新的組合的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及貝那普利和匹莫苯的新的固定劑量組合。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新的組合
[0001]本發(fā)明涉及貝那普利與匹莫苯的新的組合產(chǎn)品，以及該組合產(chǎn)品的用途和制備其的方法。
[0002]貝那普利，((3S) -3- ((2S) -1-乙氧擬基_3_苯基丙基氨基)-2，3, 4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜攀-1-基)乙酸，其從胃腸道快速吸收并水解成貝那普利拉，一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的高度特異且有效的抑制劑。其推薦用于治療狗的心力衰竭。其以Fortekor?薄膜包衣片或矯味片在市場(chǎng)獲得。
[0003]匹莫苯，(4，5_ 二氧-6- (2- (4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)_5_甲基-3(2H))_噠嗪酮，一種苯并咪唑-噠嗪酮衍生物，其是具有有效舒張血管特性的非擬交感神經(jīng)的非糖苷正性肌力藥物。其推薦用于治療源自瓣膜關(guān)閉不全(二尖瓣和/或三尖瓣反流)或擴(kuò)張型心肌病的犬類(lèi)充血性心力衰竭。其作為咀嚼片或膠囊以商標(biāo)名V ot in odin @從市場(chǎng)獲得。
[0004]獸醫(yī)以及寵物主人們很容易理解，向?qū)櫸锟诜┯盟幬锓浅＞哂刑魬?zhàn)性。提供簡(jiǎn)化寵物患者藥物施用的方法可以確保能可靠地提供治療，如果寵物主人及寵物的體驗(yàn)是積極的，那么使得寵物的生活質(zhì)量最優(yōu)化。
[0005]在一個(gè)單一劑型中組合兩種核心推薦的治療藥物用于治療狗的充血性心力衰竭將提供巨大的好處，因?yàn)槠涫沟媒o藥更加方便，而且通過(guò)減少藥片數(shù)量來(lái)提升對(duì)于獸醫(yī)心臟病專(zhuān)家提出的多重治療方案的順應(yīng)性。
[0006]因此，本發(fā)明的 目的是提供一種組合貝那普利(例如以其鹽酸化物形式)和匹莫苯的固定劑量組合產(chǎn)品。該固定劑量組合藥物將易于使用，提高獸醫(yī)和寵物主人的順應(yīng)性以及治療效果。
[0007]當(dāng)將兩種活性藥物組合在一個(gè)單一劑型中時(shí)，存在兩種活性成分之間以及活性與非活性成分之間相互作用的可能性。此外，兩種活性成分可能具有不同的降解特性，其可以導(dǎo)致最終劑型的化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題。而且，兩種活性成分的釋放特性可能不同，從而影響該藥物的藥理學(xué)效能及安全性。在一個(gè)固定劑型中組合兩種不同的活性成分是一項(xiàng)技術(shù)挑戰(zhàn)，且在獲得藥物的固定劑量組合前必須有幾項(xiàng)障礙需要克服，包括藥理學(xué)效能和足夠的藥物穩(wěn)定性，且可以由可靠且穩(wěn)定的制備方法制備。
[0008]本發(fā)明所使用的兩種活性成分都難以配制成藥物。匹莫苯是難溶于水的藥物，并且當(dāng)給藥時(shí)顯示出患者內(nèi)和患者間很高的患者差異性。鹽酸貝那普利具有很強(qiáng)的苦味，易于水解且與具有氨基基團(tuán)的成分不相容。
[0009]經(jīng)過(guò)廣泛的試驗(yàn)后，本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了能夠有利地整合全部上述特性從而獲得實(shí)用且方便的治療的固定劑量組合產(chǎn)品。該組合產(chǎn)品表現(xiàn)出最佳的穩(wěn)定性和兩種活性成分的釋放特性，并且是由可靠且穩(wěn)定的制備方法制備的產(chǎn)物。此外，本發(fā)明的固定劑量組合產(chǎn)品令人驚訝地是尺寸小且顯示出極佳的適口性，因此確保易于施用。
[0010]本發(fā)明的第一方面提供了包含鹽酸貝那普利和匹莫苯的固定劑量組合產(chǎn)品，例如以2:1的比例，例如鹽酸貝那普利以l-20mg的量，例如2.5、5或10mg，且匹莫苯以1-1Omg的量，例如1.25、2.5或5mg，該固定劑量組合產(chǎn)品是以片劑的形式，例如雙層片劑。優(yōu)選地，該片劑(如雙層片劑)包含1.25mg匹莫苯和2.5mg鹽酸貝那普利或者包含5mg匹莫苯和IOmg鹽酸貝那普利。
