉參考
[0002]本申請要求2011年10月19日提交的美國臨時申請序列號61/548，905的權益，該臨時申請以全文引用的方式并入本文中。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明總體上涉及調節(jié)纖溶酶原激活的領域，并且更明確地說涉及調節(jié)血管生成和細胞遷移的領域。更具體地說，本發(fā)明是關于肽化合物、其組合物、其制備方法和其用途，諸如用于調節(jié)纖溶酶原激活、調節(jié)血管生成和/或細胞遷移，和/或治療血管生成相關病癥，諸如癌癥。
【背景技術】
[0004]血管生成(從體內現(xiàn)有脈管系統(tǒng)生長出新的血管)與以下生理和病理過程有關，諸如胚胎發(fā)育、傷口愈合、生殖周期、糖尿病視網(wǎng)膜病變、慢性炎癥、腫瘤生長和轉移。此過程涉及內皮細胞(EC)增殖、遷移和形態(tài)發(fā)生性分化成毛細管樣結構(管腔化過程(tubulogenesis)).腫瘤血管生成是向癌性生長物中滲透從而供應養(yǎng)分和氧氣并且移除廢產(chǎn)物的血管網(wǎng)絡的增殖。腫瘤血管生成實際上以腫瘤細胞釋放向周圍正常宿主組織發(fā)送信號的分子(稱為血管生成生長因子)開始。此信號傳導激活宿主組織中的某些基因，其轉而又形成蛋白質以促使新血管生長。
[0005]轉移是癌癥通過血流或淋巴系統(tǒng)從其最初作為原發(fā)性腫瘤出現(xiàn)的位置傳播到體內遙遠位置的過程。因此，腫瘤細胞的主動遷移是腫瘤細胞入侵和轉移的先決條件。
[0006]因此，抑制或遏止異常血管生成和細胞遷移可以為血管生成依賴性病癥的治療提供治療性策略。
[0007]需要提供可以調節(jié)血管生成和細胞遷移并且用于治療血管生成相關病癥(諸如癌癥)的新的治療劑。
[0008]本說明書提到許多文獻，其內容以全文引用的方式并入本文中。
發(fā)明概要
[0009]本發(fā)明涉及肽化合物、其組合物、其制備方法和其用途，諸如用于調節(jié)纖溶酶原激活、調節(jié)血管生成和/或細胞遷移和/或治療血管生成相關病癥，諸如癌癥。
[0010]在第一方面，本發(fā)明提供一種增加由尿激酶型纖溶酶原激活物(UPA)引起的纖溶酶原激活的肽化合物，所述肽化合物包含含有衍生自SEQ ID NO:1的多肽的殘基210-229或556-575的序列的結構域。
[0011]在一個實施方案中，以上所提到的結構域是式I的結構域:
[0012]X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 (I) [0013]其中[0014]是鍵；
[0015]Xl是芳香族殘基或不存在；X2是堿性殘基、Ser, D-Ser或不存在；X3是Gly或不存在；X4是Ala、D-Ala或不存在；X5是芳香族殘基；X6是堿性氨基酸；X7是Cys或D_Cys、Met、D-Met, Leu 或 D-Leu 或 Gly ；X8 是 Leu 或 D-Leu ；X9 是 Val、D-Val、Ala 或 D-Ala ；X10是酸性殘基；X11 是 Asn、D-Asn, Gin、D-Gln 或 Gly ；X12 是堿性殘基、Ala 或 D-Ala ；X13 是Pro、D-Pro 或 Gly ；X14 是酸性殘基；X15 是 Val 或 D-Val ；X16 是 Ala、D-Ala, Pro、D-Pro,Lys、D-Lys或Gly ；X17是芳香族殘基；X18是Val或D-Val ；X19是堿性殘基、Thr或D-Thr ；X20是堿性殘基；X21是堿性殘基、酸性殘基、He、D-1le或不存在；X22是堿性殘基或不存在；并且X23是堿性殘基、芳香族殘基或不存在，或其鹽。
[0016]在另一個方面，本發(fā)明提供一種包含式I的結構域的肽化合物:
[0017]X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 (I)
[0018]其中
[0019]是鍵；
[0020]Xl是芳香族殘基或不存在；X2是堿性殘基、Ser, D-Ser或不存在；X3是Gly或不存在；X4是Ala、D-Ala或不存在；X5是芳香族殘基；X6是堿性氨基酸；X7是Cys或D_Cys、Met、D-Met, Leu 或 D- Leu 或 Gly ；X8 是 Leu 或 D-Leu ；X9 是 Val、D-Val、Ala 或 D-Ala ；X10是酸性殘基；X11 是 Asn、D-Asn, Gin、D-Gln 或 Gly ；X12 是堿性殘基、Ala 或 D-Ala ；X13 是Pro、D-Pro 或 Gly ；X14 是酸性殘基；X15 是 Val 或 D-Val ；X16 是 Ala, D-Ala, Pro、D-Pro,Lys,D-Lys或Gly ；X17是芳香族殘基；X18是Val或D-Val ；X19是堿性殘基、Thr或D-Thr ；X20是堿性殘基；X21是堿性殘基、酸性殘基、He、D-1le或不存在；X22是堿性殘基或不存在；并且X23是堿性殘基、芳香族殘基或不存在，或其鹽。
