用于載脂蛋白制劑的劑量方案的制作方法
【專利摘要】提供了固定劑量的載脂蛋白制劑，其有效地預(yù)防和/或治療性處理疾病或病癥，所述疾病或病癥(包括、但不限于心臟血管疾病),急性冠狀動脈綜合征,動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死。更具體地，固定劑量的載脂蛋白制劑比體重調(diào)整的劑量展示出相對減小的患者間變異性。典型地，該載脂蛋白制劑是重構(gòu)的高密度脂蛋白制劑，其包含ApoA1、一種或多種脂質(zhì)例如磷脂酰膽堿、鞘磷脂和/或磷脂酰甘油和任選的洗滌劑例如不誘發(fā)肝毒性水平的膽酸鹽。
【專利說明】用于載脂蛋白制劑的劑量方案
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及固定劑量的載脂蛋白制劑。更具體地，本發(fā)明涉及遞送固定劑量的載脂蛋白制劑，即以不依賴于患者體重的量遞送載脂蛋白制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]高密度脂蛋白(HDL)是一類包含特征在于高密度(>1.063g/mL)和小尺寸(Stoke直徑=5 — 17nm)的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的異源性脂蛋白。不同的HDL亞類在脂質(zhì)、載脂蛋白、酶和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的定量和定性含量方面不同，導(dǎo)致形狀、大小、電荷和抗原性方面有差異。載脂蛋白A-1 (Apo-AI)是主要的HDL蛋白質(zhì)，不過，可以存在其他載脂蛋白，例如Ap0-AII和 Apo-V。
[0003]流行病學(xué)和臨床研究已經(jīng)在高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與心臟血管疾病風(fēng)險之間建立了相反的相關(guān)性(綜述在Assmann等人，2004, Circulationl09III_8中)。更具體地，已經(jīng)證實(shí)臨床給予載脂蛋白制劑例如再溶解形式的HDL(rHDL)制劑對患有新近急性冠狀動脈綜合征(ACS)的高膽固醇血患者產(chǎn)生有益作用。
[0004]典型地，根據(jù)給予所述制劑的患者或個體的體重計算載脂蛋白制劑、例如rHDL制劑的劑量。這種劑量方法基于如下推定:在人的體重與其分布和消除載脂蛋白制劑能力之間存在直接相關(guān)性。因此，預(yù)期基于體重的載脂蛋白制劑給藥導(dǎo)致每位患者接受相同的載脂蛋白接觸，但在相同或不同體重患者之間變異性最小。
[0005]概述
[0006]本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)，特別在根據(jù)患者體重調(diào)整或計算時，載脂蛋白制劑、例如重構(gòu)的HDL(rHDL)制劑的典型劑量展示出在接觸制劑以制劑形式給予的載脂蛋白(例如apoA-1)方面患者之間的變異性明顯。更具體地，發(fā)明人已經(jīng)證實(shí)當(dāng)基于體重對患者給藥后接觸載脂蛋白的患者間變異性大于使用固定劑量給藥方法觀察到的結(jié)果。
[0007]本發(fā)明的一個目的在于，以緩解或避免現(xiàn)有技術(shù)載脂蛋白制劑的一種或多種缺陷的劑量提供載脂蛋白制劑。
[0008]本發(fā)明的優(yōu)選目的在于，以有效預(yù)防和/或治療性處理疾病或病癥(包括、但不限于心臟血管疾病)的劑量提供載脂蛋白制劑。
[0009]本發(fā)明的另一個優(yōu)選目的在于，以展示出相對地減小患者間變異性的劑量提供載脂蛋白制劑，正如根據(jù)接觸載脂蛋白制劑的載脂蛋白成分的患者所確定的。
[0010]在第一個方面中，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療性處理人類中的疾病、障礙或病癥的方法，包括對所述人給予固定劑量的載脂蛋白制劑的步驟，由此處理所述人類中的疾病、障礙或病癥。
[0011]在第二個方面中，本發(fā)明提供了固定劑量的載脂蛋白制劑在預(yù)防或治療性處理人類中的疾病、障礙或病癥中的應(yīng)用。
[0012]在第三個方面中，本發(fā)明提供了固定劑量的載脂蛋白制劑，其包含治療有效的固定劑量的載脂蛋白或其片段。[0013]適合地，所述固定劑量的載脂蛋白制劑在對任意體重或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人給藥后是治療有效的。
[0014]適合地，與使用體重-調(diào)整的劑量方案觀察到或與之相關(guān)的患者間變異性相比，所述固定劑量的載脂蛋白制劑展示出，接觸制劑載脂蛋白的患者間變異性相對減小。
[0015]在第四個方面中，本發(fā)明提供了包含載脂蛋白或其片段的固定劑量的載脂蛋白制劑的生產(chǎn)方法，包括生產(chǎn)固定劑量的治療有效的載脂蛋白制劑的步驟。
[0016]適合地，該方法包括確定載脂蛋白制劑的固定劑量的步驟，所述固定劑量在對任意體重或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人類給藥后，是治療有效的。優(yōu)選地，將所述固定劑量確定為如下劑量，采用所述劑量的載脂蛋白制劑展示出的接觸載脂蛋白制劑載脂蛋白成分的一定患者體重范圍內(nèi)的患者間變異性，與使用給予相同體重范圍內(nèi)的患者的體重-調(diào)整的劑量方案觀察到或與之相關(guān)的患者間變異性相比，是相對減小的。
[0017]在第五個方面中，本發(fā)明提供了根據(jù)第四個方面的方法生產(chǎn)的載脂蛋白制劑，其用于預(yù)防或治療性處理人類中的疾病、障礙或病癥。
[0018]在第六個方面中，本發(fā)明提供了固定劑量的載脂蛋白藥盒，其包含根據(jù)第二個或第三個方面或根據(jù)的四個方面的方法生產(chǎn)的固定劑量的載脂蛋白制劑的一個或多個單位劑量；和一種或多種其他藥盒成分。
[0019]優(yōu)選地，所述疾病、障礙或病癥包括心臟血管疾病、高膽固醇血癥或低膽固醇血癥，包括急性冠狀動脈綜合征(ACS)、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死。
[0020]在一種優(yōu)選的形式中，所述載脂蛋白是Apo-Al或其片段。
[0021]適合地，所述載脂蛋白制劑是重構(gòu)的高密度脂蛋白(rHDL)制劑，其包含載脂蛋白、脂質(zhì)和任選的洗滌劑。
[0022]在本說明書中上下文中，除非上下文中另有需要，否則措詞“包含”、“含有”和“包括”應(yīng)理解為是指包含所述完整的事物或完整的事物的組，但不排除任意其他完整的事物或完整的事物的組。
[0023]附圖簡沭
