在回腸制動上Roux-en-Y胃旁路術(shù)的口服制劑類似物；用于治療包括胰島素抗性、脂肪肝 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了涉及治療一系列代謝綜合征的藥物組合物、治療方法和相關(guān)的診斷方法，以及計算機可執(zhí)行系統(tǒng)，所述代謝綜合征包括高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈硬化、脂肪肝病和某些慢性炎癥狀態(tài)。在本發(fā)明的另一方面，根據(jù)手術(shù)干預(yù)，如RYGB的回腸制動響應(yīng)，調(diào)整治療的組合物和方法，使其活化回腸制動，作用于哺乳動物的胃腸道和肝臟，控制代謝綜合征表現(xiàn)，從而逆轉(zhuǎn)或減輕由代謝綜合征發(fā)展導(dǎo)致的心血管破壞(動脈硬化、高血壓、脂類積累等)。凈效益是用一種藥物治療代謝綜合征的所有常見表現(xiàn)的潛力，包括T2D和肥胖，所述藥物含有葡萄糖作為用于回腸制動的活化劑?；啬c制動是代謝綜合征發(fā)展的控制因素，RYGB手術(shù)和口服制劑都通過該通路有益的作用于代謝綜合征表現(xiàn)。還公開了協(xié)同作用于回腸制動和代謝綜合征表現(xiàn)的藥物組合。在其他方面，本發(fā)明提供了回腸制動激素釋放組合物、治療方法、診斷方法和相關(guān)的系統(tǒng)，用于與RYGB手術(shù)相似的方式，選擇性的控制胃口、穩(wěn)定血糖和胰島素水平和治療胃腸道功能障礙，但具有至少20％的刺激人回腸制動的激素應(yīng)答的效價。
【專利說明】在回腸制動上Roux-en-Y胃旁路術(shù)的口服制劑類似物；用 于治療包括胰島素抗性、脂肪肝、高脂血癥和T2D的代謝綜 合癥表現(xiàn)的組合物、治療、診斷方法和系統(tǒng) 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供的藥物組合物、治療和診斷的方法以及計算機可執(zhí)行系統(tǒng)，涉及治療 一系列代謝綜合癥癥狀，所述代謝綜合癥包括T2D、高血脂、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高 血壓、動脈硬化、脂肪肝疾病和導(dǎo)致這些癥狀的某些慢性炎癥狀態(tài)。在本發(fā)明的另一方面， 治療的組合物和方法（這可能需要伴隨藥物和手術(shù)干預(yù)，如RYGB)激活回腸制動，其作用是 在哺乳動物的胃腸道和肝中控制代謝綜合癥的癥狀，從而扭轉(zhuǎn)或改善由代謝綜合癥發(fā)展導(dǎo) 致的心血管損害（動脈粥樣硬化、高血壓、脂肪積累等）。
[0002] 在其它方面，本發(fā)明提供的組合物，治療和診斷方法及相關(guān)系統(tǒng)用于穩(wěn)定血糖和 胰島素水平、控制高脂血癥、控制器官組織和血管壁和治療胃腸道疾病中的炎癥。
[0003] 因此，本發(fā)明提供的治療方法和藥物組合物可用于預(yù)防肥胖者的代謝綜合癥、減 少其可能性、或延遲其發(fā)病，而非其他健康問題，也可用于治療患有一個或多個代謝綜合癥 或其并發(fā)癥的肥胖者。本發(fā)明的一個方面教導(dǎo)了一種每日約10克或更少劑量的葡萄糖的 新制劑，對T2D患者有短期和長期的有益影響。通常認為葡萄糖對T2D是有害的，因此使用 少量專門配制的葡萄糖很新穎，通過該制劑的獨特釋放特性應(yīng)用到小腸遠端位置，不僅改 善T2D的高血糖癥狀，而且控制從該病的糖尿病前期階段的肥胖開始的整個相關(guān)代謝綜合 癥。本發(fā)明的藥物可以降低胰島素抗性、降低甘油三酯、減輕體重、降低HBAlc和降低慢性 炎癥（所有以RYGB手術(shù)的方式），其教導(dǎo)使洞察到發(fā)現(xiàn)這種藥物。通過可生物標志物研究 的仔細考慮，很明顯，所述藥物作用于相同的解剖位置，并如RYGB手術(shù)一般產(chǎn)生相同的生 化途徑，生物靶標都是回腸和遠端小腸的L細胞。
[0004] 在一些實施例中，本發(fā)明涉及的組合物和方法用于以RYGB手術(shù)的方式選擇性調(diào) 節(jié)胃口。例如，本發(fā)明還涉及回腸制動激素物質(zhì)，更具體地，發(fā)現(xiàn)和使用回腸制動激素釋放 物質(zhì)的口服制劑，該口服制劑包含有天然存在物質(zhì)的組合，所述天然存在物質(zhì)的組合特別 適于治療非胰島素依賴型糖尿病、糖尿病前期癥狀、胃腸道的胰島素抗性和相關(guān)疾病狀態(tài) 和病癥、藥物的診斷應(yīng)用和生物轉(zhuǎn)運。因此，本發(fā)明還涉及用于治療代謝綜合癥的疾病狀 態(tài)、障礙和/或病癥、或癥狀的新配方的使用方法。需要指出的是，對所有的代謝綜合癥的 癥狀沒有任何單一的治療，而RYGB和制動配方包含迄今發(fā)現(xiàn)的有益治療的最廣泛陣列。
[0005] 在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種增強有需要的代謝綜合癥疾病患者的靶器官和 組織的再生或重構(gòu)的方法，其中治療是RYGB手術(shù)的口腔模擬，從而產(chǎn)生靶器官和組織的再 生或重構(gòu)的內(nèi)生過程。在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種增強有需要的患有代謝綜合癥疾 病的患者的靶器官和組織的再生或重構(gòu)的方法，其中主要治療是細胞移植或干細胞移植或 細胞和/或組織移植，其中另外的根據(jù)此處公開的方法，所述方法通過RYGB手術(shù)的口腔模 擬增加了植入的細胞或組織。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 代謝綜合癥是一個涉及心血管疾病和T2D的代謝起源的危險因素聚類的名稱。 這些危險因素由血脂異常、血壓升高、血糖升高、血栓前狀態(tài)與炎癥狀態(tài)組成。代謝綜合 癥-肥胖和內(nèi)源性代謝率之間有2個主要的相互影響的原因。后者通常表現(xiàn)為胰島素抗 性。心血管疾病伴隨有代謝綜合癥的風(fēng)險增加了 2倍，T2D伴隨有代謝綜合癥的風(fēng)險增加 了 5倍。代謝綜合癥的臨床診斷是有用的，因為它影響更高風(fēng)險的患者的治療策略。治療 的普遍觀點認為應(yīng)當挑選出每個代謝危險因素并分開治療。另一種觀點認為，更應(yīng)重視實 施治療，這將同時降低所有的風(fēng)險因素。后者的方法強調(diào)了生活方式療法（減輕重量和增 加鍛煉），其靶向所有風(fēng)險因素。這種方法也是在深層原因上針對多種危險因素共同打擊的 其他療法的基礎(chǔ)，如藥物的開發(fā)促進減肥和降低胰島素抗性。治療的根本原因，不排除管理 個別風(fēng)險因素的可能性，但它會增加控制多重危險因素的強度。（1)
[0008] 面臨的挑戰(zhàn)是要找到一種治療代謝綜合癥的所有癥狀的有效手段，而對這一點， 還沒有太多的持續(xù)成功的藥物治療。手術(shù)治療，尤其是RYGB對所有癥狀是有效的，在某些 情況下可能是一種療法。（2-4)。因此，最合理的治療方法是找到一種模仿RYGB手術(shù)效果 的藥物，從而管理患者代謝綜合癥的所有方面，無論他們是否肥胖。第一個途徑誘發(fā)促腸促 胰島素通路，和從這條線工作發(fā)展的藥物治療都是與和腸源激素 GLP-1派生而來。GLP-1或 胰高血糖素樣肽-1(7-36)酰胺（GLP-1)，其通過胰高血糖素原而加工，所述胰高血糖素原 來自整個小腸和遠端小腸（回腸）、和較小的程度上在升結(jié)腸，以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GLP-1 在胃腸道有強大的功能。注入生理量，GLP-1有效地抑制五肽胃泌素引起的胃酸分泌以及 膳食引起的胃酸分泌。它也能抑制胃排空率和胰酶分泌。對胃和胰腺的分泌和運動的相似 的抑制作用可能會引起人類對碳水化合物-或含脂質(zhì)-溶液的回腸灌注。同時，在腸灌流 實驗中大大刺激了 GLP-1分泌，據(jù)推測GLP-1可能至少部分負責這種所謂的"回腸剎車"效 應(yīng)。
[0009] 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，GLP-1有飽腹效果，因為GLP-1施用到第三腦室降低了短期的食 物攝入量（和膳食規(guī)模），而施用GLP-1拮抗劑產(chǎn)生相反的效果。施用人GLP-1分級劑量而 產(chǎn)生的血漿GLP-1濃度在生理范圍內(nèi)，導(dǎo)致在非肥胖、健康男性受試者的食物攝入量的減 少。
[0010] GLP-1在腸粘膜中隨著胰高糖素并行形成和分泌（對應(yīng)于PG(1，69)，帶有胰高血 糖素序列占領(lǐng)殘留Nos. 3361);少量的C-末端甘氨酸擴展但同樣具有生物活性的GLP-1 (7， 37)，（PG(78，108));干預(yù)肽-2(PG(111122)酰胺）；和 GLP-2(PG(126，158))。一小部分的 胰高糖素進一步裂解為61?^(?6(1，30))和胃泌酸調(diào)節(jié)素（?6(3369))。
[0011] 當血糖含量彡90mg/dl時，GLP-1選擇性地刺激患者的胰島素分泌也是有效的。因 此，在膳食期它主要具有降低血糖的優(yōu)勢，并且沒有攜帶低血糖的危險，如果不給予胰島素 或促分泌的胰島素的話。此外，通過作用于胰島α細胞，其有效抑制在T2D可見的不恰當?shù)?胰高血糖素的分泌。因為這些行為具有明顯的降血糖作用，特別是在T2D患者中。Byetta? (exenatide)是一種腸促胰島素類似物和GLP-1受體激動劑，其優(yōu)勢是在體內(nèi)的半衰期比 天然GLP-1更長。皮下注射，Byetta?模擬在胃腸道中自然發(fā)生的GLP-1的活性，其已成為 有效的2型（非胰島素依賴型）糖尿病的輔助療法，即添加入一個或多個口服降糖藥中。
[0012] 雖然普遍的共識是，GLP-1受體激動劑對飽腹感回腸制動活動負有部分責任，但 一直存在爭議的是是否GLP-1對減輕重量的RYGB的有益活動負有責任，并且事實上GLP-1 受體激動劑如Byetta(exenatide)和Victoza(liraglutide)的外周給藥與適度減輕體 重（3_5kg)相關(guān)聯(lián)，其在幾個月的治療期間慢慢發(fā)生。有關(guān)減肥的RYGB更迅速地發(fā)生， 并與胰島素和胰島素抗性明顯下降有關(guān)，當GLP-1是外周施用到T2D患者時，下降的大小 是不可見的。一些研究認為，只限制熱量攝入可以引起重量損失。（Isbell JM, Diabetes Care2010 ;33:1438-1442)。（5)在他們這些肥胖者中，熱量限制僅在非常短的時間減輕體 重，但不提高GLP-1，或增加第一階段胰島素反應(yīng)到膳食，或減少Ghrelin到RYGB的程度。 因此，對關(guān)于體重和T2D的RYGB的實際效果存在有爭議的解釋。但依然已證明，大約80% 的T2D患者用RYGB手術(shù)解決他們的糖尿病和胰島素抗性，即使他們開始減肥。這些研究 中RYGB患者有升高的GLP-1到標準，如果沒有看到他們僅接受限制熱量。這和其它發(fā)現(xiàn)導(dǎo) 致外源性GLP-1受體激動劑用作治療T2D的藥物，以及它們中的幾個在市場上或在最后批 準階段用作治療T2D的藥物。盡管它們對T2D有有益影響，但商購的GLP-1受體激動劑如 Byetta(exenatide) (6)和 Victoza(liraglutide) (7)不產(chǎn)生能治愈 T2D 的所有有益作用， 因此最近的趨勢是用胰島素和GLP-1受體激動劑的組合治療T2D。
[0013] 經(jīng)外周靜脈注射GLP-1藥物比如Byetta和Victoza不能治愈肥胖患者的T2D，但 RYGB治愈這些相同患者中的80%。因此，已經(jīng)提出RYGB有超越GLP-1、甚至超越熱量限制 與外周GLP-1受體激動劑組合的其它影響。這一點在工作中，不曾有過RYGB效果的全方位 的模仿手段，所述RYGB在接受RYGB手術(shù)和減輕體重的患者中可以觀察到。
[0014] 據(jù)信來自上述改進的響應(yīng)和除此之外的單獨的外源GLP-1，有附加的內(nèi)源激素從 L細胞釋放，所述L細胞必須參與使身體重量和代謝平衡以及解決T2D，但直到本發(fā)明的 RYGB 口服模擬，這些都沒有發(fā)展到實踐中。
[0015] 事實上，盡管在HBAlc與GLP-1受體激動劑有可測量的改進，代謝綜合癥的并發(fā)癥 高脂血癥、動脈粥樣硬化和炎癥沒有有效地治療，或由政府完全解決，glp-Ι在RYGB相比 物質(zhì)作為藥物。高脂血癥代謝綜合癥的并發(fā)癥、動脈粥樣硬化和炎癥沒有有效的治療，或由 GLP-1物質(zhì)作為藥物施用而完全解決，相比于RYGB。此外，尚未批準GLP-1藥物，其也不作 為減肥產(chǎn)品進行銷售。相比之下，用RYGB進行外科治療的T2D患者產(chǎn)生影響T2D患者的 所有有益效果以及減輕體重和控制代謝綜合癥的癥狀，以及越來越被醫(yī)生視為與代謝綜 合癥相關(guān)的全方位癥狀的治療（8-10)。這導(dǎo)致了全新的想法，即代謝綜合癥癥狀有一個單 一的根本原因。由此可見，作為RYGB模擬的口服藥物將成為用于代謝綜合癥的所有這些 癥狀的唯一治療。因此有必要發(fā)明一種方法來模擬RYGB的所有功能以對代謝綜合癥方面 產(chǎn)生有益的作用，不受GLP-1受體激動劑或任何可用的其他藥物的控制。我們這里公開的 用于治療這些代謝綜合癥的癥狀的配方和方法，在一個劑量中用單一口服治療普遍無副作 用。
[0016] RYGB的口服模擬作用于胃腸道的遠端，主要在回腸。其作用的目標是回腸的L-細 胞，和當激活這些L-細胞釋放對代謝綜合癥產(chǎn)生有益作用的荷爾蒙介質(zhì)。此處公開的同 時起作用的物質(zhì)功能是RYGB模擬，以及它遵循回腸制動的途徑。因此該物質(zhì)的作用是以模 擬RYGB手術(shù)的方式釋放回腸制動激素。以和RYGB手術(shù)同樣的方式，這種物質(zhì)似乎釋放所 有回腸制動激素，在控制代謝綜合癥上作為其主要作用機制。
[0017] 當通過這種物質(zhì)或RYGB刺激時，回腸的L-細胞和遠端小腸釋放許多肽和激素， 它們的活動集合稱為回腸制動。GLP-1也許是最著名的，并早先以描述過。另一個是肽 YY (PYY)，36個氨基酸的肽。PYY主要從屬于腸道粘膜的回腸和大腸中的L-細胞分泌。 PYY(屬于包括神經(jīng)肽Y(NPY)和胰多肽的肽家族）是以ΡΥΥ(ΡΥΥ(1_36)和PYY(PYY(3-36) 釋放到循環(huán)中；后者是腸道粘膜內(nèi)分泌細胞和整個循環(huán)中的PYY的主要形式。在攝入食物 15分鐘后質(zhì)粒PYY水平開始上升，在大約九十分鐘內(nèi)達到穩(wěn)定水平，并保持其高度長達6 個小時。PYY(PYY(3-36)的外周給藥在人類和動物中都減少能量攝入和體重。通過Y2受 體，由ΡΥΥ介導(dǎo)的飽食信號抑制ΝΡΥ神經(jīng)元并在下丘腦弓狀核內(nèi)激活神經(jīng)元活化。外周 ΡΥΥ(ΡΥΥ (3-36)在迷走神經(jīng)的傳入終端上綁定Υ2受體以傳輸給大腦飽腹感信號。研究暗示 在體重減輕的動物模型中ΡΥΥ與GLP-1聯(lián)合有有益的影響。