[0021]在實施方案中，Xl是Tyr、D-Tyr或不存在；X2是Arg、D-Arg> Ser> D-Ser或不存在；X4 是 Ala 或不存在；X5 是 Phe 或 D-Phe ；X6 是 Arg 或 D-Arg ；X7 是 Cys> D-Cys> Met 或D-Met ;X10 是 Glu 或 D-Glu ;X11 是 Asn、D_Asn 或 Gly ;X12 是 Arg、D_Arg、Ala 或 D-Ala ；X13是 Gly ；X14 是 Asp 或 D-Asp ；X17 是 Phe 或 D-Phe ；X19 是 Arg、D-Arg> Lys> D-Lys> Thr 或D-Thr ；X20 是 His, D-His, Arg 或 D-Arg ；X21 是 Lys, D-Lys, Glu, D-Glu, lie、D-1le 或不存在；X22 是 Lys、D-Lys、Arg、D-Arg 或不存在；和 / 或 X23 是 Lys、D-Lys、Phe、D-Phe 或不存在。
[0022]在一個實施方案中，乂1、乂2、乂3和/或乂4不存在；在另一個實施方案中，Xl至X4不存在。在另一個實施方案中，X21、X22和/或X23不存在；在另一個實施方案中，X21至X23不存在。
[0023]在一個實施方案中，以上所提到的結構域是:
[0024](a)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO: 16)；
[0025](b) Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H (SEQ ID NO: 17)；
[0026](c)Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO: 18)；
[0027](d)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO: 19)；
[0028](e)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H(SEQ ID NO:20)；
[0029](f)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO:21)；[0030](g)F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO:22)；
[0031 ] (h)Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K(SEQ ID NO: 23)；
[0032](i)
[0033]
【權利要求】
1.一種增加由尿激酶型纖溶酶原激活物(UPA)引起的纖溶酶原激活的肽化合物，所述肽化合物包含含有衍生自SEQ ID NO:1的多肽的殘基210-229或556-575的序列的結構域。
2.如權利要求1所述的肽化合物，其中所述結構域是式I的結構域: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 (I) 其中
是鍵； Xl是芳香族殘基或不存在； X2是堿性殘基、Ser, D-Ser或不存在； X3是Gly或不存在； X4是Ala、D-Ala或不存在； X5是芳香族殘基； X6是堿性氨基酸；
X7 是 Cys 或 D-Cys、Met、D-Met> Leu 或 D-Leu ；
X8 是 Leu 或 D-Leu ；
X9 是 Val、D-Val、Ala 或 D-Ala ； XlO是酸性殘基；
XlI 是 Asn、D-Asn、Gin、D-Gln 或 Gly ； X12是堿性殘基、Ala或D-Ala ；
X13 是 Pro、D-Pro 或 Gly ； X14是酸性殘基；
X15 是 Val 或 D-Val ；
X16 是 Ala、D_Ala、Pro、D-Pro> Lys> D-Lys 或 Gly ； X17是芳香族殘基；
X18 是 Val 或 D-Val ； X19是堿性殘基、Thr或D-Thr ； X20是堿性殘基； X21是堿性殘基、酸性殘基、lie、D-1le或不存在； X22是堿性殘基或不存在；并且 X23是堿性殘基、芳香族殘基或不存在， 或其鹽。
3.一種肽化合物，其包含式I的結構域:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 (I) 其中
是鍵； Xl是芳香族殘基或不存在； X2是堿性殘基、Ser, D-Ser或不存在； X3是Gly或不存在；X4是Ala、D-Ala或不存在； X5是芳香族殘基； X6是堿性氨基酸；
X7 是 Cys 或 D-Cys、Met、D-Met> Leu 或 D-Leu ；
X8 是 Leu 或 D-Leu ；
X9 是 Val、D-Val、Ala 或 D-Ala ； XlO是酸性殘基；
Xll是 Asn、D-Asn、Gin、D-Gln 或 Gly ； X12是堿性殘基、Ala或D-Ala ；
X13 是 Pro、D-Pro 或 Gly ； X14是酸性殘基；
X15 是 Val 或 D-Val ；