[0024]參照下列附圖有助于理解下文詳細(xì)描述的本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案，其中:
[0025]圖1顯示在劑量給藥第4周期間使用給藥方案(僅2h輸注期間)的中位數(shù)模擬(中位模擬)的ApoA-1血漿濃度與時間關(guān)系圖；
[0026]圖2顯示在劑量給藥第4周期間使用給藥方案(僅2h輸注期間)的反映出的總ApoA-1血漿濃度分布與時間關(guān)系圖。線表示平均分布，陰影區(qū)表示95%置信區(qū)間(PI)；
[0027]圖3顯示2h內(nèi)輸注的每周方案的最后劑量的外源性ApoA-1 AUCch72分布。白色線表示中位數(shù)響應(yīng)(中位響應(yīng))，深藍(lán)色陰影區(qū)表示四分位數(shù)間距，淺藍(lán)色陰影區(qū)表示100次模擬的95%PI。外部的紅色水平實(shí)線顯示相對于右側(cè)圖像中的等效固定劑量(3.6g)的左側(cè)圖像中40mg/kg劑量的接觸帶的較寬的寬度。內(nèi)部的紅色實(shí)線加入了對那些劑量的中位數(shù)接觸(中位接觸)。灰色虛線顯示左側(cè)圖像中的70mg/kg劑量與右側(cè)圖像中的等效固定劑量(6.3g)的比較接觸；
[0028] 圖4顯示2h內(nèi)輸注的每周方案的最后劑量的外源性ApoA-1 AUCch168分布。白色線表示中位數(shù)響應(yīng)，深藍(lán)色陰影區(qū)表示四分位數(shù)間距，淺藍(lán)色陰影區(qū)表示100次模擬的95%PL.外部的紅色水平實(shí)線顯示相對于右側(cè)圖像中的等效固定劑量(3.6g)的左側(cè)圖像中40mg/kg劑量的接觸帶的較寬的寬度。內(nèi)部的紅色實(shí)線加入了對那些劑量的中位數(shù)接觸。灰色虛線顯示左側(cè)圖像中的70mg/kg劑量與右側(cè)圖像中的等效固定劑量(6.3g)的比較接觸；
[0029]圖5顯不2h內(nèi)輸注的每周方案的最后劑量的外源性ApoA-1 Cmax分布。白色線表示中位數(shù)響應(yīng)，深藍(lán)色陰影區(qū)表示四分位數(shù)間距，淺藍(lán)色陰影區(qū)表示100次模擬的95% PI。外部的紅色水平實(shí)線顯示相對于右側(cè)圖像中的等效固定劑量(3.6g)的左側(cè)圖像中40mg/kg劑量的接觸帶的較寬的寬度。內(nèi)部的紅色實(shí)線加入了對那些劑量的中位數(shù)接觸?；疑摼€顯示左側(cè)圖像中的70mg/kg劑量與右側(cè)圖像中的等效固定劑量(6.3g)的比較接觸；
[0030]圖6顯示固定給藥與按照體重給藥之間外源性ApoA-1 AUCch72之間(2h內(nèi)輸注的每周方案的最后劑量)的相關(guān)性。白色線表示中位數(shù)響應(yīng)，深藍(lán)色陰影區(qū)表示四分位數(shù)間距，淺藍(lán)色陰影區(qū)表示100次模擬的95% PI ；
[0031]圖7顯 示外源性ApoA-1 AUC0^168 (2h內(nèi)輸注的每周方案的最后劑量)與體重的相關(guān)性。白色線表示中位數(shù)響應(yīng)，深藍(lán)色陰影區(qū)表示四分位數(shù)間距，淺藍(lán)色陰影區(qū)表示100次模擬的95% PI ;且
[0032]圖8顯示外源性ApoA-1 Cmax (2h內(nèi)輸注的每周方案的最后劑量)與體重的相關(guān)性。白色線表示中位數(shù)響應(yīng)，深藍(lán)色陰影區(qū)表示四分位數(shù)間距，淺藍(lán)色陰影區(qū)表示100次模擬的 95% P1
[0033]詳細(xì)描沭
[0034]本發(fā)明至少部分來源于如下令人意外的發(fā)現(xiàn):在一定患者體重范圍內(nèi)，不依賴于患者體重的載脂蛋白制劑(例如rHDL)固定給藥方案對apoA-1接觸的影響程度，低于由受體重調(diào)整給藥產(chǎn)生的影響程度。因此，在接觸與固定給藥方案相關(guān)的apo-AI的患者間變異性，與使用體重調(diào)整方案相比，是減小的，特別是在人類患者體重范圍的末端處。
[0035]在一個優(yōu)選的方面中，本發(fā)明以在對任意體重或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人類給藥后為治療有效的劑量提供了固定劑量的載脂蛋白制劑。
[0036]在另一個優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了固定劑量的載脂蛋白制劑的生產(chǎn)方法，包含生產(chǎn)在對任意體重或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人類給藥后為治療有效的劑量的載脂蛋白制劑的步驟。
[0037]可以理解，本發(fā)明涉及載脂蛋白制劑，其在治療一種或多種對所述載脂蛋白制劑療法有響應(yīng)的疾病、障礙或病癥中具有治療效力。
[0038]優(yōu)選地，所述載脂蛋白是Apo-Al或其片段。
[0039]可以用脂質(zhì)(例如rHDL)或不用脂質(zhì)(例如去脂的載脂蛋白)配制本發(fā)明的載脂蛋白制劑。
[0040]在具體的實(shí)施方案中，所述載脂蛋白制劑是rHDL制劑。本文所用的“重構(gòu)的HDL (rHDL) ”制劑可以是任意人工生產(chǎn)的載脂蛋白制劑或組合物，所述載脂蛋白制劑或組合物在功能上類似于典型地存在于血漿中的高密度脂蛋白(HDL)、與之相似、相當(dāng)于它或模擬它。本文所用的rHDL制劑不是脂質(zhì)體制劑。rHDL制劑在其范圍內(nèi)包括“HDL模擬物”和“合成HDL顆?！薄＿m合地，rHDL制劑包含載脂蛋白、脂質(zhì)和任選的洗滌劑。
[0041]載脂蛋白制劑例如、但不限于rHDL制劑還可以包含膽固醇?？梢允褂糜袡C(jī)溶劑生產(chǎn)載脂蛋白制劑，在一些情況中，其可以在生成制劑時用于溶解脂質(zhì)成分(例如磷脂酰膽堿)，例如美國專利US5，652，339中所述的。然而，優(yōu)選在沒有有機(jī)溶劑的存在下生產(chǎn)載脂蛋白制劑。
[0042]所述載脂蛋白可以是任意的載脂蛋白，其為天然存在的HDL或重構(gòu)的高密度脂蛋白(rHDL)的功能性生物活性成分。典型地，所述載脂蛋白是血漿衍生的或重組的載脂蛋白，例如 Apo-A1、Apo_AII 或 Apo-AV、pro-apo_AI 或變體例如 Apo-AI Milano。優(yōu)選地,所述載脂蛋白是Apo-AI。還關(guān)注載脂蛋白的生物活性片段。片段可以是天然存在的、化學(xué)合成的或重組的。僅作為實(shí)例，在配制成rHDL制劑時，Apo-AI的生物活性片優(yōu)選具有至少50%、60%、70%、80%、90%或95-100%或甚至大于100%的Apo-AI的卵磷脂-膽固醇乙?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)刺激活性。