[0018] 也有研究證實對食物的渴望和RYGB后味覺變化顯著。這可能與腸源性激素組合 的和信號的變化過程。大量的證據(jù)支持隨著RYGB手術(shù)利于ΡΥΥ升高，并通過口服制劑模 擬這種效果。胰島素是負責控制葡萄糖代謝的主要激素。在胰島β細胞中合成為前體， 即胰島素原，前體加工形成C-肽和胰島素，且兩者都是等摩爾量分泌到門靜脈循環(huán)。胰島 素已用于治療糖尿病多年了，是拯救1型糖尿病患者的生命，在用外周胰島素替換缺乏的 胰腺胰島素的影響是毋庸置疑的。已分泌大量胰島素的T2D患者的附加胰島素的價值是不 太清楚的，盡管當口服治療無法控制血糖時大多數(shù)醫(yī)生使用胰島素。這是非常有趣的，也 許RYGB治愈T2D是反直覺的，通過降低胰島素和血糖水平，并產(chǎn)生以H0MA-IR測量的胰島 素抗性快速下降而這樣做。在有意義的重量減輕之前，胰島素抗性的這種下降與T2D很早 的分辨率有關(guān)。在他們已失去大量體重之前，接受RYGB手術(shù)的T2D患者在手術(shù)的幾天內(nèi)已 脫離胰島素。顯然，T2D的獨特RYGB治療不需要更多的胰島素，事實上，在RYGB幾天內(nèi)它 似乎需要更少的胰島素，其包括中斷基底和膳食的外周胰島素需求。在RYGB后減少卡路里 攝入，胰島素抗性顯著下降，消除了高血糖對過度外源性胰島素的需求（5)。可能會問為什 么RYGB手術(shù)產(chǎn)生如此新的影響，不僅對T2D患者，而且對癥狀多樣的代謝綜合癥，甚至對 RYGB患者，都有顯著的體重減輕。在遠端小腸中與控制中心相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，其稱為L-細胞。 L-細胞的作用已被用來描述一個途徑（生物標志物途徑）以解決T2D和代謝綜合癥，以及 稱為回腸制動的普遍路徑?；啬c制動的原始描述是生理學(xué)上的，當時不太清楚其作用的各 種biomediator。無法預(yù)料到回腸制動控制T2D或代謝綜合癥的發(fā)病或消退。此外，沒有 必要喚起回腸制動作為治愈代謝綜合癥的一種手段，因為當時我們都專注于治療血糖升 高、脂質(zhì)升高高度和心臟病引起的冠狀動脈血栓。因此，回腸制動傳感器的發(fā)現(xiàn)很少受到關(guān) 注，除了促進GLP-1受體激動劑的最終商業(yè)化。回腸制動不被認為是重要的，因為沒有考慮 GLP-1藥物對回腸制動可以產(chǎn)生足夠的作用而不需要L-細胞的口腔刺激起作用。GLP-1藥 物的外周給藥對T2D的進展沒必要引起胃腸胰肝解釋。沒必要引起代謝綜合癥的討論，因 為我們對治療作為獨立疾病的每個癥狀都滿意。沒有必要考慮用于GLP-1外周使用的胃腸 道激素調(diào)節(jié)途徑。問題是GLP-1藥物本身不是很強大，不產(chǎn)生RYGB-樣的作用。GLP-1類 似物與RYGB不相似，它們不治療T2D或甚至事實上不治療肥胖。只有當RYGB效果無法解 釋體重減輕之外的效果時，我們尋求解釋RYGB治療T2D。我們發(fā)現(xiàn)胃腸道的回腸末端的關(guān) 鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了新的理解，即RYGB是對代謝綜合癥的所有癥狀的常見解決方案， 并非常驚人的鏈接到胰島素抗性的快速解決，實際上發(fā)生RYGB手術(shù)的幾天內(nèi)。此外，用口 服制劑對回腸制動上RYGB效果的整個頻譜的模仿是非常新穎的，雖然我們把它歸因于在 葡萄糖供給模型的本發(fā)明過程。
[0019] 回腸制動通路的口服模擬，如通過RYGB手術(shù)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在已在這里公開的患者中研 究。針對回腸制動的口服制劑提供了一個全新的和新鮮的對T2D、肥胖和其它代謝綜合癥癥 狀的治療方法。解決T2D的口服模擬的最好方式是在RYGB后?？紤]在T2D的RYGB所帶來 的影響，我們提出了一個供給模型來描述T2D進程，從葡萄糖攝入負荷到各種口服治療的 影響以及在T2D是如此常見的對心血管并發(fā)癥的胰島素。T2D的供給模型，發(fā)現(xiàn)回腸制動 影響T2D的參與系統(tǒng)在US20110097807A2中首次公開，作為整體在這里全部引用，其中顯然 是在T2D的進展上對葡萄糖供給有影響，即在T2D上的RYGB的有益影響，首次提出通過與 RYGB手術(shù)同樣的方式在回腸制動上作用，以少量精確制定的葡萄糖治療T2D。在供給模型 模型中，治療RYGB及其并發(fā)癥的最有益方法是RYGB手術(shù)，而治療T2D的第二個最活躍的方 法是葡萄糖的回腸靶向制劑的少量口服制劑，單獨應(yīng)用于回腸制動或與目前可獲得的抗糖 尿藥物（如DPP-IV抑制劑）聯(lián)合使用。
[0020] 已經(jīng)有在回腸的營養(yǎng)刺激后檢查飽腹感反應(yīng)的其它工作，主要是檢查氣管插管的 狗或鼠。例如，美國專利號Nos. 5, 753, 253and6, 267, 988公開了，因為來自回腸的飽腹感反 饋的每劑量感測養(yǎng)分比來自近端小腸（空腸）更強烈，定時釋放飽腹感誘導(dǎo)劑到占主導(dǎo)地 位的回腸也將在每攝入劑量上增強飽腹感反應(yīng)。因此，擴散和傳遞（回腸）的主要部位都 將效果最大化，這樣少量釋放的養(yǎng)分會感覺到好像是大量的，創(chuàng)造一個高飽腹效果。美國專 利號5, 753, 253和6, 267, 988公開誘導(dǎo)飽腹感制劑的隨餐給藥和在下一個預(yù)訂的餐之前約 4-6小時時間給藥。雖然適用于飽腹感，但在這個文件中也沒有收集數(shù)據(jù)來解決端點如肥胖 和代謝綜合癥。本發(fā)明是在復(fù)雜動物準備中采用插管方法以提供物質(zhì)到實驗動物，并沒有 減少對代謝綜合癥（包括肥胖、胰島素抗性、T2D和高脂血癥）患者的治療實踐。本發(fā)明教 導(dǎo)遠離代謝綜合癥，并認為在沒有任何顯著注意到其他根本原因時肥胖是饑餓的表現(xiàn)，或 其它治療。（11、12)。
[0021] 美國專利號7, 081，239公開了在哺乳動物中操縱物質(zhì)的上消化道運輸率，以及操 縱飽腹感和餐后錐體內(nèi)臟血流量的方法。在攝入食物、營養(yǎng)和/或藥物之前，美國專利號 7081239所公開的治療方法能在高達24小時的一段時間內(nèi)給藥，但最優(yōu)選是在進食之前約 60至5分鐘之間給藥。美國專利號7081239指出，在餐后腹瀉或腸傾銷的長期治療中，至少 有一個潛在的自適應(yīng)的感知反饋的響應(yīng)，以能允許中斷治療數(shù)天而沒有疾病復(fù)發(fā)。
[0022] 盡管關(guān)于在消化和胰島素分泌中腸激素作用的上述知識，需要繼續(xù)改進的療法， 以利用附加的回腸制動效果的抗代謝綜合癥方面（13-19)，克服GLP-1和/或胰島素途徑 的有限開發(fā)的外周給藥以治療或預(yù)防T2D或與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病。有越來越多的證據(jù)表 明，回腸制動的作用是遠遠超出由饑餓和飽腹感定義的狹窄領(lǐng)域。更具體地說，消化相關(guān) 炎癥的調(diào)節(jié)是一種新型的回腸制動效果。這個途徑是對代謝綜合癥癥狀的新解釋，其包括 但不限于人類的漸進性肥胖和T2D的并發(fā)癥。T2D、肥胖以及肥胖相關(guān)疾病的日益增加使得 這種需求尤其急迫。
[0023] T2D通常在成人中發(fā)展。T2D與對葡萄糖利用組織（如脂肪組織、肌肉、肝臟）抵 抗胰島素的作用相關(guān)。首先，胰島β細胞通過分泌過量的胰島素補償。最終胰島失敗導(dǎo)致 代償失調(diào)和慢性高血糖。相反，適度的胰島不足能先于或與外周胰島素抗性。
[0024] 有幾種類型的藥物用于治療T2D :1) α-葡萄糖苷酶抑制劑，其阻斷和延緩碳水 化合物的吸收，2).膽汁酸結(jié)合劑，其被認為是減少肝臟糖異生，3)基礎(chǔ)胰島素促分泌劑 (磺脲類藥物），其直接刺激胰島素的釋放，攜帶低血糖的危險；4)餐時胰島素分泌（氯 茴苯酸類），其增強葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，并必須每次于餐后服用，也可攜帶低血糖 的風(fēng)險；5)雙胍類（包括二甲雙胍），其減輕肝臟糖異生（在糖尿病中反而升高）；6)胰 島素增敏劑，如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，其提高對胰島素的外周反應(yīng)，但 有副作用，如體重增加、水腫和偶爾的肝毒性；7)多巴胺受體激動劑，其能減少下丘腦多 巴胺的色調(diào)和胰島素抗性；8)DPP-IV抑制劑，其負責分解DPP-IV，是負責GLP-1降解的主 要酶；9)GLP-1類似物，其替代GLP-1的外周給藥，如上所述；10)胰島淀粉樣多肽類似物 (amylinomimetics)，其替代胰淀素的外周給藥，神經(jīng)內(nèi)分泌激素與通過β細胞的胰島素 共分泌，以延緩胃排空，抑制餐后胰高血糖素的分泌，以及集中調(diào)節(jié)食欲；11)基底和餐前 胰島素注射，這可能在T2D的后期階段是必要的，當胰島細胞在慢性刺激下已失敗或休眠。
[0025] 沒有顯著高血糖時胰島素抗性也會發(fā)生，通常與動脈粥樣硬化、肥胖、高脂血癥、 原發(fā)性高血壓有關(guān)。該集群的異常構(gòu)成了"代謝綜合癥"或"胰島素抗性綜合癥"。胰島素 抗性也與脂肪肝有關(guān)，其可發(fā)展為慢性炎癥、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化。日積 月累，胰島素抗性綜合癥，包括但不限于糖尿病，是許多超過40歲的人發(fā)病和死亡的主要 原因。
[0026] 代謝綜合癥的當前認識和治療是高度分散的，其藥物的組件中每個有一個或多 個流行藥物的選擇。用于每個癥狀的藥物，其治療只針對特定的生化方面，（如用于血糖的 糖尿病藥物、用于高脂血癥的血脂控制藥物、用于控制體重的肥胖藥物，等）。令人驚訝的 是，目前沒有現(xiàn)代的方法作為一個單元或群體來治療所有的代謝綜合癥癥狀。因為每個可 用的治療方法有一定缺點和一些其它有利影響的反向效果，事實上這是一個新方法，即找 到治療所有這些癥狀的單一口服藥物，更令人驚訝的是發(fā)現(xiàn)代謝綜合癥的終點是葡萄糖的 供給以及控制器是回腸制動。因此所有類型的代謝綜合癥可以看作整體，有一個共同的來 源，控制器在對的位置調(diào)節(jié)飲食中葡萄糖供給的許多方面，清晰的鏈接到其它營養(yǎng)成分， 并且再次根治性手術(shù)（RYGB)指出，口服治療的作用旨在模擬遠端小腸的L-細胞上它的活 動。刺激這些細胞耐受生長使膳食葡萄糖超載，喚醒回腸制動和重新平衡養(yǎng)分供應(yīng)，因此 胰島素需求途徑公開在申請日為2010年10月25日的US12/911，497 ;于2011年4月28日 公布的US2011/097807A1在此引入作為參考。
[0027] 在此之前不知道胃腸道是代謝綜合癥的主要驅(qū)動力，即使有可能它對炎癥、肥胖、 胃腸道之間以及胰腺和肝臟之間的交互作用引起的高脂血癥和脂肪肝負責。確實有證據(jù)表 明代謝綜合癥癥狀始于飲食組件（如葡萄糖），根據(jù)發(fā)表于2011年4月28日的美國專利申 請
【發(fā)明者】認為，在患者的進食期間，在一個特別有利的點 上，治療物質(zhì)刺激回腸制動和模擬在回腸中的RYGB效果，從而在延長的一段時間內(nèi)（至少 約6小時，至少約12個小時或只要24小時或更長時間），引發(fā)對T2D和其他代謝綜合癥的 有益效果。有益效果持續(xù)，如果每天服用適當劑量的藥物，并令人驚訝的是，在停止用藥 一段時間后有益效果持續(xù)。也因此證明本發(fā)明的組合物和治療方法對治療或預(yù)防超重、暴 飲暴食、肥胖以及肥胖相關(guān)的疾病特別有用，以及對非胰島素依賴的糖尿病、糖尿病前期癥 狀、代謝綜合癥、胰島素抗性的治療特別有用，以及對繼發(fā)于糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合 癥和胰島素抗性的疾病狀態(tài)和病癥的治療特別有用，以及對多囊卵巢（纖維）、動脈硬化和 脂肪肝、以及肝硬化的治療特別有用。本發(fā)明的方法也可以用來增加患者的肌肉質(zhì)量和減 少脂肪。
[0064] 值得注意的是，在各種測試的人體試驗中，本發(fā)明的組合物和治療方法調(diào)節(jié)回腸 激素、血胰島素和血糖水平相對一致，因此可用于診斷新的或已建立的疾病的存在，所述疾 病與回腸制動的絕對或相對不足或過度分泌的一個或更多激素相關(guān)，以及與相對響應(yīng)于超 重或肥胖的刺激相關(guān)，或與在肥胖相關(guān)疾病或可能出現(xiàn)肥胖或肥胖相關(guān)疾病相關(guān)。根據(jù)本 發(fā)明組合物也可用來增加患者的胰島素樣生長因子I和Π (IGF1和IGF2)的血藥濃度。 [0065] 因此，在一個實施例中，本發(fā)明提供一種治療受試者的T2D或代謝綜合癥的方法， 所述方法以延遲和/或控釋劑型對受試者每日一次給藥。劑型給藥時間是在受試者被禁食 狀態(tài)下，在受試者下次預(yù)定餐前約6?約9小時。劑型包括腸道涂層，回腸制動激素釋放物 的回腸激素-刺激量以及釋放大部分回腸制動激素釋放物在體內(nèi)到達受試者的回腸。
[0066] 在一些實施例中，作為本發(fā)明組合物給藥的單獨影響，誘導(dǎo)肥胖受試者、或患有肥 胖癥或與肥胖相關(guān)疾病的受試者的飽腹感，這由受試者或患者的BMI測定。
[0067] 在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種治療方法，其包括減少和/或穩(wěn)定受試者的 血糖和胰島素水平、降低胰島素抗性，通過延遲和/或控釋口服劑型的每日一次施用到受 試者（其靶部位是回腸制動）。劑型施用時間是在受試者被禁食狀態(tài)下，在受試者下次預(yù)定 餐前約6?約9小時。劑型包括腸道涂層，回腸制動激素釋放物的回腸激素-刺激量以及 釋放大部分回腸制動激素釋放物在體內(nèi)到達受試者的回腸。
[0068] 還有另一個實施例，本發(fā)明提供一種治療患有胃腸道疾病受試者的方法，所述方 法通過以延遲和/或控釋的包括腸道涂層的、回腸制動激素釋放物的回腸激素-刺激量的 口服劑型施用到受試者。劑型施用時間是在受試者被禁食狀態(tài)下，在受試者下次預(yù)定餐前 約4. 5?10小時，更優(yōu)選在受試者下次預(yù)定餐前約6?約9小時。劑型包括腸道涂層，回 腸制動激素釋放物的回腸激素-刺激量以及釋放大部分回腸制動激素釋放物在體內(nèi)到達 受試者的回腸。
[0069] 還有一些優(yōu)選的實施例，本發(fā)明提供了控制代謝綜合癥及其各種有害作用的方 法，通過特定的生化途徑，穩(wěn)定血糖和胰島素水平、以及治療胃腸道和肝臟的炎癥性疾病， 所述方法包括每日一次將延遲和/或控釋組合物施用到有需要的受試者，所述組合物可包 括乳液或微乳液，所述乳液或微乳液包含回腸制動激素釋放物的回腸激素-刺激量。組合 物施用時間是在受試者被禁食狀態(tài)下，在受試者下次預(yù)定餐前約4?10,優(yōu)選在受試者下 次預(yù)定餐前約6?約9小時。組合物釋放大部分回腸制動激素釋放物在體內(nèi)到達受試者的 回腸后，發(fā)揮該位點的預(yù)期效果。
[0070] 本發(fā)明的上述治療方法的優(yōu)選實施例中，劑型在睡前每日一次施用，或早上。通過 施用劑型到禁食狀態(tài)的受試者，在受試者下次預(yù)定餐前約4?10,在受試者下次預(yù)定餐前 約6?約9小時，并遞送所有充分的回腸制動激素釋放物到回腸，本發(fā)明的方法和組合物實 現(xiàn)改善血漿胃腸激素的水平，并證明可用于治療或預(yù)防肥胖、肥胖相關(guān)疾病和胃腸功能紊 舌U以及代謝綜合癥和/或II型糖尿病中的一個或多個。從廉價回腸制動激素釋放物的單 一口服劑量而獲得的好處，即至少24小時抑制食欲、改善血糖和胰島素水平，增加其可能 性，即受試者將在延長的時間堅持治療方法（改善病人的依從性），從而實現(xiàn)最大的健康效 益。此外，本發(fā)明的組合物和方法利用的回腸制動激素釋放物是免于考慮藥物和手術(shù)干預(yù) 相關(guān)的安全和成本問題的，并能引起對炎癥、胰島素抗性和高脂血癥的長期控制。
[0071] 在另一實施例中，本發(fā)明提供了一種延遲和/或控釋口服劑型，其包括回腸制動 激素釋放物的有效量，當釋放到回腸發(fā)中刺激或抑制激素的釋放，在受試者或患者的部分 小腸時，優(yōu)選D-葡萄糖或右旋糖的有效量。這種劑型是依照本發(fā)明的上述治療方法施用 的，以及實現(xiàn)所述方法的優(yōu)點。此外，本發(fā)明提供一種患者或受試者的代謝綜合癥（葡萄糖 耐受不良）和/或II型糖尿病的診斷方法。