[0011]在本發(fā)明的另一方面提供了包含鹽酸貝那普利和匹莫苯的固定劑量組合產(chǎn)品(例如片劑，例如雙層片劑形式)用于治療源自狗的房室瓣關(guān)閉不全或擴(kuò)張型心肌病的狗的充血性心力衰竭的用途，例如在ISACHC第2和第3階段的充血性心力衰竭(修訂的紐約心臟學(xué)會(huì)新功能分級(jí)I1、III&IV，ACVIM分級(jí)C和D)。
[0012]在本發(fā)明的另一方面提供了雙層片劑形式的包含鹽酸貝那普利和匹莫苯的固定劑量組合產(chǎn)品的制備方法，其中(a)獲得匹莫苯制劑，例如以顆粒形式，(b)獲得鹽酸貝那普利制劑，例如以小丸形式，例如包含其它藥用賦形劑，以及(C)將匹莫苯和鹽酸貝那普利制劑壓制在一起形成雙層片劑。
[0013]本發(fā)明的這些及其它特征、優(yōu)點(diǎn)及目的將通過(guò)參考以下說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求而由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)一步理解和接受。
[0014]如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“藥物”的含義是具有治療或藥理學(xué)作用的任何化合物、物質(zhì)、藥物、藥劑或活性成分，且其適合向哺乳動(dòng)物如伴侶動(dòng)物(例如，狗)施用。該藥物應(yīng)以“治
療有效量”施用。
[0015]如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指對(duì)降低、消除、治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物所患疾病或病癥的癥狀有效的量或濃度。術(shù)語(yǔ)“控制”期望是指其中可以減緩、中止、阻止或停止哺乳動(dòng)物所患疾病或病癥的進(jìn)展的全部方法。但是，“控制”不是必需指完全消除全部疾病和病癥的癥狀，且期望包括預(yù)防性治療。
[0016]合適的治療有效量是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，該量根據(jù)所治療的伴侶動(dòng)物以及所表現(xiàn)出的適應(yīng)證而不同。
[0017]如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“賦形劑”的含義是通常在用于制備顆粒和/或固體口服劑型例如丸劑或片劑的藥物技術(shù)中通常使用的可藥用成分。賦形劑分類(lèi)的實(shí)例包括但不限于粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、填充劑和稀釋劑。根據(jù)顆粒和/或固體口服劑型例如丸劑或片劑的特定所需特性，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇一種或多種上述賦形劑。所用的各種賦形劑的量可以在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)改變。以下的參考文獻(xiàn)公開(kāi)了配制口服劑型所用的技術(shù)和賦形劑，其全部引入本文作為參考。參見(jiàn)The Handbook of PharmaceuticalExcipients,第 6 版，Rowe 等人編輯，American Pharmaceuticals Association (2011);和Remington: the Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，Gennaro 編輯,Lippincottffilliams&ffilkins(2000)。
[0018]活性成分貝那普利通常以其鹽酸化物形式提供。
[0019]配制本發(fā)明的固定劑量制劑的貝那普利層的適合的賦形劑包括但不限于那些在歐洲專(zhuān)利EP I 490 037中所公開(kāi)的那些，其引入本文作為參考。
[0020]貝那普利小丸可以按照歐洲專(zhuān)利EP I 490 037中所述的方法制備，其引入本文作
為參考。
[0021]制備貝那普利小丸的方法可以按照以下步驟進(jìn)行:
[0022](a)將中性味道、生理學(xué)可接受的、固體的、具有低于0.8mm(例如0.05-0.8mm，或
0.09-0.8mm,優(yōu)選0.15-0.4mm)平均直徑的精細(xì)研磨的顆粒用貝那普利包衣，[0023](b)將a)中所得的貝那普利包衣的顆粒進(jìn)一步用保護(hù)性的由生理學(xué)可接受的聚合物基質(zhì)構(gòu)成的掩蔽層包衣。
[0024]用于制備所述顆粒的適合的生理學(xué)可接受的載體材料包括但不限于纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖或其它不同類(lèi)型的糖。優(yōu)選地，使用例如以商品名Celphere CP203? (例如來(lái)自日本ASAHI公司)市售的微晶纖維素制成的顆粒。
[0025]為了包衣所述顆粒，將貝那普利方便地溶于適合的、生理上可接受的溶劑或溶劑混合物(例如揮發(fā)性醇、或醇-水混合物，例如乙醇:水(1:1))中，并通過(guò)噴霧法施加于所述顆粒。適合的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，優(yōu)選易于揮發(fā)的溶劑。噴霧操作后，優(yōu)選在謹(jǐn)慎的條件下(例如真空下)除去所述溶劑或溶劑混合物。干燥處理后，可以進(jìn)一步過(guò)篩小丸。
[0026]用貝那普利包衣的顆粒優(yōu)選地進(jìn)一步用保護(hù)性的例如由生理學(xué)可接受的聚合物基質(zhì)構(gòu)成的掩蔽層包衣。
[0027]適合于掩蔽的聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。適合的聚合物種類(lèi)包括但不限于蟲(chóng)膠，基于纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇的聚合物。其它聚合物還可以是例如基于纖維素的聚合物，如從醋酸鄰苯二甲酸纖維素或乙酸 纖維素-N，N- 二正丁基羥基丙基醚制備?；诒┧峄蚣谆┧岬木酆衔锏钠鹗荚峡梢允羌谆┧狨?甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/馬來(lái)酸酐共聚物或甲基丙烯酸甲酯/馬來(lái)酸酐共聚物。
[0028]本發(fā)明優(yōu)選地使用基于丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物，例如具有低含量季銨基團(tuán)的丙烯酸和丙烯酸酯的聚合產(chǎn)物，例如市售的來(lái)自Riihm公司，Darmstadt,德國(guó)的商品
名Eudragit? e、l或s的那些。Eudragit? E是甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯和中性
甲基丙烯酸酯的陽(yáng)離子聚合物。EudragittL和S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯的
陰離子聚合物。ioo是pH依賴(lài)的陽(yáng)離子聚合物,其溶于最多pH5.0的酸性
pH值的胃液中。在ρΗ5.0以上，其能夠膨脹。其粉末形式是已知的且以Eudragit⑩EPO
市售。I:udraepo具有可以在不含有機(jī)溶劑的水性介質(zhì)中進(jìn)行所述處理的優(yōu)點(diǎn)。
[0029]掩蔽的完成可以通過(guò)將蟲(chóng)膠或聚合物溶于有機(jī)溶劑中，任選地加入水，將該溶液噴霧到已由貝那普利包衣過(guò)的顆粒上。隨后將該溶劑或溶劑混合物在謹(jǐn)慎的條件下(例如真空下)除去。
[0030]用于溶解所述聚合物的適合的有機(jī)溶劑是例如相對(duì)容易揮發(fā)的溶劑，例如一種或多種以下溶劑:甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、苯酚、丙酮、乙酸、乙酸酐、硝基甲烷、乙二胺、乙酸溶纖劑，例如丙酮-乙醇混合物，例如以1:1的比例。通過(guò)加入7K，例如約1-5體積部分的水對(duì)10-50體積部分的有機(jī)溶劑，可以獲得非常好的效果。優(yōu)選水-丙酮混合物(例如以1:30的比例)。
[0031 ] 有利地,可以使用水性混懸液或溶液,例如包衣可以用Eudragit? EPO從水性混懸液中進(jìn)行。按照此方法，最佳組合了安全方面、環(huán)境保護(hù)以及經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。[0032]有利地，載體顆粒的大小是在低于0.8mm范圍，例如0.05-0.8mm,或0.09-0.8mm,優(yōu)選0.05-0.4mm直徑。