[0043]適合地，所述載脂蛋白的濃度約為5-100g/L，優(yōu)選10_50g/L或更優(yōu)選25_45g/L。它包括 5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 和 100g/L 和這些量之間的任意范圍。在其他實(shí)施方案中，所述載脂蛋白的濃度可以約為5-20g/L，例如約8-12g/L。
[0044]所述脂質(zhì)可以是任意的脂質(zhì)，其為天然存在的HDL或重構(gòu)的高密度脂蛋白(rHDL)的成分。這種脂質(zhì)包括磷脂類、膽固醇、膽固醇酯類、脂肪酸和/或甘油三酯類。優(yōu)選地，所述脂質(zhì)是磷脂。磷脂類的非限制性實(shí)例包括磷脂酰膽堿(PC)(卵磷脂)、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺(PE)(腦磷脂)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)和鞘磷脂(SM)、鞘氨醇-1磷酸或其天然或合成衍生物。天然衍生物包括卵PC、卵PG、大豆PC、氫化大豆PC、大豆PG、腦PS、鞘脂類、腦SM、半乳糖腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂類、腦苷脂類、腦磷脂、心磷脂和磷酸雙十六烷。合成衍生物包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、十二烷酰磷脂酰膽堿(DDPC)、二芥酰磷脂酰膽堿(DEPC)、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二月桂基磷脂 酰膽堿(DLPC)、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿(POPC)、棕櫚酰肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(PMPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、棕櫚酰油酰磷脂酰甘油(POPG)、二肉豆蘧酰磷脂酸(DMPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二肉豆蘧酰磷脂?；掖及?DMPE)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蘧酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE) 二油酰基磷脂酰絲氨酸(DOPS)、二棕櫚酰鞘磷脂(DPSM)和二硬脂酰鞘磷脂(DSSM)。所述磷脂還可以是任意上述磷脂類的衍生物或類似物。
[0045]在其他具體的實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)是或包含鞘磷脂與帶負(fù)電荷的磷脂例如磷脂酰甘油(例如1，2- 二棕櫚酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(l-甘油)]的組合。特別關(guān)注鞘磷脂和磷脂酰甘油(特別是1，2_ 二棕櫚酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(l-甘油))的組合用作脂質(zhì)。在這些實(shí)施方案中，鞘磷脂和磷脂酰甘油可以以任意適合的比例存在，例如90:10-99:1 (w: W)，典型地為 95:5-98:2，最典型地為 97:3。
[0046]優(yōu)選地，所述磷脂是或包含單獨(dú)的磷脂酰膽堿或磷脂酰膽堿與一種或多種其他磷脂類的組合。另一種磷脂的實(shí)例是鞘磷脂。在一些實(shí)施方案中，所述載脂蛋白制劑可以包含洗滌劑。[0047]典型地，所述脂質(zhì)可以以10-100g/L或優(yōu)選30_60g/L的濃度存在，但不一定限于此。
[0048]所述洗滌劑可以是任意的離子型(例如陽離子型、陰離子型、兩性離子)洗滌劑或非離子型洗滌劑，包含膽汁酸及其鹽，其適用于載脂蛋白(例如rHDL)制劑。離子型洗滌劑可以包括膽汁酸及其鹽、聚山梨醇酯類(例如PS80)、CHAPS、CHAPSO、溴化鯨蠟基三甲銨、月桂酰肌氨酸、叔辛基苯基丙磺酸和4’ -氨基-7-苯甲酰氨基-牛磺膽酸。
[0049]膽汁酸典型地是具有24個碳的二羥基化或三羥基化固醇類，包括膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸或熊去氧膽酸。優(yōu)選地，所述洗滌劑是膽汁鹽，例如膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽或烏索脫氧膽酸鹽。特別優(yōu)選的洗滌劑是膽酸鈉。
[0050]如上所述，固定劑量的載脂蛋白制劑的劑量在對任意體重或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人類患者給藥后為治療有效的。因此，并不根據(jù)特定的人類重例如可以根據(jù)“體重調(diào)整的給藥”為典型出現(xiàn)的體重計算、測定或選擇載脂蛋白制劑劑量。
[0051]而是將固定劑量的載脂蛋白制劑確定為如下劑量，所述劑量在對任意體重或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人類患者給藥后展示出在接觸載脂蛋白制劑的載脂蛋白成分方面相對減小的患者間變異性。所述相對減小的患者間變異性，與使用患者群體體重調(diào)整的給藥觀察到的或與之相關(guān)的患者間變異性相比，是相對減小的。
[0052]可以以給予固定劑量的載脂蛋白制劑后患者接觸載脂蛋白的變化表示或確定接觸變異性。優(yōu)選地，這種變 異性是當(dāng)對一定體重范圍內(nèi)的人類患者給予固定劑量的載脂蛋白制劑后出現(xiàn)的變異性，其與在與固定劑量患者相同的體重范圍內(nèi)的人類患者給予體重調(diào)整的劑量出現(xiàn)的變異性相比。在一些實(shí)施方案中，可以將載脂蛋白的接觸測定為平均接觸(例如平均值接觸(平均接觸)或中位數(shù)接觸)、總體接觸(例如在接觸時間期限內(nèi)整合的量)或最大接觸水平(例如Cmax)。一般而言，體重或體重范圍是20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190 或 200kg 或這些值之間的任意范圍。優(yōu)選地,體重或體重范圍是 20-200kg、20-60kg、40-160kg、50-80kg、60-140kg、70-80kg、80-120kg、100-180kg 或 120_200kg。