X16 是 Ala、D_Ala、Pro、D-Pro> Lys> D-Lys 或 Gly ； X17是芳香族殘基；
X18 是 Val 或 D-Val ； X19是堿性殘基、Thr或D-Thr ； X20是堿性殘基； X21是堿性殘基、酸性殘基、lie、D-1le或不存在； X22是堿性殘基或不存在；并且 X23是堿性殘基、芳香族殘基或不存在， 或其鹽。
4.如權利要求2或3所述的肽化合物，其中Xl是Tyr、D-Tyr或不存在。
5.如權利要求2至4中任一項所述的肽化合物,其中X2是Arg、D-Arg>Ser> D-Ser或不存在。
6.如權利要求2至5中任一項所述的肽化合物，其中X4是Ala或不存在。
7.如權利要求2至6中任一項所述的肽化合物，其中X5是Phe或D_Phe。
8.如權利要求2 至7中任一項所述的肽化合物,其中X6是Arg或D_Arg。
9.如權利要求2至8中任一項所述的肽化合物，其中X7是Cys、D-Cys、Met或D_Met。
10.如權利要求2至9中任一項所述的肽化合物，其中XlO是Glu或D-Glu。
11.如權利要求2至10中任一項所述的肽化合物，其中Xll是Asn或D_Asn。
12.如權利要求2至11中任一項所述的肽化合物，其中X12是Arg、D-Arg、Ala或D-Ala0
13.如權利要求2至12中任一項所述的肽化合物，其中X13是Gly。
14.如權利要求2至13中任一項所述的肽化合物，其中X14是Asp或D_Asp。
15.如權利要求2至14中任一項所述的肽化合物，其中X17是Phe或D_Phe。
16.如權利要求2至15中任一項所述的肽化合物,其中X19是Arg、D-Arg、Lys、D-Lys、Thr 或 D-Thr0
17.如權利要求2至16中任一項所述的肽化合物，其中X20是His、D-His,Arg或D-Arg0
18.如權利要求2至17中任一項所述的肽化合物，其中X21是Lys、D-Lys、Glu、D-Glu、He, D-1le或不存在。
19.如權利要求2至18中任一項所述的肽化合物,其中X22是Lys、D-Lys、Arg、D-Arg或不存在。
20.如權利要求2至19中任一項所述的肽化合物，其中X23是Lys、D-Lys、Phe、D-Phe或不存在。
21.如權利要求2至20中任一項所述的肽化合物，其中Xl至X4不存在。
22.如權利要求2至21中任一項所述的肽化合物，其中X21至X23不存在。
23.如權利要求2或3所述的肽化合物，其中所述結構域是:
(a)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQID NO:16)；
(b)Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H (SEQ ID NO:17)；
(c)Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQID NO:18)；
(d)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K(SEQID NO:19)；
(e)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H(SEQID NO:20)；
(f)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQID NO:21)；
(g)F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K(SEQID NO:22)；
(h)Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K(SEQID NO:23)；
(i)
24.如權利要求1至23中任一項所述的肽化合物，其中所述鍵是肽鍵。
25.如權利要求1至24中任一項所述的肽化合物，其進一步包含(i)氨基端修飾基團；(?)羧基端修飾基團；或(iii)⑴與(ii)兩者。
26.如權利要求25所述的肽化合物，其中所述氨基端修飾基團是直鏈或支鏈飽和C1-C6?；虿伙柡虲3-C6?；?。
27.如權利要求26所述的肽化合物，其中所述氨基端修飾基團是乙?；?Ac)。
28.如權利要求25至27中任一項所述的肽化合物，其中所述羧基端修飾基團是NH2。
29.如權利要求2或3所述的肽化合物，其中所述肽化合物是:
(a)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO:2)；
(b)Ac-Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-NH2 (SEQ ID NO:3)；
30.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物。
31.如權利要求30所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。