[0072] 因此，本發(fā)明提供的方法以簡單的和可再生的或標準化的方式刺激或抑制回腸的 激素（取決于激素），在本發(fā)明方法之前并不存在這樣的方法。依照目前的申請，大規(guī)模測 試回腸分泌以對激素釋放的變化或病理學(xué)進行研究和分類，同樣地分泌控制代謝綜合癥或 T2D的相關(guān)激素和控制病理狀態(tài)及病癥的激素，以及這些激素對剩余的代謝作用和身體的 激素狀態(tài)有效果是本發(fā)明的另一個方面。因此，本發(fā)明方法允許引入一個或多個劑量的口 服劑型到患者的回腸，其能充分標準化以允許建立激素刺激的正常參考范圍。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā) 明可用于探測由回腸激素的相對或絕對的增加或減少滋生的不同疾病，不僅在治療超重/ 肥胖代謝綜合癥為焦點的疾病中，也在許多其他胃腸疾病另有描述。
[0073] 本發(fā)明方法也可用于診斷和治療許多胃腸道功能障礙和/或病癥，其可能由于感 染、藥物治療或萎縮的疾病而出現(xiàn)，所述疾病包括萎縮性胃炎、化療后障礙、腸道蠕動障礙 (腸道蠕動紊亂）、輕度返流、慢性胰腺炎、營養(yǎng)不良、吸收障礙、自愿或非自愿長期饑餓、傳 染后綜合癥、短腸綜合癥、腸易激、吸收功能紊亂、腹瀉狀態(tài)、化療后胃腸道紊亂、感染后綜 合癥、輻射腸炎、慢性胰腺炎、腹腔病、脂肪肝病、肝硬化、輻射、炎癥性腸病和克羅恩氏病， 等等。
[0074] 在另一個實施例中，本發(fā)明可用于改善肝臟健康、改善胰腺健康、以及腸道健康、 和在胰腺減少/改善脂肪肝、增加胰島β細胞的大?。ㄔ錾┮约霸黾有∧c的吸收室的大 小。
[0075] 在另一個實施例中，藥物的制備方法可與單獨遞送的傳統(tǒng)生物活性藥劑（藥物） 結(jié)合使用，或與核心一起，遞送特定內(nèi)容到回腸以靶標治療避免副作用和增加治療產(chǎn)量，所 述特定內(nèi)容為，如專用抗生素、抗痙攣劑、非特異性螯合劑、抗菌劑、為腸道標準組分的益生 菌、抗糖尿病制劑、他汀類藥物、抗肥胖藥物、抗炎藥、克羅恩氏病藥物、治療阿爾茨海默病 的藥物、治療多發(fā)性硬化癥的藥物、和無數(shù)其他的瀉藥，所述瀉藥包括天然植物油脂（如橄 欖油、玉米油），蔬菜和動物油脂、脂肪（如動物脂肪、黃油和植物油脂），種子和堅果的油 月旨，興奮劑包括咖啡因、草藥、茶、增加后受體在細胞水平上活性的成分，選擇的提取物或食 品和化學(xué)物質(zhì)、自然物或其它物質(zhì)，包括代謝產(chǎn)物。
[0076] 在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種對代謝綜合癥（葡萄糖耐受不良）和/或 II型糖尿病患者的診斷方法，本發(fā)明通過刺激回腸中激素協(xié)同運作至少12個小時（優(yōu)選 至少24小時），以自然生理的方式解決代謝綜合癥問題。最優(yōu)選的是，在健康的、令人愉 快的組合物中使用天然和安全健康的營養(yǎng)成分，其優(yōu)選使用聚合物涂層，聚合物涂層優(yōu)選 水pH-敏感的（劑型的內(nèi)容的溶解/釋放在回腸的一個pH值發(fā)生，或約7?8的pH，優(yōu)選 7. 2?8. 0、約L 4?8. 0,約L 5?8. 0)，蟲膠nutrateric涂層在受試者回腸內(nèi)產(chǎn)生自然 生理反應(yīng)的效果（帶有有利結(jié)果）。本發(fā)明改變了治療代謝綜合癥的本質(zhì)，更健康、自然的 生理過程，完全區(qū)分于藥物或合成方法。
[0077] 在其他特定實施例中，口服施用葡萄糖（如右旋糖或其它回腸制動激素釋放物， 在此特別說明）的回腸激素刺激有效量，任選的與一個或多個其他有益物質(zhì)（如苜蓿葉、小 球藻、葉綠酸和大麥草濃縮汁）結(jié)合，并進一步用延遲釋放基礎(chǔ)制定適應(yīng)于在較低的腸道 中釋放組合物，尤其是回腸，所述組合物已被證明導(dǎo)致正常血糖和胰島素水平。特別地，以 前顯示出血糖沒有升高、但表現(xiàn)出高胰島素水平的受試者，也就是說，糖尿病前期癥狀，施 用補充物導(dǎo)致胰島素水平降低回到正常范圍，而血糖水平保持正常（減少和/或穩(wěn)定）。換 句話說，身體系統(tǒng)取得了實質(zhì)性的平衡，明顯沒有報道的副作用。結(jié)果與施用藥物（如二甲 雙胍和IGF-1)能實現(xiàn)的結(jié)果是相似的，副作用，如果有的話，相對很少。
[0078] 沒有限制于方法理論，相信通過刺激較低的腸道中包含的回腸激素，本發(fā)明物質(zhì) 通過以下方式驅(qū)動胞內(nèi)葡萄糖：（i)刺激IGF-1和/或IGF-2的產(chǎn)量或增加其水平，這將對 它們自己的受體起作用，（ii)直接作用于IGF-1和/或IGF-2受體，或（iii)刺激一個或 多個腸道激素，包括一個新的腸道激素，其與每個IRR受體一樣作用于它自己的受體。
[0079] 因此，在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種方法，通過包含施用回腸制動激素釋放 物質(zhì)組合物，減少血液中胰島素水平，治療非胰島素依賴的糖尿病，糖尿病前期癥狀，代謝 綜合癥，增加葡萄糖耐性和/或減少胰島素抗性，所述組合物含有有效量的葡萄糖，如右旋 糖或如本文另有定義的其它回腸制動激素釋放物一樣，任選的和優(yōu)選的，與一個或多個苜 蓿葉、小球藻、葉綠酸和大麥草濃縮汁或海藻酸鈉聯(lián)合使用，單獨或聯(lián)合其他成分，進一步 用延遲釋放基礎(chǔ)制定適應(yīng)于在較低的腸道（回腸）中釋放組合物的劑型，也就是說，以延遲 和/或控釋的劑型。在一個單元或部分劑型中，有腸溶衣的劑型可包括回腸制動激素釋放 物，所述劑型包括nutrateric涂層（如，作為聚合物材料的含蟲膠，羥丙甲基纖維素，作為 乳化劑，作為乳化劑的增稠劑和懸浮劑和三醋精）?？商娲?，回腸制動激素釋放物（優(yōu)選 D-葡萄糖或右旋糖），和優(yōu)選的，一個或多個苜蓿葉、小球藻、葉綠酸和大麥草濃縮汁能結(jié) 合到粘合劑、稀釋劑、添加劑和其他藥品添加劑，如一個或多個填料、壓縮性增強劑（如，玉 米淀粉或乳糖）、潤滑劑（硬脂酸）、擠壓劑（硬脂酸鎂）、二氧化硅（分散劑），和帶有在回 腸的pH值下溶解涂層的腸涂層或nutrateric涂層以及包括一個多聚組分，在此特別說明。
[0080] 在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種方法，其包括平衡受試者的胰島素水平以利 于血糖水平，優(yōu)選通過每日一次施用給受試者，以延遲和/或控釋本發(fā)明的口服劑型。
[0081] 仍有另一個實施例，本發(fā)明提供一種治療受試者方法，所述受試者表現(xiàn)出糖尿病 前期癥狀，所述方法包括施用回腸制動激素釋放物組合物，所述組合物包括葡萄糖（如右 旋糖（葡萄糖））的有效量（一般來說，至少在某種程度上，減少胰島素），或其他回腸制 動激素釋放物，與在此另有描述的一樣，或者獨自，或者優(yōu)選是聯(lián)合一個或更多的苜蓿葉、 小球藻、葉綠酸和大麥草濃縮汁，以延遲和/或控釋劑型，適應(yīng)于在較低的腸道中釋放組合 物，所述聯(lián)合提供胰島素降低效應(yīng)，以平衡對應(yīng)于血糖量而產(chǎn)生的胰島素量。在一個單元或 部分劑型中，劑型可包括回腸制動激素釋放物，并有腸溶衣。
[0082] 通過將回腸制動激素釋放物施用給個體以引起胰島素水平降低，所述個體表現(xiàn)出 非胰島素依賴的糖尿病、糖尿病前期癥狀、和/或胰島素抗性，以致避免胰腺的"過量-工 作"，因此減少可能壟斷的胰腺上的壓力，例如，有人表現(xiàn)出糖尿病前期癥狀，全面糖尿病發(fā) 作。因此，本發(fā)明也有減少可能性的優(yōu)勢，所述可能性為病人或受試者患有代謝綜合癥或非 胰島素依賴糖尿?。?型糖尿病）的病癥，將會看到這些病癥促進胰島素依賴性糖尿?。↖ 型糖尿病）。
[0083] 本發(fā)明的其他涉及組合物，所述組合物包含回腸制動激素釋放物的有效量，在此 特別說明，優(yōu)選葡萄糖或右旋糖，其配制為延遲和/或控釋劑型，這是為了在患者或受試者 的回腸中釋放回腸制動激素釋放物的有效量，向所述患者或受試者施用根據(jù)本發(fā)明的組合 物，通常，本發(fā)明的回腸制動激素釋放物的總量的至少50%，和優(yōu)選至少約70%，至少約 75%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，和至少約95 %或更多的本發(fā)明組合物中 的回腸制動激素釋放物。對于葡萄糖或右旋糖作為回腸制動激素釋放物，優(yōu)選至少約2. 5 克，至少約3克，至少約7. 5克，更優(yōu)選是約10?12. 5克或更多的葡萄糖被釋放到患者 或受試者，這是為了刺激回腸激素釋放。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的組合物，其包含有效量的回腸制動激素釋放物，優(yōu)選D-葡萄糖或右 旋糖，其聯(lián)合至少一個延遲或控釋組分，如延遲/控釋高分子或化合物，如纖維素材料，包 括，例如，乙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖 維素醋酸甲基三硫酸（CAT)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)，聚醋酸乙烯酯鄰苯 二甲酸酯（PVAP)，鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP)、蟲膠、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚 物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，其甲基丙烯酸的單體已添加在聚合過程中，帶有 Ethocel?的水分散體的直鏈淀粉-正丁醛-1-〇1復(fù)合物（玻璃狀直鏈淀粉），涂層配方包 含玻璃狀直鏈淀粉的內(nèi)涂層和纖維素或丙烯酸聚合物材料、膠質(zhì)（各類）的外涂層，所述 膠質(zhì)包括果膠鈣，角叉菜，對齊，硫酸軟骨素，葡聚糖水凝膠，瓜爾膠（包括改性瓜爾膠 如硼砂改性瓜爾膠），β -環(huán)糊精，含糖聚合物（如聚合物構(gòu)建體含有合成寡糖的生物聚合 物，所述生物聚合物包含共價連接到低聚糖的甲基丙酸烯聚合物，所述低聚糖如纖維二糖、 乳果糖、棉籽糖和水蘇糖），或含糖的天然聚合物，其包含改性的黏多糖如交聯(lián)果膠酸；甲 基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖，對pH敏感的水凝膠和抗性淀粉，例如，玻璃狀直鏈淀粉。其 他材料包括甲基丙烯酸甲酯類或甲基丙烯酸和有pH溶解特性的甲基丙烯酸甲酯的共聚 物，其延遲釋放體內(nèi)的大多數(shù)回腸制動激素釋放物，直到所述劑型到達回腸也可使用。這 樣的聚合物材料可使用Eudragit?聚合物（Rohm Pharma, Darmstadt,德國）。例如，可單 獨或組合使用 Eudragit? L100 和 Eudragit? S100。Eudragit? L100 溶解在 pH6 及以 上、含有48. 3%的甲基丙烯酸單元/g干物質(zhì)；Eudragit? S100溶解在pH7及以上、含有 29. 2%的甲基丙烯酸單元/g干物質(zhì)。通常，封裝聚合物有聚合物骨架和酸或其他增溶的官 能團。已被發(fā)現(xiàn)適用于本發(fā)明目的的聚合物包括聚丙烯酸酯、環(huán)狀的丙烯酸酯聚合物、聚丙 烯酸和聚丙烯酰胺。封裝聚合物的特別優(yōu)選的組是聚丙烯酸Eudragit? L和Eudragit? S，其任意與Eudragit? rl或RS. Eudragit?: S100聯(lián)合。這些改性丙烯酸是有用的，因 為它們可在PH6或7. 5進行溶解，這取決于所選擇的特定Eudragit，以及在制劑中使用的 Eudragit? s 相對于Eudragit? L，RS，和 RL 的比例，通過聯(lián)合Eudragit? L 和Eudragit? S以及Eudragit? RL和RS(5-25%)中的一個或兩個，可以獲得更強的膠囊壁，并仍然保留 膠囊的pH依賴性溶解度。
[0085] 用于本發(fā)明的延遲和/或控釋口服劑型能組成核心，所述核心包含一個回腸制動 激素釋放物的回腸激素刺激量，伴隨有運載體、添加劑和賦形劑，其由腸溶衣涂層。在一些 實施例中，所述涂層包括Eudragit'? L100和蟲膠，或比例范圍在100份L100:0份S100? 20份L100:80份S100,更優(yōu)選70份L100:30份S100?80份L100:20份S100的食物釉 Eudragit? S100。優(yōu)先可替代的，優(yōu)選涂層是nutrateric涂層，該涂層在回腸的pH值溶解 (約7?8, 7. 2?8. 0, 7. 4?8. 0, 7. 5?8. 0)，其包含蟲膠和乳化劑（如三丙酮和羥丙基 甲基纖維素，等等）。nutrateric涂料的替代物包括乙基纖維素、氫氧化銨、中鏈甘油三酯、 油酸和硬脂酸。隨著pH值升高，涂層開始增加溶解，達到回腸特異性遞送所需的厚度減少。 對于高比例的Eudragit? L100:S100的制劑，量級為150?200 μ m的涂層厚度可以使用。 對于低比例的Eudmgit? L100:S100的涂層，量級為80?12〇μπι的涂層厚度可用于本發(fā) 明。
[0086] 在另外的實施例中，本發(fā)明涉及一種改善肌肉功能和有需要患者的協(xié)調(diào)性的方 法，所述方法包含根據(jù)有效量的本發(fā)明組合物施用給有需要患者，任選的與生物活性劑結(jié) 合。根據(jù)本發(fā)明的其他方法涉及改進傳統(tǒng)抗糖尿病藥物的作用，所述藥物包括DPP-IV抑制 齊IJ，等等，即抑制GLP-1抑制/殺傷作用，和根據(jù)本發(fā)明組合物刺激而工作增強GLP-1水平。 該制劑以協(xié)同方式發(fā)揮作用，在糖尿病（特別包括T2D)治療產(chǎn)生有利結(jié)果。
[0087] 本發(fā)明的其他實施例，提供治療損傷或改善胃腸道基底膜結(jié)構(gòu)的方法，所述方法 包含根據(jù)有效量的本發(fā)明組合物施用給有需要患者，任選的與生物活性劑結(jié)合。這種方法 可能用于治療、抑制或減少患者的多發(fā)性硬化癥的可能性，或提高從發(fā)生二次輻射、化療或 其他毒素的傷病中恢復(fù)。
[0088] 本發(fā)明方法還涉及到治療或減輕患者的肝臟疾病的可能性的方法，所述肝臟疾病 如脂肪肝、非酒精脂肪肝病和各種形式的肝炎（包括脂肪肝炎和自身免疫性肝炎，以及其 他類型的肝炎），所述方法包括施用有效量的本發(fā)明化合物到有需要的患者，任選的與生 物活性劑結(jié)合。肝炎包括病毒感染的肝炎（包括肝炎A，B，C，D和Ε，單純皰疹，巨細胞病 毒，Epstein-Barr病毒、黃熱病病毒，腺病毒）；非病毒感染、酒精、毒素、藥物、缺血性肝炎 (循環(huán)功能不足）；妊娠；包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)的自身免疫性疾??；代謝性疾病，例 如威爾遜氏病，血色病和α-l抗胰蛋白酶缺乏癥；和非酒精性脂肪性肝炎。
[0089] 在仍進一步的實施例中，本發(fā)明涉及一種治療或抑制1?脂血癥（特別是與1?甘油 三酯相關(guān)的高脂血癥）的方法，所述方法包括施用有效量的本發(fā)明化合物到有需要的患 者，任選的與生物活性劑結(jié)合，在優(yōu)選的實施例中他汀或他汀類藥物。
[0090] 另外的實施例涉及本發(fā)明的以下方面中的一個或多個：
[0091] 本發(fā)明的RYGB手術(shù)的口服模擬組合物和方法，導(dǎo)致從遠端小腸的L-細胞釋放回 腸制動激素，從而有效量的口服RYGB模擬促進或加速驅(qū)動細胞水平再生通路和在哺乳動 物中重構(gòu)目標器官和組織，主要是人類；
[0092] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其再生或改造的目標是患有糖尿病或 糖尿病前期患者的胰腺；