[0053]適合地，所述變異性低于使用體重調(diào)整的給藥出現(xiàn)的變異性的100%或優(yōu)選低于使用體重調(diào)整的給藥出現(xiàn)的變異性的99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%，或低于使用體重調(diào)整的給藥出現(xiàn)的變異性的90%、85%或80%?？梢杂嬎阕儺愋圆⑶覍⑵浔硎緸楸绢I(lǐng)域公知的任意統(tǒng)計學(xué)表示方式，包括表示為變異系數(shù)(例如％ CV)、標(biāo)準(zhǔn)偏差、標(biāo)準(zhǔn)誤差等，但不限于此。
[0054]盡管對體重明顯不同的患者給予固定劑量的載脂蛋白制劑，但是患者對載脂蛋白的接觸令人意外地是均勻的。因此，提出了，固定劑量的載脂蛋白制劑的治療效力與體重調(diào)整的劑量相比基本上未受損害或降低。
[0055]僅作為實(shí)例，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)證實(shí)，在對60_120kg體重范圍內(nèi)的患者給予固定劑量的載脂蛋白制劑時，對載脂蛋白的總量接觸無差異。此外，在60-120kg體重范圍內(nèi)，載脂蛋白的Cmax平均減少了 16%。
[0056]與之相比，對于使用相同載脂蛋白制劑的體重調(diào)整的給藥方案而言，60kg_120kg的體重倍增需要載脂蛋白劑量倍增且增加了 apoA-1接觸。
[0057]可以以任意適合的頻率分多次劑量給予固定劑量的載脂蛋白制劑，包括每日I次、每周2次、每周I次、隔周I次或每月I次。可以通過本領(lǐng)域公知的任意給藥途徑給予固定劑量的載脂蛋白制劑，例如靜脈內(nèi)給藥(例如在一定時間期限內(nèi)作為快速濃注或通過連續(xù)輸注，例如60、90、120或180分鐘內(nèi))、通過肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)(包括直接給藥入冠狀動脈)、腦脊髓內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、鞘內(nèi)、口服、局部或吸入途徑。典型地，通過胃腸外、例如通過靜脈內(nèi)輸注或注射給予固定劑量的載脂蛋白制劑。
[0058]優(yōu)選的固定劑量包括0.l-15g、0.5-12g、l-10g、2-9g、3-8g、4-7g 或 5-6g 載脂蛋白。特別優(yōu)選的固定劑量包括l_2g、3-4g、5-6g或6-7g載脂蛋白。具體的固定劑量的非限制性實(shí)例包括 0.25g、0.5g、lg、l.7g、2g、3.4g、4g、5.lg、6g、6.8g 和 8g 載脂蛋白。
[0059]可以使用的固定劑量給藥的非限制性具體實(shí)例包括:0.25g、0.5g、lg、l.7g、2g、
3.4g、4g、5.lg、6g、6.8g 或 8g,每周 I 次通過在 90min 內(nèi)靜脈內(nèi)輸注;0.25g、0.5g、lg、l.7g、2g、3.4g、4g、5.lg、6g、6.8g或8g載脂蛋白，每周I次通過在120min內(nèi)靜脈內(nèi)輸注；或0.25g、0.5g、lg、l.7g、2g、3.4g、4g、5.lg、6g、6.8g 或 8g載脂蛋白，每周 2 次通過在 90min 或120min內(nèi)靜脈內(nèi)輸注。
[0060]在另一個方面中，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療性處理人類中的疾病、障礙或病癥的方法，包括對所述人類給予本文公開的載脂蛋白制劑的步驟。
[0061]適合地，對預(yù)防或治療性給予固定劑量的載脂蛋白制劑有響應(yīng)的疾病、障礙或病癥包括例如心臟血管疾病(例如急性冠狀動脈綜合征(ACS)、動脈粥樣硬化，不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死)這樣的疾病、障礙或病癥或例如糖尿病、中風(fēng)、腎功能受損或心肌梗死這樣傾向于ACS、高膽固醇血癥(例如升高的血清膽固醇或升高的LDL膽固醇)和低膽固醇血癥這樣因高密度脂蛋白(HDL)水平降低導(dǎo)致的疾病、障礙或病癥，例如丹吉爾病的癥狀，但不限于此。
[0062]本發(fā)明還提供了固定劑量的載脂蛋白藥盒，其包含一個或多個單位劑量的本文公開的固定劑量的載脂蛋白制劑和一種或多種其他藥盒成分。
[0063]適合地，所述藥盒用于預(yù)防或治療性處理如上所述的人類中的疾病、障礙或病癥。
[0064]一種或多種其他藥盒成分的非限制性實(shí)例包括:使用說明書；包含各單位劑量的小瓶、容器或其他貯存容器；遞送裝置，例如針頭、導(dǎo)管、注射器、輸液管等；和/或適合于安全和便利地貯存和/或運(yùn)輸該藥盒的包裝。優(yōu)選地，使用說明書是標(biāo)簽或包裝插頁，其中標(biāo)簽或包裝插頁顯示載脂蛋白制劑可以用于通過對有此需要的人類受試者(被治療者)給予固定劑量，處理疾病或病癥，例如心臟血管疾病。
[0065]‘包裝插頁’是指包括在商品載脂蛋白制劑包裝中的說明書，其包含的信息有關(guān)于涉及這種載脂蛋白制劑應(yīng)用的適應(yīng)證、用途、劑量、給藥、禁忌和/或警告。
[0066]對于本文的目的，‘小瓶’是指容納載脂蛋白制劑的容器?？梢杂米⑸淦骺纱┩傅娜用芊庑∑?。一般而言，小瓶由玻璃材料制成。因此，小瓶優(yōu)選包含凍干的rHDL制劑，其具有蛋白質(zhì)含量 0.25g、0.5g、lg、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、8g 或IOg/小瓶。更優(yōu)選載脂蛋白含量為0.5g、lg、2g、4g、6g、8g或IOg/小瓶。
[0067]小 瓶中的載脂蛋白制劑可以是各種狀態(tài)，包括液體、凍干的、冷凍的等。固定劑量的載脂蛋白制劑優(yōu)選作為液體是穩(wěn)定的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域公知的任意方式測定穩(wěn)定性，不過，濁度是優(yōu)選的量度。一般可以將低于約10、15、20或30NTU的濁度水平視為穩(wěn)定的固定劑量的載脂蛋白制劑?？梢酝ㄟ^在例如0hr、2hr、4hr、6hr、12hr、18hr、24hr、36hr、72hr、7天和14天這樣的時間期限內(nèi)，在貯存溫度例如室溫或37°C溫育，取得濁度測量值。優(yōu)選地，當(dāng)在室溫貯存14天并且顯示濁度低于約15NTU時，將固定劑量的載脂蛋白制劑視為作為液體是穩(wěn)定的。
[0068]所述藥盒可以有利于通過身體保健或自我給藥由患者或醫(yī)療護(hù)理提供者給予固定劑量的載脂蛋白制劑。
[0069]如上所述，本文公開的固定劑量的載脂蛋白制劑可以是任意的載脂蛋白制劑。優(yōu)選地，所述載脂蛋白制劑是包含載脂蛋白、脂質(zhì)和任選的洗滌劑的rHDL制劑。因此，固定劑量的載脂蛋白或rHDL制劑一般可以適用于任意這種通常通過“體重調(diào)整的”給藥給予的制劑。rHDL 制劑的非限制性實(shí)例包括 W02003/096983、US20040266662、W02005/041866、W02006/100567.W006/20069240 和 TO2010/093918、W02012/000048 和 W02012/109162 中所述的那些。