[0033]該雙層包衣的顆粒，例如首先用貝那普利包衣，并隨后用聚合物基質(zhì)包衣，可以進(jìn)一步用適合的可藥用賦形劑處理，例如填充劑、崩解劑、助流劑和/或潤(rùn)滑劑，以獲得混合物例如干燥的混合物，從而形成本發(fā)明的最終片劑(例如雙層片劑)的一層。
[0034]在貝那普利層中貝 那普利小丸的量方便地是所述層的重量的5-75%，例如10%、15%、20%、25%、30% 或更高。
[0035]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，全部賦形劑的粒度都可調(diào)整至貝那普利小丸(例如包含5%貝那普利)的粒度，例如200 μ m至400 μ m的粒度，例如200 μ m至350 μ m,以避免在壓制過(guò)程中分離。
[0036]用于配制本發(fā)明的固定劑量組合產(chǎn)品的匹莫苯層的適合的賦形劑包括但不限于在公布的專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2010/055119中所公開(kāi)的那些，其引入本文作為參考。
[0037]可以按照下文所述的方法，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和下文舉例的適合的賦形劑來(lái)制備匹莫苯層。
[0038]根據(jù)本發(fā)明的一方面，所述匹莫苯層可以通過(guò)噴霧制粒的方法來(lái)獲得。例如，部分地從水/醇溶液和部分地從水性混懸液中將匹莫苯引入顆粒。加入適合量的粘合劑、填充劑和潤(rùn)滑劑，例如羥丙甲纖維素、乳糖、淀粉和/或硬脂酸鎂，以確保可壓縮性。可以加入適合量的酸，例如有機(jī)酸，如琥珀酸，粘合劑和崩解劑，如Kollidon VA64和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以確保片劑的崩解作用和來(lái)自本發(fā)明的固定劑量組合產(chǎn)品(例如以片劑形式，如雙層片劑)中的匹莫苯的溶出度。
[0039]其它可藥用賦形劑也可以加入貝那普利和/或匹莫苯制劑中，其形成本發(fā)明的固定劑量組合產(chǎn)品的一部分。
[0040]可藥用粘合劑的實(shí)例包括但不限于淀粉；纖維素及其衍生物，例如，羥丙甲纖維素，如Pharmacoat603 ;微晶纖維素，例如來(lái)自FMC (Philadelphia, PA)的AVICEL PH，交聚維酮，例如Kollidon VA64 ;來(lái)自DowChemical公司(Midland, MI)的輕丙基纖維素、輕乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；蔗糖；葡萄糖；玉米淀粉；預(yù)膠化淀粉；玉米糖漿；多糖類(lèi)；和明膠。所述粘合劑可以以從約0.1%至約50% (例如10-40% )的組合物重量的量存在。
[0041]可藥用崩解劑的實(shí)例包括但不限于淀粉；玉米淀粉；預(yù)膠化淀粉；粘土 ；纖維素；藻酸鹽；樹(shù)膠；交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮；來(lái)自InternationalSpecialty Products (Wayne, NJ)的POLYPLASDONE XL ;交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，例如來(lái)自FMC的AC-D1-SOL ;和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈣；大豆多糖類(lèi)；和瓜爾膠。所述崩解劑可以以從約0.1%至約10%的組合物重量的量存在。
[0042]可藥用填充劑和可藥用稀釋劑的實(shí)例包括但不限于糖果的糖；可壓縮糖；葡聚糖結(jié)合劑；糊精；葡萄糖；乳糖；乳糖單水合物；甘露醇；微晶纖維素，例如Avicel PHlOl或PH102 ;粉末纖維素；山梨醇；蔗糖和滑石粉。該填充劑和/或稀釋劑，例如可以以從約15%至約80%的組合物重量(例如從約15%、25%、35%或45%至約60%的組合物重量)的量存在。