32.—種抑制受試者的血管生成和/或細胞遷移的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物。
33.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依賴性癌癥、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、膽管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、腦癌、腎癌或表皮癌。
35.如權利要求32至34中任一項所述的方法，其中所述肽化合物是靜脈內、經(jīng)口、經(jīng)皮、皮下、經(jīng)粘膜、肌肉內、鼻內、肺內、非腸道、直腸內或局部施用。
36.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物的用途，其用于抑制受試者的血管生成和/或細胞遷移。
37.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物的用途，其用于制造用以抑制受試者的血管生成和/或細胞遷移的藥劑。
38.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物的用途，其用于治療受試者的癌癥。
39.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物的用途，其用于制造用以治療受試者的癌癥的藥劑。
40.如權利要求38或39所述的用途，其中所述癌癥是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依賴性癌癥、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、膽管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、腦癌、腎癌或表皮癌。
41.如權利要求36至40中任一項所述的用途，其中所述肽化合物或藥物組合物用于靜脈內、經(jīng)口、經(jīng)皮、皮下、經(jīng)粘膜、肌肉內、鼻內、肺內、非腸道、直腸內或局部施用。
42.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物，其用作藥劑。
43.如權利要求42所述的肽化合物或藥物組合物，其中所述藥劑用于抑制受試者的血管生成和/或細胞遷移。
44.如權利要求42或43所述的肽化合物或藥物組合物，其中所述藥劑用于治療受試者的癌癥。
45.如權利要求44所述的肽化合物或藥物組合物，其中所述癌癥是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依賴性癌癥、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、膽管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、腦癌、腎癌或表皮癌。
46.如權利要求42至45中任一項所述的肽化合物或藥物組合物，其中所述藥劑用于靜脈內、經(jīng)口、經(jīng)皮、皮下、經(jīng)粘膜、肌肉內、鼻內、肺內、非腸道、直腸內或局部施用。
47.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物，其用于抑制受試者的血管生成和/或細胞遷移。
48.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物，其用于制造用以抑制受試者的血管生成和/或細胞遷移的藥劑。
49.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物，其用于治療受試者的癌癥。
50.如權利要求1至29中任一項所述的肽化合物或如權利要求30或31所述的藥物組合物，其用于制造用以治療受試者的癌癥的藥劑。
51.如權利要求49或50所述的肽化合物或藥物組合物，其中所述癌癥是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依賴性癌癥、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、膽管癌、淋巴瘤、肉瘤、食 管癌、胃癌、腦癌、腎癌或表皮癌。
52.如權利要求46至51中任一項所述的肽化合物或藥物組合物，其中所述肽化合物或藥物組合物用于靜脈內、經(jīng)口、經(jīng)皮、皮下、經(jīng)粘膜、肌肉內、鼻內、肺內、非腸道、直腸內或局部施用。
【文檔編號】A61P35/00GK103998463SQ201280062544
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年10月18日 優(yōu)先權日:2011年10月19日
【發(fā)明者】R·貝利沃, J·米肖-萊韋斯克, K·G·佩里, A·哈比, N·布斯凱-加尼翁 申請人:瑟瑞技術公司