[0093] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其再生或改造的目標是患有NAFLD、 NASH、肝硬化、肝炎或HIV感染的患者的肝臟；
[0094] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其再生或改造的目標是患有ASHD、CHF、 或ASCVD的患者的心臟；
[0095] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其再生或改造的目標是患者的胃腸道， 主要是小腸，所述患者患有小腸吸收不良、免疫介導(dǎo)的損傷（如腹腔疾病、腸易激綜合癥、 克羅恩病、或潰瘍性結(jié)腸炎）；
[0096] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其再生或改造的目標是患有C0PD、哮 喘、或肺纖維化的患者的肺；
[0097] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其再生或改造的目標是患者的大腦，所 述患者患有阿爾茨海默氏病或病毒樣疾?。òǖ幌抻贛S、ALS或類似的）；
[0098] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其中在患有T2D的患者具有改善的葡萄 糖和胰島素抗性的控制，作為細胞水平再生或重構(gòu)胰腺的直接結(jié)果；
[0099] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其中在患有T1D的患者具有改善的葡萄 糖和胰島素抗性的控制，作為細胞水平再生或重構(gòu)胰腺的直接結(jié)果；
[0100] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其中在患有肝病的患者具有NAFLD和肝 炎的減少，作為細胞水平再生或重構(gòu)肝臟的直接結(jié)果；
[0101] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其中在患有心臟病、充血性心力衰竭、 心肌炎和心肌病的患者中減少動脈粥樣硬化和相關(guān)的缺血性損傷，作為細胞水平再生或重 構(gòu)心臟和相關(guān)的心血管系統(tǒng)的直接結(jié)果；
[0102] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其中在患有吸收不良的胃腸疾病（如腹 腔的、IBD、克羅恩病等）的患者中減少吸收不良和/或腸粘膜炎癥和相關(guān)損傷，作為細胞水 平再生或重構(gòu)胃腸內(nèi)膜表面的直接結(jié)果；
[0103] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其中在患有肺病的患者中減少炎癥或 纖維化和相關(guān)的缺血性損傷，作為細胞水平再生或重構(gòu)肺的直接結(jié)果；
[0104] 本發(fā)明的RYGB的口服模擬組合物和方法，其中在患有腦病的患者中減少炎癥或 異常的淀粉樣蛋白積累和神經(jīng)元質(zhì)量的相關(guān)損失，作為細胞水平再生或重構(gòu)腦的直接結(jié) 果；
[0105] RYGB的口服模擬組合物，其中負責細胞水平再生或重構(gòu)的活性化合物是 Brake?(口服回腸制動激素釋放組合物，如本文中另有說明），回腸制動激素的特定制劑靶 向釋放到遠端小腸的L-細胞；
[0106] RYGB的口服模擬組合物，其中Brake?組合物（口服回腸制動激素釋放組合物，如 本文中另有說明）結(jié)合第二活性藥物，產(chǎn)生細胞水平的再生或重構(gòu)的增強程度，超越單獨 的制動，以及活性藥物的所述口服結(jié)合可用于治療疾病狀態(tài)和/或病癥，所述疾病包括任 何的T2D、T1D、肥胖、高脂血癥、ASHD、CHF、C0PD、糖尿病并發(fā)癥（如神經(jīng)病變、阿爾茨海默 病），或任何代謝綜合癥或相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥的末梢器官的癥狀；
[0107] 刺激靶器官和組織的細胞水平再生的方法，所述方法向有需要的人類患者使用 RYGB手術(shù)的口服模擬，其中RYGB手術(shù)的口服模擬可單獨使用或聯(lián)合使用以治療任何病癥， 所述病癥為通過RYGB手術(shù)改善的病癥以及靶器官和組織相關(guān)的細胞水平再生；
[0108] 口服回腸制動激素釋放組合物，包含用于刺激回腸激素長期釋放的化合物，其結(jié) 合有至少一個附加的生物活性或藥物制劑。
[0109] 口服回腸制動激素釋放組合物，其中生物活性劑或藥劑是丙型肝炎抗病毒劑、含 有DPP-IV抑制劑的抗糖尿病劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗肥胖劑或降低患者或受試者的高脂血癥 的藥劑。
[0110] 口服回腸制動激素釋放組合物，其中用于刺激的化合物是包含有效量的pH包封 葡萄糖的組合物，任選的，與遞送有效量葡萄糖到回腸的其他化合物聯(lián)合使用，以影響回腸 制動和在回腸中釋放激素，包括如本文所描述的。
[0111] 口服回腸制動激素釋放組合物，其包含有效量的pH包封脂質(zhì)，以刺激空腸和回腸 的L-細胞上的GPR-120受體。
[0112] 在另外的實施例中，本發(fā)明還涉及一種方法，所述方法提高患有代謝綜合癥疾病 的有需要的患者的靶器官和組織的再生或重構(gòu)，其中所述治療是RYGB效果的口服模擬，從 而產(chǎn)生靶器官和組織的再生或重構(gòu)的內(nèi)生過程。
[0113] 仍在另外的實施例中，本發(fā)明涉及一種方法，所述方法提高患有代謝綜合癥疾病 的有需要的患者的靶器官和組織的再生或重構(gòu)，其中主要是細胞移植治療或干細胞移植治 療等，和從有利的治療中獲益保留植入細胞或組織是RYGB效果的口服模擬，如上所述。
[0114] 在本發(fā)明的以下詳細描述中進一步解釋本發(fā)明的這些和其他方面。 附圖簡介
[0115] 實施例1-4的附圖
[0116] 圖1是在實施例1描述的實驗中測試的五個受試者的GLP-1、GLP-2、C-肽、 GLP-1 (總）（用放射免疫法（RIA)測定）、PYY、血糖（BS)、GLP-1 (總）（血漿）和胰島素的 血液濃度（ng/ml)的曲線圖。
[0117] 圖2展示了實施例2的實驗中所描述的受試者的四個月的體重減輕。證實用本發(fā) 明要求保護的組合物顯著減輕體重。另外的數(shù)據(jù)（未提交）也證明，根據(jù)本發(fā)明的組合物 的攝食在約4小時?10小時內(nèi)的時期，一致地顯著減少/穩(wěn)定血糖水平。
[0118] 圖3A和B顯示了作為給藥的結(jié)果在基線以上的總刺激，作為受試者的時間函數(shù)。 2A是例1的基線以上的總刺激。2B是例2的基線以上的總刺激。
[0119] 圖4公開了包含有例3的實驗內(nèi)開展的統(tǒng)計相關(guān)性的表A。
[0120] 圖5A-J公開了對例3中所描述實驗測試的受試者F、G、H、I和J的高于基線的血 液濃度的12小時值，所述基線為GLP-1 (pM)、GLP-1 (患者本人作為異常值，從圖中移除）、葡 萄糖（血糖、mg/dl)、C-肽（ng/ml)、胰島素 （μ Iu/ml)、GLP-1 (總）（RIA)、PYY(3-36, pg/ ml)、瘦素（ng/ml)、胰高糖素（pg/ml)、IGF-l(ng/ml)和 IGF-2(ng/ml)的基線。測定所述 IGF和其他參數(shù)，以試圖解釋看到的降低的胰島素抗性以及胰島素和葡萄糖的同時減少，這 顯示治療糖尿病以及糖尿病前期以及增加肌肉和減少脂肪質(zhì)量的巨大潛力。
[0121] 圖6A-F顯示了對5例患者測試了本發(fā)明制劑的GLP-1的應(yīng)答結(jié)果。呈現(xiàn)的圖形 表示總的GLP-l(pM)刺激/小時，與響應(yīng)于混合餐（三角形）進行比較，并從使用本發(fā)明的 5例患者中獲得結(jié)果。注意，通過本發(fā)明的荷爾蒙刺激發(fā)生在約4?10小時，或更多（攝入 后）。圖6F代表患者1的離群值。
[0122] 圖7A-E顯示了在個人攝入本發(fā)明制劑后的PYY的應(yīng)答結(jié)果。從這些圖中給出的 結(jié)果可以看出，和回腸制動的其他激素一樣，PYY刺激（pg/ml)是相同模式的，即在約4? 10小時有最大強度，即使頭期比GLP-l(pM)更加突出。整體的刺激和通過本發(fā)明制劑的刺 激是一致的。
[0123] 圖8A-J顯示了在5組個體攝入本發(fā)明制劑后的葡萄糖、胰島素和C-肽的應(yīng)答結(jié) 果，8A顯示了在正常血糖和胰島素輕微升高的個體中葡萄糖（mg/dl)、胰島素 （μ Iu/毫升） 和C-肽（ng/ml)的應(yīng)答結(jié)果；8B顯示了在高血糖和胰島素正常?減少/低水平的個體中 葡萄糖、胰島素和C-肽的應(yīng)答結(jié)果；8C顯示了在血糖和胰島素水平升高的個體中葡萄糖、 胰島素和C-肽的應(yīng)答結(jié)果；8D顯示了在正常血糖和空腹胰島素升高的個體中葡萄糖、胰島 素和C-肽的應(yīng)答結(jié)果和8E顯示了在正常血糖和胰島素輕度增加的個體中葡萄糖、胰島素 和C-肽的應(yīng)答結(jié)果。
[0124] 圖9是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，表1顯示其數(shù) 據(jù)，適于以下受試者：白人男性，35歲，BMI29(超重）。請注意，以下是適用的，在圖9-28 是相關(guān)的：61^-1化厘，1?]^)，61^-2(叩/1111)，血糖（11^/(11)，(3-肽（1^/1111)，胰島素（以111/ ml)，GLP-l(總）（RIA)，PYY(3-36，pg/ml),瘦素（ng/ml),胰高血糖素（pg/ml)，IGF-I(ng/ ml)和 IGF-II (ng/ml)。
[0125] 圖10是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表2 -并顯示 數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人男性，33歲，BMI23 (正常）；
[0126] 圖11是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表3 -并顯示 數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人男性，46歲，BMI29 (超重）；
[0127] 圖12是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表4 一并顯示 數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人女性，50歲，BMI26 (超重）；
[0128] 圖13是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表5 -并顯示 數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人女性，23歲，BMI40 (肥胖）；
[0129] 圖14是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表6 -并顯示 數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人女性，33歲，BMI32 (肥胖）；
[0130] 圖15是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表8 -并顯示 數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人女性，61歲，BMI34(肥胖）；
[0131] 圖16是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表9 一并顯示 數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人女性，29歲，BMI26 (超重）；
[0132] 圖17是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表10 -并顯 示數(shù)據(jù)，所測試的受試者：黑人女性，44歲，BMI37 (肥胖）；
[0133] 圖18是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表11 一并顯 示數(shù)據(jù)，所測試的受試者：黑人男性，18歲，BMI29(超重）；
[0134] 圖19是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表12 -并顯 示數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人女性，58歲，BMI22 (正常）；
[0135] 圖20是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表13 -并顯 示數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人女性，45歲，BMI30 (肥胖）；
[0136] 圖21是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表14 一并顯 示數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人男性，68歲，BMI29 (超重）；
[0137] 圖22是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表15 -并顯 示數(shù)據(jù)，對于所測試的受試者；
[0138] 圖23是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表16 -并顯 示數(shù)據(jù)，對于所測試的受試者；
[0139] 圖24是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表1 一并顯示 數(shù)據(jù)，所測試的受試者：黑人女性，24歲，BMI44(超重）；
[0140] 圖25是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表18 -并顯 示數(shù)據(jù)，對于所測試的受試者；
[0141] 圖26是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表19 一并顯 示數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人男性，48歲，BMI26 (超重）；
[0142] 圖27是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表20 -并顯 示數(shù)據(jù)，所測試的受試者：西班牙裔女性，47歲，BMI22(正常）；
[0143] 圖28是一個顯示了在測試過程中各種血液成分水平變化的圖表，與表21 -并顯 示數(shù)據(jù)，所測試的受試者：白人女性，57歲，BMI37 (肥胖）。
[0144] 其他實施例的圖
[0145] 圖1E (其他的實施例）通過制劑AphoelineO和Aphoelinel對GLP-1和GLP-2的 測試結(jié)果。
[0146] 圖2E (其他的實施例）通過制劑AphoelineO和Aphoelinel對EGFI和IGF2的測 試結(jié)果。
[0147] 圖3E (其他的實施例）通過制劑AphoelineO和Aphoelinel對血糖和胰島素的測 試結(jié)果。