[0043]可藥用潤(rùn)滑劑和可藥用助流劑的實(shí)例包括但不限于膠體二氧化硅，例如AeiOSil200 ;三硅酸鎂；淀粉；滑石粉；三價(jià)磷酸鈣；硬脂酸鎂；硬脂酰富馬酸鈉；硬脂酸鋁；硬脂酸鈣；碳酸鎂；氧化鎂；聚乙二醇；粉末纖維素和微晶纖維素。所述潤(rùn)滑劑可以以從約0.1%至約5%的組合物重量的量存在；所述助流劑可以以從約0.1%至約10%的組合物重量的量存在。
[0044]在本發(fā)明的某些示例性實(shí)施方案中，所述組合物可以包含通常在藥物組合物中找到的其它賦形劑，此類(lèi)賦形劑的實(shí)例包括但不限于抗氧化劑、抗微生物劑、著色劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、香料、增甜劑和其它組分。
[0045]這些其它賦形劑可以是約0.05-11%的總藥物組合物重量(例如從約0.5至約2%的總藥物組合物重量)的量?？寡趸瘎?、抗微生物劑、著色劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑或防腐劑通常以最多約0.05-1%的總藥物組合物重量的量提供。增甜劑或調(diào)味劑通常以最多約2.5%或5%的總藥物組合物重量的量提供。
[0046]根據(jù)本發(fā)明，在片劑(例如雙層片劑)形式中使用治療有效量的貝那普利和匹莫苯，例如每固定劑量組合產(chǎn)品中l(wèi)_20mg，如2.5、5或IOmg的貝那普利，和Ι-lOmg，如1.25、2.5或5mg的匹莫苯。
[0047]本發(fā)明的一個(gè)方面，以0.25-0.5mg貝那普利/kg和0.125-0.25mg匹莫苯/kg的量向需要此種治療的狗以例如每日兩次，例如12小時(shí)間隔，例如在早上和晚上施用所述固定劑量組合產(chǎn)品(例如以片劑形式，如雙層片劑)。
[0048]本發(fā)明的固定劑量組合產(chǎn)品是用于治療狗的充血性心力衰竭(CHF)，例如源自狗的房室瓣閉合不足或擴(kuò)張型心肌病的在ISACHC第2和第3階段(修訂的紐約心臟學(xué)會(huì)新功能分級(jí)I1、III&IV，ACVIM分級(jí)C和D)的充血性心力衰竭。
[0049]令人驚訝地，本發(fā)明的固定劑量組合產(chǎn)品顯示出良好的貝那普利和匹莫苯的釋放特性，例如與活性成分貝那普利和匹莫苯作為單個(gè)產(chǎn)品單獨(dú)提供(例如以商品名Fortekor?和Vetmedin?.從市場(chǎng)獲得)相比具有相當(dāng)?shù)男芎桶踩浴?br> [0050]本發(fā)明的其它目的是涉及制備上文所述雙層片劑的方法。
[0051]包含匹莫苯的所述片劑的層可以通過(guò)將匹莫苯與適合量的適合的酸(例如有機(jī)酸，如琥珀酸)、表面活性劑(例如非離子表面活性劑，如聚山梨醇80)和/或粘合劑(例如Kollidon VA64) —起溶解和/或懸浮于制粒液體(例如乙醇或乙醇/水混合物)中。將該制粒液體噴霧到包含崩解劑、填充劑和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)使用的賦形劑(例如淀粉、乳糖和/或著色劑(如褐色氧化鐵))的干燥混合物上。干燥后將顆粒過(guò)篩，并可加入粘合劑(例如膠體二氧化硅)、香料(例如天然或合成的肉、魚(yú)、乳酪或蔬菜香料)和潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂)的干燥混合物。
[0052]貝那普利小丸可以由那些本領(lǐng)域技術(shù)人員按照上文和EP I 490 037(其引入本文作為參考)中所述的方法方便地獲得。
[0053]包含鹽酸貝那普利的片劑各層可以通過(guò)使用貝那普利小丸制備，所述小丸包含例如2.5、5、10、20、30或35%，優(yōu)選5、10或20%，甚至更加優(yōu)選5%的貝那普利，將其與適量的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和香料(例如微晶纖維素、交聚維酮、蔗糖(例如以商品名D1-Pac糖從市場(chǎng)獲得)、膠體二氧化硅和/或硬脂酸鎂)混合，以得到包含活性成分貝那普利的以貝那普利小丸形式的混合物(例如干燥混合物)。
