用于hiv附著抑制劑藥物前體化合物和賦形劑的共處理方法和制劑的制作方法
【專利摘要】HIV附著抑制劑哌嗪三鹽藥物前體化合物制劑的生產(chǎn)方法，包括把藥物前體化合物溶于溶劑以形成溶液；向該溶液中加入第一數(shù)量的第一反溶劑；然后把第一數(shù)量的HPMC分散在該溶液中；向該溶液中加入第二數(shù)量的第一反溶劑；把第二數(shù)量的HPMC分散到該溶液中；然后向該溶液中加入第二反溶劑，以使該化合物與HPMC結(jié)晶，并以此形成制劑，其中該第二反溶劑是丙酮和乙酸異丙酯(IPAC)的組合。然后，洗滌并干燥該制劑。
【專利說(shuō)明】用于HIV附著抑制劑藥物前體化合物和賦形劑的共處理方法和制劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及用賦形劑生產(chǎn)HIV附著抑制劑化合物制劑的方法，更具體地說(shuō)，涉及生產(chǎn)基于二酮基哌嗪的藥物前體附著抑制劑化合物的方法，所述化合物用一種或多種賦形劑嵌入在球形附聚物中，該附聚物具有改善的物理特性。本發(fā)明還涉及這樣生產(chǎn)的結(jié)晶制劑。
[0002]發(fā)明背景
[0003]HIV-1 (人體免疫缺陷病毒-1)傳染仍然是一個(gè)重大的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，2011年底在世界范圍內(nèi)估計(jì)有4500-5000萬(wàn)人感染。HIV和AIDS(獲得性免疫缺乏綜合征)病例的數(shù)目快速上升。2005年報(bào)告約有500萬(wàn)新的傳染，和310萬(wàn)人死于AIDS。當(dāng)前用于治療HIV的藥品包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑:疊氮胸苷(或AZT或RETROVIR?:)、地達(dá)諾新(或VIDEX?；)、可他夫定(或ZERIT?)、拉米夫定(或3TC或EPIVIR ?；)、扎西他濱(或DDC或HIVID ?:)、琥珀酸阿巴卡韋(或ZIAGEN?:)、替諾福韋二索羅基延胡索酸鹽(或VTREAD?:)、恩曲他濱(或FTC-EMTRIVA?:) >COMBIVIR? (包含-3TC 外加 AZT)，TRIZIVIR? (包含阿巴卡韋、拉米夫定和疊氮胸苷)、EpziCOm(包含阿巴卡韋和拉米夫定)、TRUVADA? (包含VTREAD?:和EMTRIVA?:);非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:利匹韋林(或Edurant)、奈韋拉平(或VTRAMUNE?')、地拉夫定(或RESCRIPTOR?)和 cfavirenz(或 SUSTIVA?_ )、Atripla (TRUVADA?+SUSTIVA?)、Complera ( TRUVADA?.+Edurant)和依曲韋林；和擬肽蛋白酶抑制劑或已批準(zhǔn)的制劑:沙喹那韋、印地那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋、洛匹那韋、KALETRA? (洛匹那韋和利托那韋)、達(dá)蘆那韋、阿扎那韋(REYATAZ?>和替拉那韋(APTIVUS?);和整合酶抑制劑，諸如雷特格韋(Isentress);和進(jìn)入抑制劑，諸如恩夫韋地(T_20) (FUZEON?>和馬拉韋羅(Selzentry)。其他藥品在以后幾年內(nèi)提名有待批準(zhǔn)，或在不同研制階段的早期。
[0004]除上述以外，HIV附著抑制劑是一新型亞類的抗病毒化合物，該抗病毒化合物結(jié)合到HIV表面糖蛋白gpl20，并干擾表面蛋白質(zhì)gpl20和宿主細(xì)胞受體⑶4之間的相互作用。因而，它們防止HIV附在人類⑶4T-細(xì)胞上，并在HIV生命周期第一階段阻止HIV復(fù)制。HIV附著抑制劑的性質(zhì)已經(jīng)在努力中得到改善，以獲得作為抗病毒藥劑具有最大功用和效能的化合物。
[0005]一種HIV附著抑制劑化合物，尤其對(duì)于HIV現(xiàn)在已經(jīng)顯示相當(dāng)大的威力。該化合物被稱為1-(4-苯甲?；?哌嗪-1-基)-2-[4_甲氧基-7-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]乙烷-1，2-二酮，其在美國(guó)專利號(hào)7，354，924
中被提出并描述，所 述專利以其整體結(jié)合到本文中:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.Hiv附著抑制劑哌嗪三鹽藥物前體化合物制劑的生產(chǎn)方法，包括: a)把所述藥物前體化合物溶于溶劑以形成溶液； b)向所述溶液中加入第一數(shù)量的第一反溶劑； c)把第一數(shù)量的HPMC分散在所述溶液中； d)向所述溶液中加入第二數(shù)量的所述第一反溶劑； e)把第二數(shù)量的HPMC分散在所述溶液中；和 f)向所述溶液中加入第二反溶劑，以使所述化合物與所述HPMC結(jié)晶，并以此形成所述制劑，其中所述第二反溶劑是基本上由丙酮和乙酸異丙酯(IPAC)組成的組合。
2.權(quán)利要求1的方法，還包括過(guò)濾、洗滌和干燥所述結(jié)晶化合物的步驟。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是水。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述第一反溶劑是丙酮。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一數(shù)量的HPMC約為總量的40至60%。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述第二反溶劑是以大約20: 80v/v比率的丙酮和IPAC的組合。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述第二反溶劑基本上不含其它化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述其它化合物包括乙酸乙酯和乙酸正丁酯。
9.權(quán)利要求2的方法，其中所述過(guò)濾和洗滌用丙酮完成。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述干燥在攪動(dòng)下完成。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述結(jié)晶化合物具有改善的粉末流動(dòng)性和致密性。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述結(jié)晶化合物呈球形附聚物的形式。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物基本上在所述HPMC內(nèi)結(jié)晶。
14.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)中所述化合物基本上是晶體，并且其特征是高度可帶電的易碎針狀物，具有高的長(zhǎng)寬比和差的流動(dòng)特性。
15.權(quán)利要求6的方法，其中在步驟f)中所述第二反溶劑在約I至5小時(shí)的過(guò)程中加入。
16.權(quán)利要求1的方法，其中步驟f)之后所述化合物與所述HPMC的比率約為3: I。
17.按照權(quán)利要求1的方法獲得的制劑。
18.HIV附著抑制劑哌嗪三鹽藥物前體化合物制劑的生產(chǎn)方法，包括: a)向第一容器中加入第一反溶劑； b)把HPMC分散在所述第一容器中； c)把所述藥物前體化合物溶于溶劑以形成溶液，并向所述第一容器中加入所述溶液； d)向所述第一容器的所述溶液中加入第二反溶劑，以使所述化合物與所述HPMC結(jié)晶，并以此形成所述制劑，其中所述第二反溶劑是基本上由丙酮和乙酸異丙酯(IPAC)組成的組合。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述第一反溶劑是丙酮。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述溶劑是水。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK104023709SQ201280063776
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月21日
【發(fā)明者】張世英, D·C·基恩茨勒, D·埃爾德米爾, 江山, T·羅森鮑姆 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司