[0148] 圖4E (其他的實施例）通過制劑AphoelineO和Aphoelinel對EGFI和IGF2的測 試結(jié)果。
[0149] 圖5E(其他的實施例）AphoelineO組的平均水平。
[0150] 圖6E(其他的實施例）Aphoelinel組的平均水平。
[0151] 圖7E(其他的實施例）血糖/胰島素濃度升高的受試者的葡萄糖濃度。
[0152] 圖8E (其他的實施例）血糖/胰島素濃度升高的受試者的C-肽濃度。
[0153] 圖9E(其他的實施例）血糖/胰島素濃度升高的受試者的胰島素濃度。
[0154] 圖10E顯示了在Aphoelinel觀察到的總重量損失（50歲女性），作為測量之間 天數(shù)的函數(shù)，和圖11顯示了在相同測量時間上同一患者的肝酶水平。對于這一受試者， Aphoelinel顯然對肝酶有正向且顯著的影響。帶有220的初始空腹血糖的50歲白人女性 的總重量損失，用110mg/dL空腹血糖結(jié)束。
[0155] 圖11E顯示了脂肪性肝炎患者的肝酶水平。
[0156] 實施例5的圖
[0157] 圖1EX5 :在肥胖T2D患者用RYGB(N = 15)治療前六個月和后六個月，葡萄糖和胰 島素的血漿濃度變化，以及計算H0MA-IR。數(shù)據(jù)以Mean±SE表示。配對t-檢驗*P〈0. 05。
[0158] 圖2EX5 :在肥胖T2D患者用RYGB(N = 12)治療前六個月和后六個月，MNC中的 TLR4，TLR2，CD14andMyD88表達的變化。數(shù)據(jù)以Mean±SE表示。配對t-檢驗*Ρ〈0·05。
[0159] 圖3ΕΧ5 :3個肥胖T2D患者（Pt)用RYGB(N = 12)治療前六個月⑶和后六個月 (A)，在MNC中對NF κ B DNA結(jié)合活性的代表EMSA (A)和百分比變化（B)。數(shù)據(jù)以Mean ± SE 表示。配對t-檢驗*P〈0. 05。通過添加 anti-p65或anti-p50(活性NFkB復(fù)合物的組分） 到反應(yīng)混合物來測量活性NF κ B復(fù)合物條帶，所述反應(yīng)混合物含有Ptl-B樣品的核提取物， 所述Ptl-B樣品導(dǎo)致NF κ B復(fù)合物NF κ B條帶的supershifting(SS)但沒有其他非特異性 (NS)條帶。
[0160] 圖4EX5 :肥胖T2D患者（Pt)用RYGB(N = 12)治療前六個月⑶和后六個月（A)， 在MNC中對NF κ B DNA結(jié)合活性的代表EMSA (A)和百分比變化（B)。數(shù)據(jù)以Mean ± SE表示。 配對t-檢驗*P〈0. 05。
[0161] 圖5EX5 :提供取自RYGB手術(shù)患者的數(shù)據(jù)的回歸分析的附加結(jié)果。圖5中給出的 數(shù)據(jù)匯編表明，約10克本發(fā)明的藥物組合物的活性成分的劑量能對回腸制動參數(shù)有一個 總的積極效果，所述總的積極效果等于RYGB手術(shù)實現(xiàn)的約25 %?約80 %的總的積極效果。
[0162] 實施例6的圖
[0163] 圖1EX6 :隨時間（以天為單位）的體重（磅）圖。
[0164] 圖2EX6 :隨時間（以天為單位）的BMI圖。
[0165] 圖3EX6 :隨時間（以天為單位）的SGOT(AST)圖。
[0166] 圖4EX6 :隨時間（以天為單位）的SGOT(ALT)圖。
[0167] 圖5EX6 :隨時間（以天為單位）的堿性磷酸酶圖。
[0168] 圖6EX6 :隨時間（以天為單位）的GGTP圖。
[0169] 圖7EX6 :隨時間（以天為單位）的葡萄糖圖。
[0170] 圖8EX6 :隨時間（以天為單位）的胰島素圖。
[0171] 圖9EX6 :隨時間（以天為單位）的前胰島素圖。
[0172] 圖10EX6 :隨時間（以天為單位）的HGB1AC圖。
[0173] 圖11EX6 :隨時間（以天為單位）的C-肽圖。
[0174] 圖12EX6 :隨時間（以天為單位）的α甲胎蛋白圖。
[0175] 圖13ΕΧ6 :隨時間（以天為單位）的甘油三酯圖。
[0176] 圖14ΕΧ6 :隨時間（以天為單位）的肌酐圖。
[0177] 圖15ΕΧ6 :平均正常與不正?；颊叩膶Ρ取?br> [0178] 圖16ΕΧ6 :回腸和空腸激素的效果概念圖。
[0179] 圖17ΕΧ6 :PYY、GLP、和C0的效果概念圖。在改變的代謝中平衡將趨向葡萄糖吸 收、增加胰島素分泌和回腸激素的較差刺激或無刺激，因此信號不佳的轉(zhuǎn)變，否則將降低全 身炎癥反應(yīng)和肥胖，這將導(dǎo)致附加的胰島素抗性、脂肪肝和肥胖，而不是食物和信號和協(xié)調(diào) 分泌的平穩(wěn)過渡。（圖18)。用Aphoeline或Brake?的胃旁路手術(shù)以及口腔回腸刺激會恢 復(fù)一些生理信號（圖19)。
[0180] 圖18EX6 :補充的代謝改變的效果概念圖。
[0181] 圖19EX6 :胃旁路手術(shù)和Aphoeline-II的效果概念圖。
[0182] 圖20EX6 :在CT基因型1A中Aphoeline響應(yīng)于丙型肝炎的圖
[0183] 圖21EX6 :呈現(xiàn)了沿著小腸和大腸的來自L-細胞的腸道信號水平的理論曲線圖。
[0184] 圖1EX7 :顯示了如下的400_500kcal膳食挑戰(zhàn)或制動的GLP"_1濃度。
[0185] 圖2EX7A :顯示了 H0MA-IR百分比變化與AST百分比變化的對比回歸分析。
[0186] 圖2EX7B :顯示了 H0MA-IR百分比變化與ALT百分比變化的對比回歸分析。
[0187] 圖2EX7C :顯示了 H0MA-IR百分比變化與AST百分比變化的對比回歸分析。
[0188] 圖2EX7D :顯示了 H0MA-IR百分比變化與HbAlC百分比變化的對比回歸分析。
[0189] 圖2EX7E :顯示了 H0MA-IR百分比變化與TG百分比變化的對比回歸分析。
[0190] 圖2EX8 :顯示了吸收和飽腹感信號之間的平衡以及維護身體是處于平衡狀態(tài)，以 及影響該平衡的因素。
[0191] 圖2EX9 :顯示，在改變的代謝中平衡將趨向吸收、胰島素分泌和回腸激素的較差 刺激或無刺激，因此飽腹感和身體熱量儲備及使用的信號不良，導(dǎo)致胰島素抗性、脂肪肝和 肥胖。肥胖是一種設(shè)置為過多獲取易吸收的、密集的和高營養(yǎng)成分食物的自然狀態(tài)，典型的 為現(xiàn)代西方飲食。即使肥胖是充分發(fā)展的，但它是可逆的。RYGB和用制動進行的回腸激素 的口服回腸刺激會恢復(fù)一些生理信號。
[0192] 發(fā)明的詳細描述
[0193] 本發(fā)明以自然生理方式解決胰島素抗性的問題，即通過刺激在較低腸道的激素， 也就是說，回腸，其協(xié)同作用以降低胰島素抗性，從而促進胰島素的產(chǎn)生量和血糖量之間的 基本平衡。在健康的，舒適的組合物中使用了天然回腸制動激素釋放成分，其中優(yōu)選施用聚 合物涂層，優(yōu)選nutrateric涂層，以釋放有效回腸制動激素釋放物到患者或受試者的回腸 中，及在受試者的回腸中引起效果良好的自然生理反應(yīng)。本發(fā)明表示了治療受試者的胰島 素失調(diào)特性的變化，采用了更健康的、自然的生理過程，完全區(qū)分于藥物或合成方法。使用 該制劑釋放衍生自L-細胞的調(diào)節(jié)物進入門靜脈血液供應(yīng)到肝臟，避免了同類衍生自L-細 胞的調(diào)節(jié)物的經(jīng)外周靜脈給藥類似物的缺點。本發(fā)明也可用于治療非胰島素依賴型糖尿 病、糖尿病前期綜合癥、代謝綜合癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性以及一些胃腸道疾病或 病癥，如本文另有說明。以下定義用于描述本發(fā)明和應(yīng)用，除非另有說明。
[0194] 術(shù)語"患者"或"受試者"，用于整個說明書的上下文中描述動物，通常是哺乳動物， 優(yōu)選為人類，給其治療，包括預(yù)防治療，通過使用根據(jù)本發(fā)明的組合物和/或方法提供。用 于治療特定病癥或疾病狀態(tài)是特定于特定動物如人類患者，術(shù)語患者指的是特定的動物。
[0195] 在本文中使用的術(shù)語"有效的"，除非另有說明，是用來描述化合物、組合物或組分 的量，以及在適當?shù)臅r間，在上下文中，用于產(chǎn)生或引起預(yù)期結(jié)果，該結(jié)果是否涉及與本發(fā) 明相關(guān)或可替代地相關(guān)的疾病或病癥的治療，可用于生產(chǎn)另一種化合物、試劑或組合物。這 個術(shù)語涵括它們在本申請中以其他方式描述的所有其他有效量或有效濃度術(shù)語。在許多情 況下，根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，施用D-葡萄糖（右旋糖）作為回腸制動激素釋放物， D-葡萄糖的有效量為約500mg?約12. 5g或更多，優(yōu)選每天使用約10g。
[0196] 術(shù)語"營養(yǎng)物"在本文的某些情況下同義地使用為"藥物組合物"和"回腸制動激素 釋放物質(zhì)"，所涉及的物質(zhì)是指產(chǎn)生在根據(jù)本發(fā)明的患者或受試者的回腸的預(yù)期效果的物 質(zhì)。"營養(yǎng)物質(zhì)"包括，但不限于，蛋白質(zhì)和相關(guān)氨基酸，脂肪（包括飽和脂肪、單飽和脂肪、多 不飽和脂肪、必需脂肪酸、ω-3和ω-6脂肪酸、反式脂肪酸、膽固醇、脂肪替代物），碳水化 合物如膳食纖維（包括可溶性和不溶性纖維），淀粉，糖（包括單糖，果糖，半乳糖，葡萄糖， 二糖，乳糖，麥芽糖，蔗糖和醇），聚葡萄糖（包括菊糖和聚右旋糖），天然糖替代品（包括植 物甜蛋白，仙茅素，赤蘚醇，果糖，甘草甜素，甘草酸，甘油，氫化淀粉水解物，異麥芽糖醇，乳 糖醇，馬檳榔甜素，麥芽糖醇，甘露糖醇，奇果，莫內(nèi)林，甜蛋白，山梨糖醇，甜菊糖，塔格糖， 索馬甜，木糖醇），sahlep，和halwa根提取物。D-葡萄糖（右旋糖）是一種優(yōu)選的回腸制 動激素釋放物質(zhì)?；啬c制動激素釋放物質(zhì)包括消化后產(chǎn)生上述營養(yǎng)物質(zhì)或含有此類營養(yǎng)物 質(zhì)的所有組合物，包括這些營養(yǎng)物質(zhì)的聚合形式。
[0197] 可被包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物的其他回腸制動激素釋放成分包含，大麥草，已 知是高度可代謝的維生素和礦物質(zhì)（如維生素 A，Bl，B2, B6, B12和C，鉀，鎂和鋅）的豐富 來源。此外，大麥草還具有高濃度的超氧化物歧化酶（S0D)，其已被證明具有高含量的抗氧 化活性。由于微量營養(yǎng)物質(zhì)，酶（如S0D)，認為在消化過程的調(diào)控中大麥草是重要營養(yǎng)物 質(zhì)，并認為包含在大麥草中的纖維改善腸道功能。
[0198] 鮮苜蓿或干茶葉也可用在本發(fā)明中以促進食欲，及是葉綠素和纖維的良好來源。 苜蓿含有生物素，鈣，膽堿，肌醇，鐵，鎂，PABA，磷，鉀，蛋白質(zhì)，鈉，硫，色氨酸（氨基酸），和 維生素 A，B群，C，D，E，K，P和U。推薦苜蓿補充劑用于治療消化不良，以及其被證明在動物 研究中降低膽固醇水平。苜蓿經(jīng)FDA被歸類為公認安全（GRAS)。劑量范圍為25?1500mg， 優(yōu)選每天500?1000毫克干葉。
[0199] 在本發(fā)明中，作為單細胞綠藻的一個屬，綠藻是可與回腸制動激素釋放物質(zhì)（優(yōu) 選D-葡萄糖或右旋糖）組合使用的又一物質(zhì)，在水罐中種植和收獲，純化、加工和干燥以形 成粉末。綠藻富含葉綠素，胡蘿卜素，并含有完整的維生素 B群，維生素 E和C，并有大范圍 的礦物質(zhì)，包括鎂，鉀，鐵和鈣。小球藻還提供膳食纖維，核酸，氨基酸，酶，CGF (綠藻生長因 子）及其它物質(zhì)。劑量范圍為300?1500mg/d。
[0200] 作為知名的食品添加劑，葉綠酸是另一個回腸制動激素釋放物質(zhì)，并已被用來作 為一種替代藥物。葉綠酸是葉綠素的水溶性、半合成鈉/銅衍生物，并且許多內(nèi)部采取的制 齊U的活性成分旨在降低與尿失禁、結(jié)腸造口術(shù)和類似程序相關(guān)的氣味，以及一般的體臭。它 也可作為外用制劑，對于傷口、損傷、和其他皮膚病癥（如輻射燒傷）的治療和氣味控制據(jù) 稱是有用的。
[0201] 藻酸鈉，也可以用作營養(yǎng)物質(zhì)，優(yōu)選與D-葡萄糖或右旋糖組合。
[0202] 術(shù)語"回腸"是用來描述小腸的第三（三個中）部分小腸，在胃腸道中就小腸變成 大腸之前?；啬c是高等脊椎動物（包括哺乳動物）的小腸的最后部分?；啬c以下是小腸中 的十二指腸和空腸，并從"盲腸"通過回盲瓣（ICV)被分離出來。在人類中，回腸約2-4米 長，并且pH通常為7?8 (中性或微堿性）?；啬c的功能主要是吸收維生素 B12的膽鹽和消 化不是由空腸吸收的任何產(chǎn)品。它的每一個壁本身是由褶皺組成的，在其表面上其中有一 個有許多微小的指狀突起的被稱為"絨毛"。反過來，在上皮細胞中其中一線這些絨毛具有 更大數(shù)量的微絨毛。因此，回腸有同時吸收酶分子和吸收消化產(chǎn)品的巨大的表面積。回腸 的該線上的DNES(彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)）細胞中含有較少量的蛋白酶和糖酶（胃泌素， 促胰液素，膽囊收縮素）負責蛋白質(zhì)和碳水化合物消化的最后階段。這些酶存在于上皮細 胞的細胞質(zhì)中。
[0203] 術(shù)語"大多數(shù)回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)延遲釋放，直到劑型到達受試者的回 腸"是指：（1)不小于約50% (重量），不小于約70% (重量），更優(yōu)選不小于約80% (重 量），和更優(yōu)選不小于約90%，和在某些情況下，基本上所有的回腸制動激素釋放物質(zhì)在該 劑型到達受試者的回腸之前，在體內(nèi)仍然未釋放；和（2)不小于約50%，不小于約70% (重 量），更優(yōu)選不小于約80 % (重量），和更優(yōu)選不小于約90%，通過當該劑型進入受試者的 回腸的時間，上述回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)仍然未釋放。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，此 量為至少約lg，至少約2. 5g，至少約3g，至少約5g，至少約7. 5g，優(yōu)選為約10g?約12? 12. 5g或更多（約12. 5?約20g)，特別是聚合物材料，如聚右旋糖或回腸制動激素釋放物 質(zhì)的分子量較高的那些化合物，尤其是葡萄糖，被釋放于小腸的回腸，以刺激回腸激素和相 關(guān)激素，和實現(xiàn)預(yù)期結(jié)果，所述預(yù)期結(jié)果與以下內(nèi)容的一個或多個相關(guān)：降低代謝綜合癥癥 狀和/或影響胰島素抗性（降低電阻）、血糖（下降/穩(wěn)定的血糖水平）、胰高血糖素分泌 (減少）、胰島素釋放（減少和/或穩(wěn)定釋放和/或水平），回腸激素釋放（增加）或其他激 素釋放中的，特別是GLP-1的一種或多種，腸高血糖素，C-末端甘氨酸-延長GLP-1 (737)， (PG (78108)) ;C-肽，肽居間-2 (PG (111122)，酰胺）；GLP-2 (PG (126158)，GRPP (PG (130))，泌 酸調(diào)節(jié)素（PG(3369)，和其它進行分離的肽組分，ΡΥΥ(1-36)，PYY(3-36)，縮膽囊素（CCK)， 促胃液素，腸胰高血糖素，胰液，以及瘦素，IGF-1和IGF-2,且優(yōu)選地，一個或多個，兩個 或更多，三個或更多，四個或更多，五個或更多，六個或更多，七個或更多，或所有的GLP1， GLP2, C-肽，ΡΥΥ(1-36 和 / 或 3-36)，胰高血糖素，瘦素，IGF-1 和 IGF-2。