[0054]在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上，可以將第一層的顆粒(例如包含匹莫苯的顆粒)置于儲(chǔ)料漏斗中，并將機(jī)器調(diào)整直至達(dá)到所需的重量，隨后第二個(gè)儲(chǔ)料漏斗中可以裝入貝那普利小丸的干燥混合物，并將機(jī)器調(diào)整直至獲得精確的片劑重量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，各層都需要精確的校準(zhǔn)以達(dá)到兩種活性成分的劑量的均勻度。
[0055]優(yōu)選地，在所述雙層片劑壓制過(guò)程中所應(yīng)用的壓力比率是在8_50kN的壓力下，例如在8、10或17-30kN的壓力，例如在17-29kN的壓力下進(jìn)行。
[0056]在本發(fā)明的一方面，所述片劑(例如雙層、例如帶刻痕的片劑)令人驚訝的是以小尺寸的。例如，包含1.25mg匹莫苯和2.5mg貝那普利的雙層片劑可以具有6.5_7mm(例如
6.6-6.8mm)的寬度，11.5_12mm(例如11.6-11.8mm)的長(zhǎng)度，以及4.0-4.5mm的厚度。包含5mg匹莫苯和IOmg貝那普利的雙層片劑可以具有10-10.5mm(例如10.0-10.2mm)的寬度，19-19.5mm(例如 19.0-19.2mm)的長(zhǎng)度，以及 6.5-7.5mm 的厚度。
[0057]在本發(fā)明的另一方面，通過(guò)上文所述方法獲得的雙層片劑在VICH條件30°C/65°相對(duì)濕度下例如歷經(jīng)6、12或24個(gè)月(例如歷經(jīng)12個(gè)月)是穩(wěn)定的。而在另一方面，本發(fā)明的片劑在VICH條件25V /60°相對(duì)濕度下例如歷經(jīng)24、36或48個(gè)月(例如歷經(jīng)36個(gè)月)是穩(wěn)定的。
[0058]在本發(fā)明的另一方面，將所述片劑用適合的包裝材料中包裝，例如以確保安全和穩(wěn)定性，例如防兒童開(kāi)啟的包裝，例如用鋁制成，例如以鋁-鋁泡罩的形式，如可由本領(lǐng)域技術(shù)人員方便地使用的那些。
[0059]本發(fā)明的固定劑量組合產(chǎn)品通過(guò)以下本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行描述，其單獨(dú)或組合以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的: [0060]1.片劑形式(例如雙層片劑)的包含鹽酸貝那普利和匹莫苯的固定劑量組合產(chǎn)品O
[0061]2.如編號(hào)段落I中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其在25°C下歷經(jīng)24個(gè)月，例如歷經(jīng)36個(gè)月是穩(wěn)定的。
[0062]3.如任何上述編號(hào)段落中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其包含1-1Omg匹莫苯和l_20mg鹽酸貝那普利。
[0063]4.如任何上述編號(hào)段落中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其包含1.25mg匹莫苯和
2.5mg鹽酸貝那普利,或者2.5mg匹莫苯和5mg鹽酸貝那普利,或者5mg匹莫苯和IOmg鹽酸貝那普利。
[0064]5.如任何上述編號(hào)段落中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其中貝那普利層包含以貝那普利小丸形式的活性成分鹽酸貝那普利。
[0065]6.如任何上述編號(hào)段落中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其中匹莫苯層是以顆粒的形式。
[0066]7.如任何上述編號(hào)段落中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其用于治療狗的充血性心力衰竭。
[0067]8.如任何上述編號(hào)段落中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其用于治療狗的充血性心力衰竭，其中所述固定劑量組合產(chǎn)品是每天施用兩次，例如12小時(shí)間隔，例如在上午和傍晚施用。