[0070]一個具體的非限制性實(shí)例是rHDL制劑，其包含Ap0-Al和一種或多種包括鞘磷脂的磷脂類和一種或多種帶負(fù)電荷的磷脂類例如磷脂酰肌醇和磷脂酰甘油。
[0071]在一些實(shí)施方案中，在固定劑量的rHDL制劑中不存在洗滌劑。在其他實(shí)施方案中，在固定劑量的rHDL制劑中存在洗滌劑。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，固定劑量的rHDL制劑包含無毒性或至少展示出相對低毒性水平的洗滌劑。在這方面，參照W02012/000048，其提供了有關(guān)本實(shí)施方案的rHDL制劑的詳細(xì)描述。
[0072]在產(chǎn)生本發(fā)明的工作過程中，已經(jīng)證實(shí)一些rHDL制劑在對人類給予rHDL制劑后展示出肝毒性，例如，根據(jù)異?；蚴軗p肝功能證實(shí)的?？赡墚惓；蚴軗p肝的肝功能的非限制性實(shí)例包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)活性升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性升高和/或膽紅素水平升高。導(dǎo)致肝毒性水平的rHDL制劑的實(shí)例描述在Tardif等人，2007，JAMA-Exp.297EI中。優(yōu)選地，所述固定劑量的載脂蛋白制劑不展示出肝毒性。
[0073]可以通過體外和體內(nèi)模型評價肝毒性。體外模型的一個實(shí)例使用HEP-G2細(xì)胞。其涉及使HEP-G2細(xì)胞生長進(jìn)入對數(shù)期。然后從培養(yǎng)基中取出細(xì)胞并且用PBS洗滌，然后進(jìn)行胰蛋白酶消化和重新混懸于IOmL培養(yǎng)基(90% DMEM、10%滅活的FCS、I %非必需氨基酸、I % Pen/Strep) 0使用Neubauer血球計數(shù)器和錐蟲藍(lán)染色監(jiān)測細(xì)胞生長和存活力。隨后將包含10xl04C/mL的100 μ L等分部分接種入96孔F-平底培養(yǎng)板(F-bottom plate)并且在37°C、5%C02、95%H20溫育過夜。通過添加培養(yǎng)基制備包含測試制品(例如rHDL制劑)的樣品(700yL)。從第一行孔中取出培養(yǎng)基并且加入200 μ L測試制品溶液。順序1:2稀釋系列在培養(yǎng)板上完成。然后將培養(yǎng)板在37°C、5% CO2,95% H2O溫育72小時。此后，測定細(xì)胞存活力。通過向每個孔中添加50 μ L3x中性紅溶液(70mg中性紅在IOOmL PBS中)進(jìn)行該步驟。將培養(yǎng)板在37°C、5% CO2,95% H2O溫育2小時并且用200 μ L PBS洗滌I次。此后，向每個培養(yǎng)板中加入100 μ L乙醇,并且振搖該培養(yǎng)板20分鐘,然后在540nm讀取。
[0074]體內(nèi)肝毒性模型的實(shí)例是有意識的家兔模型。該模型使用已經(jīng)放入束縛裝置(家兔固定器)的家兔并且將靜脈導(dǎo)管插入其耳靜脈。將測試制品作為40分鐘靜脈內(nèi)輸注給予。從耳動脈中取血樣并且采集入血清和鏈激酶-血漿(5%)小瓶。將血樣處理成血清，貯存在_20°C，并且處理成血漿且貯存在_80°C。然后使用商購的酶光度測定測試試劑盒(Greiner Biochemica)評價樣品的ALT和AST活性水平。同時使用比池測量法測定人ApoA-1水平。優(yōu)選地，當(dāng)存在于固定劑量的載脂蛋白制劑中時，洗滌劑的水平約為展示出肝毒性的水平的5-35%。該范圍包括，例如5%、10%、15%、20%、25%、30%和35%。更優(yōu)選洗滌劑的水平約為展示出肝毒性的水平的5-20%。有利地，該水平約為展示出肝毒性的水平的5-10%。優(yōu)選地，將這些水平表示為展示出肝毒性的洗滌劑的最低或閾值水平。
[0075]作為實(shí)例，已經(jīng)證實(shí)導(dǎo)致、造成肝毒性或至少與之相關(guān)的洗滌劑水平為0.3g/g Apo-AI或6g/L rHDL制劑(在20g/L Apo-AI)。因此，這種洗滌劑水平的5-10 %為0.015-0.03g/g Apo-AI 或 0.5-0.9g/L rHDL 制劑(在 30g/L Apo-AI)。
[0076]洗滌劑“水平”可以是洗滌劑的絕對量、洗滌劑濃度(例如質(zhì)量/單位體積的rHDL制劑)和/或洗滌劑用量或濃度相對于rHDL制劑另一種成分的用量或濃度之比。僅作為實(shí)例，可以相對于存在于rHDL制劑中的載脂蛋白(例如Apo-AI)總質(zhì)量，表示洗滌劑水平。
[0077]不低于具有30g/L載脂蛋白的約0.45g/L rHDL制劑的洗滌劑濃度在穩(wěn)定性和無毒性方面是最佳的，可以通過本領(lǐng)域公知的任意方式有利地測定穩(wěn)定性，不過，rHDL制劑的濁度是優(yōu)選的量度。
[0078]在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，固定劑量的rHDL制劑包含不導(dǎo)致肝毒性水平的脂質(zhì)。適合地，脂質(zhì)水平約為導(dǎo)致肝毒性或與之相關(guān)的水平的20-70%。在具體的實(shí)施方案中，脂質(zhì)水平優(yōu)選約為導(dǎo)致肝毒性或與之相關(guān)的水平的25 %、30 %、35 %、40 %、45 %、50 %、55%、60%或65%，和這些量之間的任意范圍。優(yōu)選地，將這些水平表示為展示出肝毒性的脂質(zhì)的最低或閾值水平。
[0079]作為實(shí)例，已經(jīng)證實(shí)在產(chǎn)生本發(fā)明的工作過程中導(dǎo)致、造成肝毒性或至少與之相關(guān)的脂質(zhì)水平為84g/L。因此，脂質(zhì)濃度優(yōu)選約為30-60g/L。它包括30、35、40、45、50、55和60g/L和這些量之間的任意 范圍。脂質(zhì)的特別有利的濃度約為30-50g/L或在一些實(shí)施方案中約為34或47g/L。
[0080]脂質(zhì)“水平”可以是脂質(zhì)的絕對量、脂質(zhì)濃度(例如質(zhì)量/單位體積的rHDL制劑)和/或脂質(zhì)用量或濃度相對于另一種固定劑量的載脂蛋白制劑成分的用量或濃度之比。僅作為實(shí)例，可以將脂質(zhì)水平表示為相對于存在于固定劑量的rHDL制劑中的載脂蛋白(例如Apo-AI)的摩爾比。