[0204] 術(shù)語"回腸激素"包括了與管腔內(nèi)食物成分刺激所述激素釋放相關(guān)的所有激素， 其可與回腸制動的作用相關(guān)以及與胰島素分泌或抑制胰高血糖素分泌的回腸或回腸相 關(guān)刺激的反饋相關(guān)。因此"回腸激素"包括但不限于，GLP-1，腸高血糖素，C-末端甘氨 酸-延長 GLP-1 (737)，（PG(78108));居間肽-2(PG(111122)酰胺）；GLP-2(PG(126158)， GRPP (PG(130))，泌酸調(diào)節(jié)素（PG(3369)，和其它進行分離的肽組分，PYY(PYY1-36)和 (PYY3-36)，膽囊收縮素（CCK)，促胃液素，腸胰高血糖素和胰泌素。
[0205] 術(shù)語"營養(yǎng)物質(zhì)的回腸激素刺激量"是指任何量的營養(yǎng)物質(zhì)有效地誘導(dǎo)可測量的 激素在回腸釋放，并誘導(dǎo)胰島素分泌或抑制胰高血糖素分泌的回腸或回腸相關(guān)刺激的反 饋，或者其他效果如關(guān)閉或降低胰島素抗性和提高葡萄糖耐受性。因此，"營養(yǎng)物質(zhì)的回腸 激素刺激量"可在劑量變化很大，這取決于許多因素，如特定的營養(yǎng)物問題，給藥的預(yù)期效 果，最小化熱量攝入的預(yù)期目標，以及施用了回腸制動激素釋放物的受試者的特征。例如， 使用至少約500mg的D-葡萄糖，特別優(yōu)選的使用包括約7. 5?8g?約12?12. 5g (優(yōu)選 約l〇g)的D-葡萄糖的回腸激素刺激量。
[0206] 術(shù)語"胃腸道疾病"包括腹瀉狀態(tài)，在上部腸道的吸收障礙（即，慢性胰腺炎，腹腔 疾病），脂肪肝，萎縮性胃炎，短腸綜合癥，放射性腸炎，過敏性腸疾病，克羅恩氏病，感染后 綜合癥，輕度回流，某些腸道蠕動不良，化療后紊亂，營養(yǎng)不良，吸收不良，以及自愿或不自 愿的長期饑餓。本發(fā)明可用于治療這些病癥的每一個，單獨或繼發(fā)的治療或解決非胰島素 依賴型糖尿病、糖尿病前期癥狀、代謝綜合癥與胰島素抗性有關(guān)的癥狀。
[0207] 在本發(fā)明的方法中使用的劑型可以是適于口服使用的形式，例如作為片劑，藥片， 錠劑，混懸劑，微混懸劑，可分散粉劑或顆粒劑，乳劑，微乳劑，硬或軟膠囊。有用的劑型包 括如在U. S.專利號4256108、5650170和5681584中所描述的滲透傳輸系統(tǒng)，美國專利號 4193985中所描述的多顆粒系統(tǒng)；美國專利號6638534中所描述的系統(tǒng)，其中營養(yǎng)物質(zhì)涂 有疏水性有機化合物-腸溶性聚合物的混合膜；系統(tǒng)，如在美國專利號7081239 ;5900252 ; 5603953 ;和5573779中所描述的那些系統(tǒng)；腸溶干乳劑制劑（例如，Journal of Controlled Release, 107卷，120期2005年9月，91-96頁），以及乳液如Olibra?的乳液系統(tǒng)和在美 國專利號5885590描述的那些乳液。在現(xiàn)有技術(shù)中的那些普通技術(shù)人員知道如何配置這些 各種劑型，使得它們釋放其大部分營養(yǎng)物質(zhì)到受試者的回腸，如本文另有說明。
[0208] 示例性的劑型，其將釋放出大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)到達回腸，所述 劑型包括口服劑型，例如片劑、藥片、錠劑、可分散粉劑或顆粒劑、或硬或軟膠囊，通過腸溶 包衣涂覆回腸制動激素釋放物質(zhì)形成劑型（例如，腸溶性纖維素衍生物，腸溶丙烯酸共聚 物，腸溶馬來酸共聚物，腸溶聚乙烯基衍生物，或蟲膠）。優(yōu)選的腸溶包衣具有延遲釋放體內(nèi) 大多數(shù)回腸制動激素釋放物質(zhì)，直到劑型到達回腸的pH溶解特性。腸溶包衣可以由單一的 組合物組成，或可以包含兩個或多個組合物，例如，美國專利號6638534描述的兩個或多個 的聚合物或疏水性有機化合物-腸溶性聚合物的組合物）。
[0209] "材料，其具有延遲釋放體內(nèi)大多數(shù)回腸制動激素釋放物質(zhì)，直到劑型到達回腸的 pH溶解特性"包括但不限于乙酸纖維素 trimellitiate(CAT)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯（HPMCP)，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)，乙酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP)，蟲膠，甲基 丙烯酸和丙烯酸乙酯，在聚合期間向其中已經(jīng)添加了丙烯酸甲酯的單體的甲基丙烯酸和丙 烯酸乙酯的共聚物，和Ethocel?水性分散體的直鏈淀粉-丁的混合物-1-醇復(fù)合物（玻 璃狀直鏈淀粉）（Milojevic 等，Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 20, 288, 1993)， 包衣制劑，其包含玻璃狀直鏈淀粉的內(nèi)涂層和外涂層，所述外涂層包括纖維素或丙烯 酸類高分子物質(zhì)（Allwood et al. GB9025373. 3)，果膠酸 |丐（Rubenstein 等，？]^；?!· Res.，10, 258, 1993)果膠，硫酸軟骨素 （Rubenstein et al.，Pharm. Res.，10, 258, 1993)， 抗性淀粉（PCT W089/11269)，葡聚糖水凝膠（Hovgaard, et al.，3rd Eur. Symp. Control. Drug Del.，Abstract Book, 1994, 87)，改性瓜爾膠如硼砂改性瓜爾膠，（Rubenstein and Gliko-Kabir，S. Τ· P. Pharma Sciences5, 41-46, 1995)，β -環(huán)糊精（Sidke et al·，Eu. J. Pharm. Biopharm. 40(suppl), 335, 1994)，含有聚合物的糖類，例如，含有合成寡糖-生物 聚合物的聚合物構(gòu)建體，其包括共價偶聯(lián)到低聚糖的甲基丙烯酸聚合物，所述低聚糖如纖 維二糖，乳果糖，棉子糖和水蘇糖，或含糖類，包含改性粘多糖（如交聯(lián)的果膠酸）的天然 聚合物（Sintov and Rubenstein PCT/US91/03014);丙烯酸甲酯-半乳甘露聚糖（Lehmann and Dreher, Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 18, 331，1991)和 pH 敏感水凝膠 (Kopecek et al·，J. Control. Rel. 19, 121，1992)和抗性淀粉，例如，玻璃狀直鏈淀粉。
[0210] 甲基丙烯酸甲酯類、或甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物是優(yōu)選材料，其 具有延遲釋放體內(nèi)大多數(shù)回腸制動激素釋放物質(zhì)，直到劑型到達回腸的pH溶解特性。 Eudragit?·聚合物（Rohm Pharma, Darmstadt, Germany)可作為這樣的材料。例如，可使用 Eudragit? L100 和Eudragit? S100,它們可單獨或組合使用。E.udragit? L100 在 pH6 及以上溶解，并包含48. 3%甲基丙烯酸單位/g干物質(zhì)；Eudragit? S100在pH7及以上 溶解，并包含29. 2%甲基丙烯酸單位/g干物質(zhì)。通常，包封的聚合物有聚合物骨架和酸或 其它增溶官能團。已發(fā)現(xiàn)適用于本發(fā)明目的的聚合物包括聚丙烯酸酯，環(huán)狀的丙烯酸酯聚 合物，聚丙烯酸和聚丙烯酰胺。包封聚合物的另一個優(yōu)選組是聚丙烯酸的Eudragit? l和 Eudragit? S，其任選地可以與Eudragit? rl或RS相結(jié)合。使用這些改性丙烯酸類是有 用的，因為它們可在PH6或7. 5進行溶解，這取決于所選的特定的Eudragit，以及在配方中 Eudragit? s 對Eudragit? l、RS 和 RL 的比例。通過 Eudragit? L 與帶有Eudragit? rl 和RS(5-25%)的Eudragit? s的一個或兩者的組合，因此能夠獲得更強的膠囊壁，并仍然 保留膠囊的pH-依賴性溶解度。在本發(fā)明的其他優(yōu)選方面中，蟲膠包衣（其中還包括一種 或多種乳化劑，如羥丙基甲基纖維素和/或甘油三醋酸酯），其被選擇為具有合適的pH-依 賴性溶解曲線以釋放劑型中內(nèi)含物，例如也可使用患者或受試者的回腸中的片劑。這種類 型的涂層提供了一個nutrateric方法，以用天然存在的、非合成的組分延遲和/或控制釋 放。
[0211] 在本發(fā)明中使用的延遲和/或控釋口服劑型可包括含有回腸制動激素釋放物質(zhì) 的回腸激素刺激量的核心，所述核心是受腸溶包衣包覆的。在一些實施方案中，該包衣包括 Eudragit? L100?:和蟲膠，或在 100 份 L100 :0 份 S100 ?20 份 L100 :80 份 S100 的范圍 內(nèi)的食品釉Eudragit? S100,更優(yōu)選為70份L100 :30份S100?80份L100 :20份S100。 隨pH上升作為上述涂層開始溶解，達到回腸特異性遞送的所需厚度減小。對于制劑，其中 的Eudragit? L100 :S100的比例為高的時，可以使用次序150-200um的涂層厚度。對于涂 料，Eudragil·? L100 :S100的比例是低的時，可以使用次序80-120um的涂層厚度。在本發(fā) 明方法中使用的劑型可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或賦形劑。術(shù)語"藥 學(xué)上可接受的"涉及載體、添加劑或賦形劑，對于所施用的受試者，其無不可接受的毒性。在 "Remington's Pharmaceutical Sciences〃中，通過 E.W. Martin 詳盡描述了 藥學(xué)上可接受 的賦形劑，除其他眾所周知的現(xiàn)有技術(shù)。藥學(xué)上可接受的載體，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和 /或任何以下物質(zhì)：（1)填充劑或增量劑，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和/或硅酸； (2)粘合劑，諸如，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯 膠；(3)保濕劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽 和碳酸鈉；（5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收促進劑，如季銨化合物；（7)潤濕劑，諸如，例 如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤土； (9)潤滑劑，如滑石粉，硬脂 酸I丐，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，以及它們的混合物；和（10)著色劑。在使 用膠囊、片劑和丸劑的情況下，該藥物組合物還可包含緩沖劑。在軟或硬的填充明膠膠囊劑 中，用賦形劑如乳糖或牛奶葡萄糖，以及高分子量聚乙二醇等，相似類型的固體組合物也可 用作填充劑。
[0212] 乳液和微乳液也可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和 乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3- 丁二醇，油 (特別是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油），甘油，四氫呋喃醇，聚 乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包 括佐劑，如潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，芳香劑和防腐劑。
[0213] 懸浮液，除回腸制動激素釋放物質(zhì)之外，可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇， 聚氧乙烯山梨糖醇，和山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂和黃蓍膠，以及 它們的混合物。
[0214] 用于配制上述有用劑型的技術(shù)在上文引用的參考文獻公開或?qū)τ诒绢I(lǐng)域普通技 術(shù)人員是公知的。
[0215] "穩(wěn)定受試者的血糖和胰島素水平"是指在正?；蚪咏７秶鷥?nèi)降低受試者的 血糖和胰島素水平到健康水平。
[0216] 術(shù)語"肥胖"和"超重"通常通過身體質(zhì)量指數(shù)（BMI)進行定義，這與總的身 體脂肪和預(yù)測疾病的相對風(fēng)險是相關(guān)的。BMI是通過重量（公斤）除以身高（米）的 平方計算的（kg/m2)。正常的BMI被定義為約18.5?24.9kg/m2的BMI。超重通常 被定義為25?29. 9kg/m2的BMI，以及肥胖通常被定義為至少30kg/m2的BMI。見， 例 如，National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, D. C. :U. S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083(1998)。在美國和世界各地，肥胖及其相關(guān)疾病是常見的、非常 嚴重的公共健康問題。上半身肥胖是T2D患者的眾所周知的最強危險因素，是心血管疾病 的重要危險因素。肥胖是高血壓，動脈粥樣硬化，充血性心臟衰竭，中風(fēng)，膽囊疾病，骨關(guān)節(jié) 炎，睡眠呼吸暫停，生殖障礙（如多囊卵巢綜合癥，乳房癌，前列腺癌和結(jié)腸癌），和一般麻 醉并發(fā)癥的發(fā)病率增加，的公認的危險因素。肥胖減少壽命，并帶有上面列出的共同發(fā)病率 的嚴重危險，以及病癥，如感染，靜脈曲張，黑棘皮癥，濕疹，運動不耐受，胰島素抗性，高血 壓性高膽固醇血癥，膽石病，矯形損傷和血栓栓塞的嚴重危險?。≧issanen et al.，Br. Med. J. 301:835-7 (1990)) (20)。肥胖也是稱為胰島素抗性綜合癥或"X綜合癥"和代謝綜合癥的 病癥組的危險因素。本發(fā)明組合物可用于治療肥胖癥，并且對常常繼發(fā)于肥胖的病癥產(chǎn)生 有利影響。
[0217] "肥胖相關(guān)病癥"包括所有在"肥胖"的前面的定義中提及的疾病和病癥。
[0218] "每日一次施用延遲和/或控釋劑型到受試者"包括由受試者自我施用劑型。
[0219] 在短語"膳食成分"，"其中所述營養(yǎng)物質(zhì)包括微膠囊化的葡萄糖，脂質(zhì)和膳食成 分"是指任何天然物質(zhì)，其任一本身證明對回腸制動的影響，或可替換地，增強葡萄糖和/或 脂質(zhì)對回腸制動的影響，這樣的成分包括其它復(fù)雜的碳水化合物和營養(yǎng)成分，如另有說明， 包括，例如，苜猜葉，chloretlla algae,葉綠酸和大麥汁濃縮物，其中的一些其它試劑。
[0220] 如上文所概述，本發(fā)明提供了包括高脂血癥，體重增加，肥胖，胰島素抗性，高血 壓，動脈粥樣硬化，脂肪肝疾病和某些慢性炎癥狀態(tài)的代謝綜合癥的治療方法。這些方法可 涉及生物標記物的檢測；呼吸，血液或體液的生物標記物的測試和選擇藥物組合物來解決 一項或多項代謝綜合癥病癥，包括以上但不限于高脂血癥，體重增加，肥胖，胰島素抗性，高 血壓，動脈粥樣硬化，脂肪肝，慢性炎癥狀態(tài)。