[0068]9.如任何上述編號(hào)段落中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其用于治療狗的充血性心力衰竭，其中來(lái)自所述固定劑量組合產(chǎn)品的鹽酸貝那普利和匹莫苯的釋放特性與以單個(gè)產(chǎn)品提供的鹽酸貝那普利和匹莫苯的釋放特性相當(dāng)。[0069]10.如任何上述編號(hào)段落中所述的固定劑量組合產(chǎn)品在制備用于治療狗的充血性心力衰竭的藥物中的用途。
[0070]11.制備固定劑量組合產(chǎn)品的方法，其中
[0071]a)獲得匹莫苯顆粒，
[0072]b)獲得鹽酸貝那普利小丸，
[0073]c)將b)中獲得 的貝那普利小丸進(jìn)一步與賦形劑混合以獲得混合物，并
[0074]d)將從a)和c)中獲得的顆粒和混合物壓制在一起以獲得雙層片劑。
[0075]12.治療狗的充血性心力衰竭的方法，包括施用編號(hào)段落1-6中任一項(xiàng)所述的固
定劑量組合產(chǎn)品。
[0076]13.如編號(hào)段落12中所述的方法，其中所述固定劑量組合產(chǎn)品是每天兩次施用，例如12小時(shí)間隔，例如在上午和傍晚施用。
[0077]14.如編號(hào)段落12或13中所述的方法，其中來(lái)自所述固定劑量組合產(chǎn)品的鹽酸貝那普利和匹莫苯的釋放特性與以單個(gè)產(chǎn)品提供的鹽酸貝那普利和匹莫苯的釋放特性相當(dāng)。
[0078]以下非限定性的實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
實(shí)施例
[0079]使用不同技術(shù)方法制備的兩種制劑的組成如表1中所示。對(duì)所述樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)，研究結(jié)果如表2中所呈現(xiàn)。
[0080]表1:實(shí)施例1和2的詳細(xì)組成
[0081]
【權(quán)利要求】
1.雙層片劑形式的包含鹽酸貝那普利和匹莫苯的固定劑量組合產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其在25°C下歷經(jīng)36個(gè)月是穩(wěn)定的。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其包含5mg匹莫苯和IOmg鹽酸貝那普利。
4.如權(quán)利要求1或2中所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其包含1.25mg匹莫苯和2.5mg鹽酸貝那普利。
5.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其中貝那普利層包含以貝那普利小丸形式的活性成分鹽酸貝那普利。
6.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其中匹莫苯層是以顆粒的形式。
7.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固定劑量組合產(chǎn)品，其用于治療狗的充血性心力衰竭。
8.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固定劑量組合產(chǎn)品在制備用于治療狗的充血性心力衰竭的藥物中的用途
9.制備固定劑量組合產(chǎn)品的方法，其中 a)獲得匹莫苯顆粒， b)獲得貝那普利小丸， c)將b)中獲得的貝那普利小丸進(jìn)一步與賦形劑混合以獲得混合物，并 d)將從a)和c)中獲得的顆粒和混合物壓制在一起以獲得雙層片劑。
10.治療狗的充血性心力衰竭的方法，包括施用權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的固定劑量組合產(chǎn)品。
11.如權(quán)利要求10中所述的方法，其中所述固定劑量組合產(chǎn)品是每天兩次施用。
12.如權(quán)利要求10或11中所述的方法，其中來(lái)自所述固定劑量組合產(chǎn)品的鹽酸貝那普利和匹莫苯的釋放特性與以單個(gè)產(chǎn)品提供的鹽酸貝那普利和匹莫苯的釋放特性相當(dāng)。
【文檔編號(hào)】A61K31/501GK104010632SQ201280062716
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月21日
【發(fā)明者】J·格里麥斯, Z·杰勒拉-斯特魯克伊, S·雷文 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司