[0081]在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，載脂蛋白:脂質(zhì)的摩爾比為1:20-1:100。該范圍包括例如1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80和1:90的摩爾比。更優(yōu)選載脂蛋白:脂質(zhì)的摩爾比為1:40-1:75。載脂蛋白:脂質(zhì)的特別有利的摩爾比約為1:40或1:55。
[0082]在其他實(shí)施方案中，載脂蛋白:脂質(zhì)的摩爾比為約1:80_約1:120。例如，該比例可以為1:100-1:115或1:105-1:110。在這些實(shí)施方案中，所述摩爾比可以為，例如1:80-1:90、1:90-1:100 或 1:100-1:110。
[0083]適合地，本文公開的固定劑量的載脂蛋白制劑還包含穩(wěn)定劑。具體地，所述穩(wěn)定劑維持rHDL制劑在凍干期間的穩(wěn)定性。適合地，所述穩(wěn)定劑是碳水化合物，例如糖或糖醇。適合的糖或糖醇類的實(shí)例是果糖、海藻糖、甘露糖醇和山梨醇。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑是二糖，例如蔗糖。優(yōu)選的蔗糖濃度約為10-85g/L(相當(dāng)于約1.0-8.5% w/v)的固定劑量的載脂蛋白制劑。優(yōu)選地，鹿糖濃度約為46-48g/L(相當(dāng)于約4.6-4.8% w/v)或約75g/L(相當(dāng)于約7.5% w/v)，它比rHDL制劑(例如CSL111)相對減小。提出了這種相對減少的蔗糖能夠使得本發(fā)明的rHDL制劑具有更快的輸注速率。其他穩(wěn)定劑可以是或包括氨基酸(例如甘氨酸、脯氨酸)、抗氧化劑、乳化劑、表面活性劑、螯合劑、明膠、合成油、多元醇類、藻酸鹽(酯)或任意的藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑，但不限于此。在這方面，作為實(shí)例，參照"Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins' Frokjaer 等人,Taylor& ；Francis (2000)、"Handbook of Pharmaceutical Excipients",第 3 版，Kibbe等人，Pharmaceutical Press (2000)和 International Publication W02009/025754。
[0084]可以通過本領(lǐng)域公知的任意方式減少或除去洗滌劑，所述方式包括，例如過濾、疏水吸附或疏水作用色譜法、透析、離子交換吸附和離子交換色譜法。
[0085]在一些實(shí)施方案中，非極性聚苯乙烯樹脂可以適合于降低洗滌劑水平。這種樹脂優(yōu)選是交聯(lián)共聚物形式(例如交聯(lián)苯乙烯和二乙烯基苯共聚物)。非限制性實(shí)例包括Amberlite XAD-2 和 Bio Beads SM。
[0086]過濾包括凝膠過濾、凝膠滲透、透析過濾和超濾，但不限于此，正如本領(lǐng)域充分理解的。凝膠滲透的非限制性實(shí)例可以使用多孔交聯(lián)葡聚糖，例如Sephadex樹脂。
[0087]在一個特別適用于大規(guī)模生產(chǎn)的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過透析過濾降低洗滌劑水平。
[0088]參照 下列非限制性實(shí)施例可以完整地理解本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案并且確定產(chǎn)生實(shí)際效果。
實(shí)施例
[0089]前言
[0090]重構(gòu)的高密度脂蛋白(HDL)由純化的人載脂蛋白A-1 (ApoA-1)、即HDL的初級蛋白成分組成。低血漿HDL與冠狀動脈疾病的風(fēng)險增加相關(guān)，該疾病是發(fā)達(dá)國家中的主要死亡原因之一。因此，推定HDL可以防止動脈粥樣硬化。HDL發(fā)揮其防止動脈硬化作用的機(jī)制是復(fù)雜的且未得到完全理解，但是被認(rèn)為在涉及從周圍細(xì)胞(包括動脈細(xì)胞)到肝的膽固醇流量的不同步驟中發(fā)揮作用。
[0091]本實(shí)施例中描述的rHDL制劑是模擬內(nèi)源性HDL的新治療劑。在183位患者中的短期CSLlll輸注的ERASE試驗、2a期研究中顯示較早的重構(gòu)HDL制劑CSLlll的觀念證據(jù)。然而，因肝細(xì)胞毒性停止了 CSLlll研發(fā)(TardifT等人，2010，上文且還更詳細(xì)地描述在W02012/000048 中)。
[0092]本實(shí)施例中所述的rHDL制劑由純化的人載脂蛋白A_1 (ApoA-1)、即HDL的初級蛋白成分組成(如上所述且還更詳細(xì)地描述在W02012/000048中)。
[0093]主要目的在于，使用基于模型的方法和Monte Carlo模擬法對rHDL制劑提供用于適合的給藥策略(體重調(diào)整的或固定劑量給藥的)的論證。
[0094]方法
[0095]一般方法
[0096]使用在這種分析中研發(fā)的ApoA-1用臨時群體(interim population) PK模型進(jìn)行Monte Carlo模擬。這些模擬使用所有的藥代動力學(xué)(PK)模型成分，包括為影響ApoA-1沉積測定的重要協(xié)變量(covariates)。所估計的群體平均值(典型值)和受試者間變異性值用于定義臨時PK參數(shù)分布，且模擬使用來自那些分布的隨機(jī)采樣。由這種采樣過程描述的隨機(jī)性反映出模型參數(shù)中的受試者間變異性。
[0097]隨機(jī)生成的PK參數(shù)用于模擬模擬中每一實(shí)際患者的ApoA-1的血漿濃度。來自PK模型的殘差估計值用于將測量誤差引入濃度預(yù)測值。使用濃度預(yù)測值(目前摻入了受試者間變異性和測量誤差)對每一實(shí)際患者計算選擇的ApoA-1接觸量度。
[0098]圖示并且以表格形式概括結(jié)果。
[0099]模擬說明
[0100]對如下給藥方案各自單獨(dú)地模擬ApoA-1接觸:
[0101].每周I次在90min和120min內(nèi)通過靜脈內(nèi)輸注(IVI) 40、70和100mg/kg
[0102].每周I次在90min內(nèi)通過IVI1.7、3.4和5.1g和每周I次在120min內(nèi)通過IVI1.7，3.4，5.1 和 6.8g
[0103].每周 2 次在 90min 和 120min 內(nèi)通過 IVI1.7,3.4 和 5.1g
[0104]推定給藥持續(xù)4周期限。對于每周2次方案，在第一次劑量給藥后開始72小時給予第二次每周的劑量。
[0105]由于將體重、肌酸酐清除率(CLCR)和性別鑒定為ApoA-1的受試者間變異性的主要來源，所以在模擬中包括這些患者協(xié)變量的臨床相關(guān)范圍:
[0106].體重:60、80、100 和 120kg，針對 ApoA-1
[0107].CLCR:50,80 和 140 ml/min
[0108]?年齡:20、60 和 80 歲
[0109].男性和女性等比例。
[0110]每個模擬組包括每個相關(guān)患者的協(xié)變量和給藥方案組合。因此，在ApoA-1模擬組中有456個實(shí)際受試者(即4個體重值x3 CLCR值x2種性別xl9個給藥方案)。進(jìn)行100次模擬。
[0111]對于每周I次的方案，指定在從第一次劑量開始的0、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120和168h時出現(xiàn)的血漿濃度測量值，對于每周2次的方案，指定在從第一次劑量開始的O、1、1.5、2、3、4、6、8、12、18、24、36、48、72、73、73.5、74、75、76、78、80、90、96、108、120、144和168h時出現(xiàn)的血漿濃度測量值。在給藥的第一周和第四周期間進(jìn)行采樣。
[0112]關(guān)注的終點(diǎn)是總血漿濃度與時間的關(guān)系圖和每一給藥方案后外源性最大血漿濃度(Cmax)、0 — 72hr曲線下的面積(AUCch72)和O — 168hr曲線下的面積(AUCch168)。對第一次和最后一次劑量計算Cmax和AUCch72,同時對給藥的第一周和最后一周計算AUCch16815通過在每一時間點(diǎn)從模擬的總血漿濃度中扣除模擬的基線血漿濃度，計算用于接觸測定的外源性血漿濃度。
[0113]結(jié)果
[0114]使用給藥方案的反映出的ApoA-1接觸
[0115]ApoA-1血漿濃度與時間關(guān)系圖的反映出的平均值(圖1)和分布(圖2)如給藥方案所示(顯示2h輸注期限)。由于平均體重為90kg，所以40mg/kg劑量的中位數(shù)接觸反映出3.6g劑量且與3.4g固定劑量相當(dāng)(參見圖1)。類似地，70mg/kg劑量的中位數(shù)接觸反映出6.3g且與6.8g固定劑量相當(dāng)。
[0116]表1概括了使用給藥方案的劑量給藥第四周期間反映出的ApoA-1接觸。盡管40mg/kg和3.4g給藥方案和70mg/kg和6.8g給藥方案的中位數(shù)接觸類似，但是與固定劑量的每周I次的方案相比，存在與體重調(diào)整的給藥方案相關(guān)的約8-10%以上的變異性(正如根據(jù)在接觸量度中％ CV測定的)，與輸注期限無關(guān)。圖3-5顯示相對于在每周I次的2小時內(nèi)輸注的等效固定劑量(分別為3.6g和6.3g)40mg/kg和70mg/kg體重調(diào)整的給藥方案的最適度較寬接觸帶。
[0117]使用給藥方案的體重對Ap0A-1接觸的作用
[0118]對于固定給藥方案，體重不影響總體接觸(AUC)，而對于體重從60kg倍增至120kg，Cmax平均下降了 16% (圖6 —圖8 ;右側(cè)圖像)。相比而言，對于體重調(diào)整的給藥方案，體重從60kg倍增至120kg導(dǎo)致劑量倍增，這與線性藥代動力學(xué)理論一致，由此反映出接觸增加(圖6—圖8;左側(cè)圖像)。因此，體重對ApoA-1接觸具有的影響小于體重調(diào)整的給藥所施加的影響，這在體重范圍端點(diǎn)處顯而易見。
[0119]討論
[0120]模擬分析結(jié)果啟示體重對ApoA-1接觸具有的影響小于體重調(diào)整的給藥所施加的影響。因此，預(yù)計與體重調(diào)整的方案相比，在體重范圍端點(diǎn)處，與固定給藥方案相關(guān)的接觸變異性較小。
[0121]本文所述的模型化和模擬結(jié)果支持的是，rHDL制劑的固定給藥方案的給藥，減小了在寬體重范圍內(nèi)ApoA-1接觸的變異性。
[0122]在本說明書上下文中，目的在于，描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，而不將本發(fā)明限于任意一個實(shí)施方案或具體特征的選擇?？梢栽诓幻撾x本發(fā)明的情況下對所述和所示例的實(shí)施方案進(jìn)行各種改變和變型。
[0123]將本說明書中涉及的每一個專利和科學(xué)文件、計算機(jī)程序和算法的公開內(nèi)容通過引用完整地并入。
[0124]
【權(quán)利要求】
1.預(yù)防或治療性處理人類疾病、障礙或病癥的方法，包含對所述人類給予固定劑量的載脂蛋白制劑的步驟，由此處理人類中的所述疾病、障礙或病癥。
2.固定劑量的載脂蛋白制劑，用于預(yù)防或治療性處理人類疾病、障礙或病癥。
3.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的載脂蛋白制劑應(yīng)用，其中所述疾病、障礙或病癥包括心臟血管疾病、高膽固醇血癥或低膽固醇血癥。
4.權(quán)利要求3的方法或載脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述疾病、障礙或病癥包括急性冠狀動脈綜合征(ACS)、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死。
5.權(quán)利要求1、3或4任一項的方法或權(quán)利要求2、權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的固定劑量的載脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述載脂蛋白制劑在對任意體重、或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人類給藥后是治療有效的。
6.權(quán)利要求5的方法或載脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述體重在60-140kg的體重范圍內(nèi)。
7.權(quán)利要求1或3-6任一項的方法或權(quán)利要求2-6任一項的載脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中與使用體重-調(diào)整的劑量方案觀察到或與之相關(guān)的患者間變異性相比，所述載脂蛋白制劑展示出，接觸制劑載脂蛋白中的患者間變異性相對減小。
8.權(quán)利要求7的方法或載脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中接觸載脂蛋白的患者間變異性低于使用體重-調(diào)整的劑量方 案觀察到或與之相關(guān)的患者間變異性的90%。
9.權(quán)利要求1或3-8任一項的方法或權(quán)利要求2-8任一項的載脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述固定劑量包含選自如下范圍的載脂蛋白用量:0.l-15g ；l-10g ；2-9g ；3-8g ;4_7g ；和5-6g載脂蛋白。