[0221] 因此，本發(fā)明提供治療代謝綜合癥的方法，其中使用生物標記物的測試結(jié)果選擇 個性化治療和藥物組合物，所述生物標記物如HbAlc，葡萄糖，GLP-1，PYY，GLP-2,胰島素原， CRP，hsCRP，內(nèi)毒素，IL-6?？梢允褂闷咸烟枪┙o的計算機化算法和系統(tǒng)來選擇個性化治療 和藥物組合物，其中，對于糖尿病的所述葡萄糖供給治療方法是由藥物組合物的有利屬性 排名的算法（在本文中以其整體引入）組成，所述藥物組合物通過最小化細胞內(nèi)多余葡萄 糖而起作用和最小化到達患有代謝綜合癥的患者的靶細胞的葡萄糖量而起作用。
[0222] 本發(fā)明還提供治療代謝綜合癥的方法，其中，通過患者對RYGB手術(shù)的反應(yīng)和他們 對藥物制劑的口服給藥的自身反應(yīng)之間的生物標記物行為模式的比較，選擇個性化治療和 藥物組合物的方法，所述藥物制劑包含碳水化合物，脂類或氨基酸，其以類似于RYGB手術(shù) 的方式活化回腸的回腸制動反應(yīng)。該方法具體包括模擬RYGB手術(shù)對回腸制動作用的口服 給藥的藥物組合物。甚至更具體地，用于治療代謝綜合癥的該制劑包括微膠囊化的葡萄糖， 脂質(zhì)和飲食的成分，配制以在PH6. 5?7. 5釋放這些活性組合物，其中所述藥物作用靶向在 遠端小腸的回腸制動上。根據(jù)靶向的生物標記物的測試結(jié)果，所公開的包封組合物是優(yōu)選 的藥物，以降低對葡萄糖的食欲，從而降低炎癥和有益于代謝綜合癥患者的治療。
[0223] 根據(jù)本發(fā)明在治療代謝綜合癥的方法的優(yōu)選實施例中，口服給藥，在劑量增加幅 度中，具有約2, 000?10, 000,約2500?3, 000?10, 000,約7, 500?10, 000毫克的微囊 化的糖類、脂類和/或氨基酸的藥物制劑活化回腸制動，和治療代謝綜合癥的下列組分中 的一個或多個：高血脂癥，體重增加，肥胖，胰島素抗性，高血壓，動脈粥樣硬化，脂肪肝疾病 和慢性炎癥狀態(tài)。該藥物的名稱被稱為BRAKETM。
[0224] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療代謝綜合癥的藥物制劑，其中回腸 制動的微囊包封的激活產(chǎn)生在pH為約6. 5?約7. 5,并涉及釋放約2000?約10, 000,約 2, 500?3, 000?10, 000,約7, 500?10, 000毫克的葡萄糖、果糖、葡萄糖、蔗糖或其他葡 萄糖組合物，其在哺乳動物中回腸制動上活性劑量約2000?約10, 000毫克，以及如上面給 出。
[0225] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物制劑，其中回腸制動的微囊包封的激活 產(chǎn)生在約PH6. 5?7. 5,并釋放約2, 000?約6, 000,約2, 500?3, 000?10, 000毫克的葡 萄糖和約2, 000?4, 000毫克脂質(zhì)如橄欖油，玉米油，棕櫚油，omega3脂肪酸或?qū)Σ溉閯游?的回腸制動有作用的其他合適的脂類物質(zhì)。
[0226] 在一個實施例中，用于本發(fā)明的治療代謝綜合癥的藥物制劑，可在約pH6. 5? 7. 5完成回腸制動的微囊包封的激活，通過每日給藥一次，兩次或三次釋放約2, 000?約 10, 000,約 2500 ?3000 ?約 10, 000,約 7, 500 ?10, 000 毫克。
[0227] 在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的方法包括口服治療，以及 包括使用如上描述的藥物制劑以激活回腸制動，以及其在胃腸道中和哺乳動物的肝臟中發(fā) 揮作用，以控制代謝綜合癥癥狀，從而逆轉(zhuǎn)或改善從代謝綜合癥惡化而產(chǎn)生的心血管損傷 (動脈粥樣硬化，高血壓，脂質(zhì)積聚，等等）。
[0228] 在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明治療代謝綜合癥的組合物或方法，包括 RYGB的口服制劑模擬物，和包括使用所述口服制劑和通常用于治療代謝綜合癥癥狀的藥 物，包括但不限于糖尿病，高脂血癥，動脈粥樣硬化，高血壓，肥胖，胰島素抗性，或慢性炎 癥。所添加的組合藥劑，可以是通過具體示例的方式，二甲雙胍，西格列汀，沙格列汀，甲氨 蝶呤，奧氮平，多奈哌齊，美金剛，阿托伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，奧美沙坦，依那普利，賴 諾普利，坎地沙坦，厄貝沙坦。這種組合物是第一次對所有基本代謝綜合癥癥狀的治療組 合進一個產(chǎn)品，從而每日一次或兩次給予一個產(chǎn)品到患有所有或許多代謝綜合癥癥狀的患 者。
[0229] 在一個優(yōu)選實施例中，以與二甲雙胍的相同方式，本發(fā)明的組合物可以充當限制 肝臟糖異生，以及添加有益于治療代謝綜合癥的許多其他作用。本類相關(guān)的化合物且包括 二甲雙胍的被稱為雙胍類抗高血糖制劑。而二甲雙胍是說明性的，并且由此結(jié)合產(chǎn)物被稱 為MetaBrake，雙胍的列表不是獨占的排除二甲雙胍，以及在與二甲雙胍為代表的類別的常 規(guī)抗糖尿病藥物一起使用時，結(jié)合回腸制動上RYGB手術(shù)效果的口服模擬物，附加的二甲雙 胍模擬物或雙胍類藥物可被添加到本發(fā)明的制劑中而不脫離對代謝綜合癥的治療實踐。當 與雙胍類藥物（特別是二甲雙胍）一起使用時，需要降低血糖、血脂、肥胖和炎癥的劑量可 以減少。當制動的口服劑型和雙胍類（如二甲雙胍）組合，每片將含有約500mg的回腸激素 釋放物質(zhì)和25-50mg的二甲雙胍。以這種方式，每天二甲雙胍的總劑量將是約75mg?至約 150mg，以及回腸激素釋放物質(zhì)將是小于約1500mg，但組合產(chǎn)品將控制血糖、降低體重、控制 甘油三酯和降低全身炎癥，這是有點超出二甲雙胍的單獨使用。
[0230] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的一個方面，所添加的組合藥劑來 自DPP-IV抑制劑的類別中，包括但不限于制劑，從而組合物以相同方式作為DPP-IV抑制劑 和類似物而發(fā)揮作用。類似的口服給藥制劑的例子，認為通過抑制DPP-IV發(fā)揮作用，包括 阿格列汀，維格列汀，西他列汀，Dutogliptin，利拉利汀和沙格列汀。同時說明，該列表并不 意味著是詳盡的，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說這是顯而易見的，即附加的DPP-IV抑制劑可添 加到本發(fā)明的制劑而不脫離對代謝綜合癥的口服治療實踐，即結(jié)合與DPP-IV抑制劑為代 表的類別的常規(guī)抗糖尿病藥物一起使用時的回腸制動上RYGB手術(shù)效果的口服類似物。當 用所謂的DPP-IV抑制劑一起使用時，可減少降低血糖、血脂、肥胖和炎癥所需要的劑量，以 帶來降低DPP-IV抑制劑的副作用的益處，特別是胰腺炎，這被推定為涉及所選擇用于治療 的DPP-IV抑制劑的用量。當組合成制動和DPP-IV抑制劑（如西他列?。┑目诜┬停?過舉例的方式，每片將包含約500mg回腸激素釋放物質(zhì)和5mg西他列汀。以這種方式，每天 西格列汀的總劑量將小于l〇〇mg，組合后的產(chǎn)品還會以完全新的方法，以類似于RYGB手術(shù) 的方式，控制血糖，降低體重，控制甘油三酯，降低全身性炎癥。制動和西他列汀的組合產(chǎn) 品，名為JanuBrake，每天給予一次或兩次并適合消費者使用的西他列汀，其超越單獨使用 西他列汀而增加安全性。在較低劑量下藥性有相似收益，在代謝綜合癥中治療響應(yīng)的廣泛 陣列，和超過單獨使用的他汀類藥物的安全性的優(yōu)點，將被視為降低每個DPP-IV抑制劑到 實踐，以及本發(fā)明公開的協(xié)同組合包括所有DPP-IV抑制劑，與帶有以這種方式為這些目的 而準備的制動組合。
[0231] 根據(jù)本發(fā)明在治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個方面，所添加的組合藥物 制劑來自胰島素增敏劑的類別中，也被稱為TZDs或噻唑烷二酮，對PPAR有活性這也是已知 的。類似藥物的實例，被認為作用于定義的胰島素增敏劑通路，包括吡格列酮，羅格列酮，來 格列酮，阿格列扎和PPAR-保留劑MSDC-0160, MSDC-0602。同時說明，該列表并不意味著是 詳盡的，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說這是顯而易見的，即附加的胰島素增敏劑、噻唑烷二酮或 PPARs或PPAR-保留劑可加入到本發(fā)明的制劑中而不脫離對代謝綜合癥的口服治療實踐， 即結(jié)合與胰島素增敏劑為代表的類別的常規(guī)抗糖尿病藥物一起使用時的回腸制動上RYGB 手術(shù)效果的口服類似物。
[0232] 根據(jù)本發(fā)明治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個方面，所添加的組合藥劑是 α-葡糖苷酶抑制劑，包括但不限于阿卡波糖。由此該藥物在胃腸道中發(fā)揮作用，用較少 的不利影響，結(jié)合帶有以如阿卡波糖的相同方式中斷吸收葡萄糖的回腸制動激素釋放的效 果，并且具體包括阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等的延遲釋放制劑。
[0233] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法，還可以包括考來維侖的附加使 用，或者可以涉及使用其作用在胃腸道中，以及在回腸制動上與考來維侖的相同方式來限 制葡萄糖供應(yīng)和降低血液中脂質(zhì)含量的組合物。雖然是說明性的，包括考來維侖的組合的 選擇并不意味著是窮舉，這是顯而易見的，附加的考來維侖模擬藥物可被添加到本發(fā)明的 藥物組合物，而不脫離對代謝綜合癥的口服治療實踐，即結(jié)合與考來維侖為代表的類別的 常規(guī)抗糖尿病藥物一起使用時的回腸制動上RYGB效果的口服類似物。
[0234] 根據(jù)本發(fā)明的組合治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個方面，所添加的組合 藥劑是來自他汀類藥物的類別，也稱為膽留醇合成抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑。類似 藥物的實例，被認為是作用于定義的他汀類藥物通路或通過HMG-CoA還原酶抑制的途徑發(fā) 揮作用，所述他汀類藥物包括阿伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，ceruvastatin,普伐他汀。雖 然是說明性的，可用的他汀類藥物的這個列表并不意味著是窮舉的，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員 來說這是顯而易見的，附加的他汀類藥物可被添加到本發(fā)明的制劑中，而不脫離對代謝綜 合癥的口服治療實踐，即結(jié)合與他汀類為代表的類別的常規(guī)抗糖尿病藥物一起使用時的回 腸制動上RYGB手術(shù)效果的口服類似物。當與所謂的他汀類藥物一起使用，降低血脂和甘油 三酯所需的劑量可以減少，以帶來降低他汀類藥物的副作用的益處，特別是肌肉病變，這是 本領(lǐng)域已知的與較高劑量（如80mg辛伐他汀）有關(guān)系。當組合成制動和他汀類藥物（如阿 托伐他汀）的口服劑型，通過舉例的方式，每片將包含約500mg回腸激素釋放物質(zhì)和l-2mg 阿托伐他汀。以這種方式，每天阿托伐他汀的總劑量將小于20mg，組合后的產(chǎn)品還會控制血 糖，降低體重，控制甘油三酯和降低全身性炎癥。該產(chǎn)品，名為LipidoBrake,會每天給予一 次或兩次，并適用于消費者使用的阿托伐他汀，其比較于單獨使用阿托伐他汀而有改善的 安全性。在較低劑量下藥性有相似收益，在代謝綜合癥中治療響應(yīng)的廣泛陣列，和超過單獨 使用他汀類藥物的安全性的優(yōu)點，將被視為降低每個他汀類藥物到實踐，以及本發(fā)明包括 的所有他汀類藥物組合，其帶有以這種方式為這些目的而準備的制動。
[0235] 根據(jù)本發(fā)明的組合治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個方面，所添加的組合 藥劑是來自血管緊張素 II抑制劑的類別，也稱為All抑制劑。類似All抑制劑的實例，被 認為作用于定義為高血壓的通路，包括纈沙坦，奧美沙坦，坎地沙坦，厄貝沙坦，氯沙坦，替 米沙坦等。同時說明，該列表并不意味著是詳盡的，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說這是顯而易見 的，附加的All抑制劑可以被加入到如權(quán)利要求5的制劑中，而不脫離對代謝綜合癥的口服 治療實踐，即結(jié)合與All抑制劑為代表的類別的常規(guī)抗糖尿病藥物一起使用時的回腸制動 上RYGB手術(shù)效果的口服類似物。
[0236] 根據(jù)本發(fā)明的組合治療代謝綜合癥的組合物或的方法，可以使用附加的組合藥 齊U，其包括FOE5抑制劑，如西地那非（Viagra),伐地那非（Levitra)和他達拉非（Cialis) 磷酸二酯酶5型抑制劑，通常簡稱為TOE5抑制劑，是用于阻止在環(huán)GMP上的平滑肌細胞內(nèi) 層的供血血管向陰莖海綿體供應(yīng)磷酸二酯酶5型的降解作用的藥物。這些藥物被用于治療 勃起功能障礙。同時說明，該列表并不意味著是詳盡的，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說這是顯 而易見的，即治療勃起功能障礙的其他藥物活性可以被添加到本發(fā)明的制劑中，而不脫離 代謝綜合癥的口服治療的實踐，即結(jié)合在勃起功能障礙的治療中使用的常規(guī)TOE5抑制劑 一起使用時的回腸制動的RYGB手術(shù)效果的口服模擬物。
[0237] 根據(jù)本發(fā)明的組合治療代謝綜合癥的組合物或方法，也可以使用附加的組合藥 齊U，如氨甲碟呤、lorcaserin、托批酯、奧氮平（Zyprexa)、利培酮或齊拉西酮，附加的組合藥 劑在治療肥胖癥和代謝綜合癥中有活性，其導(dǎo)致阿爾茲海默氏病的發(fā)作，包括但不限于，多 奈哌齊（Aricept)，一個作用于中樞的可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，美金剛胺（Namenda)， 一個參與作用于谷氨酸或β -淀粉樣蛋白形成的已知抑制劑的NMDA受體阻斷劑。
[0238] 根據(jù)本發(fā)明的組合治療代謝綜合癥的組合物或的方法，也可以使用附加的組合藥 劑如ACE抑制劑，包括但不限于此類別的成員，舉例為卡托普利、賴諾普利、依那普利、喹那 普利、培哚普利、群多普利，GPR119激動劑，包括但不限于早期階段人體試驗的以下候選者 ： Arena/Ortho McNeil APD597 ;Metabolex MBX-2982 ;Prosidion/0SI PSN821 等，用于治療 HIV相關(guān)性疾病的一種或多種活性組合物，用于治療B、C型肝炎或其他形式的慢性肝炎的 一種或多種活性組合物，或所述方法或組合物，也包括使用細菌配制的腸道益生菌混合物 以在pH約6. 5?約7. 5釋放，其取代在回腸位置的腸道細菌菌群。
[0239] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的一個實施例，所添加的組合藥劑 作為腸促胰島素通路的模擬物，以與艾塞那肽相同或相似的方式降低葡萄糖，包括口服施 用和胃腸外施用艾塞那肽及其類似物的緩釋制劑。類似藥物的實例，被認為作用于所定義 的包括利拉魯肽，Lixisenatide和taspoglutide的GLP-1通路。同時說明，該列表并不意 味著是詳盡的，對于糖尿病治療領(lǐng)域的技術(shù)人員來說這是顯而易見的，即其他GLP-1類似 物通路，而不是DPP-IV抑制劑，可以被添加到這個列表，而不脫離代謝綜合癥的口服治療 的實踐，即結(jié)合與通過腸促胰島素通路類似物為代表的類別的常規(guī)抗糖尿病藥物一起使用 時的回腸制動上RYGB手術(shù)效果的口服類似物。