10.權(quán)利要求9的方法或脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述固定劑量包含0.25g、0.5g、lg、1.7g、2g、3.4g、4g、5.lg、6g、6.8g 或 8g 載脂蛋白。
11.權(quán)利要求1或3-10任一項的方法或權(quán)利要求2-10任一項的固定劑量的載脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述載脂蛋白是Apo-Al或其片段。
12.權(quán)利要求1或3-11任一項的方法或權(quán)利要求2-11任一項的固定劑量的載脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述載脂蛋白制劑是重構(gòu)的高密度載脂蛋白(rHDL)制劑。
13.權(quán)利要求12的方法或固定劑量的脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中rHDL制劑包含載脂蛋白、一種或多種脂質(zhì)和任選的洗滌劑。
14.權(quán)利要求13的方法或固定劑量的脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述載脂蛋白是純化自血漿的Apo A-1，所述脂質(zhì)是磷脂酰膽堿，且該rHDL制劑還包含膽酸鈉洗滌劑。
15.權(quán)利要求14的方法或固定劑量的脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中載脂蛋白與脂質(zhì)之比為l:40-l:75(mol:mol)且膽酸鈉的存在濃度為0.5-0.9g/L。
16.權(quán)利要求13的方法或固定劑量的脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中所述載脂蛋白是重組Apo A-1且所述一種或多種脂質(zhì)是鞘磷脂和磷脂酰甘油的混合物。
17.權(quán)利要求16的方法或固定劑量的脂蛋白制劑的應(yīng)用，其中載脂蛋白與脂質(zhì)之比為1:80-1:120 (mo 1: mo I)且鞘磷脂和磷脂酰甘油的存在比例為90:10-99:1 (w:w) 0
18.載脂蛋白制劑，包含治療有效的固定劑量的載脂蛋白或其片段。
19.包含載脂蛋白或其片段的固定劑量的載脂蛋白制劑的生產(chǎn)方法，包括生產(chǎn)治療有效的固定劑量的載脂蛋白制劑的步驟。
20.權(quán)利要求19的方法，包括確定載脂蛋白制劑的固定劑量的步驟，所述劑量在對任意體重或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人類給藥后是治療有效的。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述體重在60-140kg體重范圍內(nèi)。
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21任一項的方法生產(chǎn)的載脂蛋白制劑。
23.權(quán)利要求18或權(quán)利要求22的載脂蛋白制劑，其在對任意體重或一定體重范圍內(nèi)的任意體重的人類給藥后是治療有效的。
24.權(quán)利要求23的載脂蛋白制劑，其中所述體重在60-140kg體重范圍內(nèi)。
25.權(quán)利要求18或權(quán)利要求22-24任一項的載脂蛋白制劑，與使用體重_調(diào)整的劑量方案觀察到或與之相關(guān)的患者間變異性相比，所述載脂蛋白制劑展示出，接觸制劑載脂蛋白成分中的患者間變異性相對減小。
26.權(quán)利要求25的載脂蛋白制劑，其中所述變異性低于使用體重調(diào)整的劑量方案觀察到或與之相關(guān)的變異性的90%。
27.權(quán)利要求18或權(quán)利要求22-26任一項的載脂蛋白制劑，其中所述固定劑量包含選自如下范圍的載脂蛋白用量:0.l-15g ；l-10g ；2-9g ；3-8g ;4_7g ;和5_6g載脂蛋白。
28.權(quán)利要求27的載脂蛋白制劑，其中所述固定劑量包含選自0.25g、0.5g、lg、1.7g、2g、3.4g、4g、5.lg、6g、6.8g或8g載脂蛋白的載脂蛋白用量。
29.權(quán)利要求18或權(quán)利要求22-28任一項的載脂蛋白制劑，其中所述載脂蛋白是Apo-Al或其片段。
30.權(quán)利要求18或權(quán)利要求22-29任一項的載脂蛋白制劑，其中所述載脂蛋白制劑是重構(gòu)的高密度脂蛋白(rHDL)制劑。
31.權(quán)利要求30的載脂蛋白制劑，其中rHDL制劑包含載脂蛋白、一種或多種脂質(zhì)和任選的洗滌劑。
32.權(quán)利要求31的載脂蛋白制劑，其中在rHDL制劑中，所述載脂蛋白是純化自血漿的Apo A-1，所述脂質(zhì)是磷脂酰膽堿，且該rHDL制劑還包含膽酸鈉洗滌劑。
33.權(quán)利要求32的載脂蛋白制劑，其中載脂蛋白與脂質(zhì)之比為l:40-l:75(mOl:mOl)且膽酸鈉的存在濃度為0.5-0.9g/L。
34.權(quán)利要求31的載脂蛋白制劑，其中所述載脂蛋白是重組ApoA-1且所述一種或多種脂質(zhì)是鞘磷脂和磷脂酰甘油的混合物。
35.權(quán)利要求34的載脂蛋白制劑，其中載脂蛋白與脂質(zhì)之比為1:80-1:120(molimol)且鞘磷脂和磷脂酰甘油的存在比例為90:10-99:1 (w:w)。
36.藥盒，包含權(quán)利要求18或權(quán)利要求22-30任一項的固定劑量的載脂蛋白制劑的一個或多個單位劑量；和一種或多種其他藥盒成分。
37.權(quán)利要求36的藥盒，其中所述一種或多種其他藥盒成分包括使用說明書；包含各單位劑量的小瓶、容器或其他貯存容器；一種或多種遞送裝置，例如針頭、導(dǎo)管、注射器、輸液管等；和/或適合于安全和便利地貯存和/或運(yùn)輸該藥盒的包裝。
38.權(quán)利要 求36或權(quán)利要求37的藥盒，用于治療或預(yù)防性處理疾病、障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥包括心臟血管疾病、高膽固醇血癥或低膽固醇血癥。
39.權(quán)利要求38的藥盒，其中所述疾病、障礙或病癥包括急性冠狀動脈綜合征(ACS)、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死。
【文檔編號】A61P9/00GK104010646SQ201280063210
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月21日
【發(fā)明者】C·雷納 申請人:Csl有限公司