[0240] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施方案中，加入的組 合藥劑也能與配制成口服給藥的胰島素的同樣方式發(fā)揮作用，包括胰島素等的口服給藥 的緩釋制劑。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，聚合物或蛋白質(zhì)（如胰島素）形成的微球或納米 球是眾所周知的，并且可定制為通過胃腸道直接進入血液流?；蛘撸龌衔锟梢該饺?cholestosomes (生物-可侵蝕性聚合物），和/或微球或納米球，或這些運載工具的混合 物。參見，例如，美國專利號 4906474,4925673 和 3625214,和 Jein, TIPS19:155-157 (1998)， 其內(nèi)容通過引用并入本文。胰島素的這些口服制劑的例子包括HDV-1胰島素和來自 Emisphere，Biocon和Oramed的口服胰島素制劑。同時說明，該列表并不意味著是詳盡的， 對于糖尿病治療領(lǐng)域的技術(shù)人員來說這是顯而易見的，口服胰島素的附加制劑可被添加到 這個列表中，而不脫離代謝綜合癥的口服治療的實踐，即結(jié)合與通過口服胰島素通路類似 物為代表的類別的常規(guī)抗糖尿病藥物一起使用時的回腸制動上RYGB手術(shù)效果的口服類似 物。
[0241] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，可以選擇個性 化治療和藥物組合物用于治療代謝綜合癥癥狀，包括但不限于糖尿病，肥胖，胰島素抗性， 高血壓，高脂血癥，脂肪肝疾病，和慢性炎癥。
[0242] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，抗糖尿病藥物和糖類、脂質(zhì)和氨基酸（BrakeTM)的 組合藥物制劑激活回腸制動，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖者的體重，降低全 身性炎癥，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂質(zhì)。
[0243] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，降脂藥物和糖類、脂類和BRAKE的氨基酸的組合藥 物制劑激活回腸制動，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖者的體重，降低全身性炎 癥，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂質(zhì)。
[0244] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，抗肥胖藥物和糖類、脂類和BRAKE的氨基酸的組合 藥物制劑激活回腸制動，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖者的體重，降低全身性 炎癥，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂質(zhì)。
[0245] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，抗炎藥（如氨甲喋呤）和糖類、脂類和BRAKE的氨基 酸的組合藥物制劑激活回腸制動，以產(chǎn)生有益的免疫調(diào)節(jié)作用，從而降低胰島素抗性，降低 血糖，降低肥胖者的體重，降低全身性炎癥，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂質(zhì)。
[0246] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，抗高血壓藥物和糖類、脂類和BRAKE的氨基酸的組 合藥物制劑激活回腸制動，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖者的體重，降低全身 性炎癥，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂質(zhì)。
[0247] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，抗動脈粥樣硬化藥物、和糖類、脂類和BRAKE的氨基 酸的組合藥物制劑激活回腸制動，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖者的體重，降 低全身性炎癥，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂質(zhì)。
[0248] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療勃起功能障 礙的代謝綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖 者的體重，降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂質(zhì)。
[0249] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療慢性阻塞性 肺病或coro的代謝綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島素抗性，降低血糖， 降低肥胖者的體重，降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂質(zhì)。
[0250] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎或RA的代謝綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降 低肥胖者的體重，降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂質(zhì)。
[0251] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療帶有或不帶 有T2D組分的阿爾茲海默氏病的代謝綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島 素抗性，降低血糖，降低肥胖者的體重，降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯 和其它脂質(zhì)。
[0252] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療多發(fā)性硬化 癥的代謝綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖 者的體重，降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂質(zhì)。
[0253] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療克羅恩病的 代謝綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖者的 體重，降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂質(zhì)。
[0254] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療非酒精性脂 肪性肝?。∟AFLD)的代謝綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島素抗性，降低 血糖，降低肥胖者的體重，降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂質(zhì)。
[0255] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療肝炎的代謝 綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖者的體重， 降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂質(zhì)。
[0256] 根據(jù)本發(fā)明的治療代謝綜合癥的組合物或方法的另一個實施例中，在患有代謝綜 合癥的任何組分或所有組分的患者中，選擇個性化治療和藥物組合物用于治療HIV疾病的 代謝綜合征癥狀，即在回腸制動上起作用，從而降低胰島素抗性，降低血糖，降低肥胖者的 體重，降低全身炎癥反應(yīng)，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂質(zhì)。
[0257] 本發(fā)明還提供了用于代謝綜合癥的組合口服治療的方法，包括但不限于T2D糖尿 病及與糖尿病有關(guān)的病癥，其中所述方法包括呼吸的生物標志物的測試，其中所述生物標 志物包括氧、葡萄糖、乙酰乙酸、β -羥基丁酸酯、以及本領(lǐng)域公知的其他合適的游離脂肪 酸和酮體；檢測前列腺素或其它任何分析物的異前列腺素或其他代謝物，其被認為是氧化 應(yīng)激的標志物；一氧化二氮，甲基一氧化二氮的代謝物；細胞因子，蛋白質(zhì)，GLP-1，GLP-2， ΡΥΥ，胰島素原，胰島素，腸促胰島素，肽，脂聯(lián)素，C-反應(yīng)蛋白，hsCRP，內(nèi)毒素，降鈣素原，肌 鈣蛋白，電解質(zhì)，和炎癥通路或那些心血管損傷的其他標記。所述方法具體包括這些生物標 志物和其他生物標志物的測試，并使用其結(jié)果來選擇對回腸制動起作用的藥物組合物，以 及包括對代謝綜合征病癥的其他特異生物標志物的現(xiàn)有通路。同時說明，聯(lián)合口服治療的 藥物的列表并不意味著是詳盡的，對于糖尿病治療領(lǐng)域的技術(shù)人員來說這是顯而易見的， 即另外的生物標志物和藥物組合可被添加到這個列表，而不脫離檢測生物標志物的實踐， 并使用這些結(jié)果來選擇用于代謝綜合征患者的個性化治療。
[0258] 例如，在代謝綜合征病癥的聯(lián)合治療的本發(fā)明的這種做法中，其包括活性藥劑和 起充當回腸制動激素釋放劑作用的所公開的制劑，待治療的所述病癥是T2D，1型糖尿病， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，肥胖，阿爾茨海默氏病，克羅恩病，多發(fā)性硬化，腸易激綜合征（IBS)，慢性阻 塞性肺病，牛皮癬，HIV或AIDS，非酒精性脂肪肝，肝炎，充血性心力衰竭，動脈粥樣硬化，慢 性炎癥，高血壓,高血脂，勃起功能障礙。
[0259] 根據(jù)本文中公開的本發(fā)明實踐中的治療代謝綜合征中使用本發(fā)明的藥物組合物 的某些實施方案中，所述組合物包含必要量的維生素 A、D、E或B12,或必要的每日劑量的 阿司匹林，約81?約325mg,或必要量的ω-3脂肪酸，如來自于魚油，或必要量的微膠囊化 的食品級巧克力，無論是黑巧克力，牛奶巧克力或白巧克力，每個單獨使用或作為混合的成 分。在其它實施例中，本發(fā)明的藥物組合物包括本文所公開的物質(zhì)和剩余劑型，其包括糖 類，脂質(zhì)和氨基酸的食物組分的混合物，并以如pH封裝葡萄糖的相同方式發(fā)揮作用，在pH 約6. 8?約7. 5釋放，以降低食欲，有選擇地修飾味道，從而改變對食物和營養(yǎng)物質(zhì)的口味 偏好，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和降低全身性炎癥反應(yīng)以及在代謝綜合征和相關(guān)病癥中恢復(fù)細菌的正 常組成?；钚越M合物的實例包括不同pH釋放葡萄糖的pH包封的微顆粒的組合，并結(jié)合立即 釋放的DPP-IV抑制劑、TZD化合物、ACE抑制劑、All抑制劑、腸促胰島素通路模擬物、PDE5 抑制劑、pH包封的益生微生物、他汀類藥物、抗生素、和GLP-1模擬物。同時說明，組合和pH 釋放包封的化合物的這一列表并不意味著是詳盡的，對于代謝綜合征治療領(lǐng)域的技術(shù)人員 來說這是顯而易見的，另外的pH封裝的化合物和供給有益物質(zhì)的其他類別可被添加到這 個列表，而不脫離檢測生物標志物的實踐，并使用這些結(jié)果來選擇用于代謝綜合征患者的 個性化治療。
[0260] 在另一個方面，本發(fā)明提供了治療T2D糖尿病和T2D糖尿病相關(guān)的代謝綜合征病 癥的葡萄糖供給方法。根據(jù)生物標志物的檢測結(jié)果，葡萄糖供給方法包括將上述任何藥物 組合物的任意組合和任何劑量施用給需要的人或非人的哺乳動物。同時說明，該組合的列 表并不意味著是詳盡的，對于代謝綜合癥治療領(lǐng)域的技術(shù)人員來說這是顯而易見的，即附 加的組合和藥物可以被添加到這個列表，而不脫離檢測生物標志物的實踐，并使用這些結(jié) 果來選擇用于代謝綜合征患者的個性化治療。
[0261] 在用于治療T2D糖尿病和與糖尿病有關(guān)病癥的方法的實施例中，使用的是根據(jù)本 發(fā)明的系統(tǒng)葡萄糖供給算法和方法，該方法包括測試每個患者對基因組標志物響應(yīng)于葡萄 糖供給所選擇的藥物組合物，然后使用基因組測試的結(jié)果以個性化所述化合物的劑量，單 獨使用所述組合物的患者個體代謝的葡萄糖供給的基因組標志物，或與葡萄糖供給呼氣試 驗的生物標志物的結(jié)果組合使用。
[0262] 根據(jù)本發(fā)明的治療人類患者的糖尿病和與糖尿病有關(guān)病癥的方法的另一個實施 例中，和使用通過引用結(jié)合在葡萄糖供給的算法，所述方法的實踐包括：通過檢查護理的醫(yī) 療記錄和測試結(jié)果來識別所述患者。
[0263] 在另一個方面，所述葡萄糖供給方法和相關(guān)方法中使用：連接到處理器的輸入/ 輸出（I/O)設(shè)備；連接到處理器的通信系統(tǒng)；和連接到所述處理器的醫(yī)療計算機程序和系 統(tǒng)，所述醫(yī)療系統(tǒng)配置為處理用戶的醫(yī)療數(shù)據(jù)并生成處理后的醫(yī)療信息，其中所述醫(yī)療數(shù) 據(jù)包括一個或多個解剖數(shù)據(jù)、糖尿病相關(guān)的生物標志物、試驗樣品數(shù)據(jù)、生物參數(shù)、用戶的 健康信息，其中所述處理器配置為在通信系統(tǒng)和醫(yī)療系統(tǒng)之間動態(tài)控制操作。
[0264] 所述通信系統(tǒng)的操作可以包括移動設(shè)備，無線通信設(shè)備，蜂窩電話，因特網(wǎng)協(xié)議 (IP)電話，Wi-Fi電話，服務(wù)器，個人數(shù)字助理（PDA)和便攜式計算機（PC)中的一個或多 個。此外，所述生物參數(shù)可以包括用戶當前和歷史生物信息中的一個或多個，所述生物信息 包括體重、身高、年齡、溫度、身體質(zhì)量指數(shù)，醫(yī)學(xué)分析結(jié)果、體液分析、血液分析結(jié)果，呼吸 測試結(jié)果，用戶身體的電活動、心臟活動、心臟速率和血壓中的一個或多個。在該方法中使 用的醫(yī)療信息可以包括用戶當前和歷史的健康信息中的一個或多個，其中，所述健康信息 包括膳食數(shù)據(jù)、食物消耗種類、食物消耗量，消耗藥物，食物消耗時間，體育活動鍛煉方案、 工作日程，活動計劃和作息時間中的一個或多個。
[0265] 另外，通信系統(tǒng)可配置為醫(yī)療數(shù)據(jù)和處理后的醫(yī)療信息中的一個或多個傳達給設(shè) 為一個或多個用戶的遠程設(shè)備，在家里、在辦公室中、和在醫(yī)療機構(gòu)，所述遠程設(shè)備包括基 于處理器的設(shè)備、移動設(shè)備、無線設(shè)備、服務(wù)器、個人數(shù)字助理（PDA)、蜂窩電話、可佩戴設(shè)備 和便攜式計算機（PC)中的一個或多個。此外，經(jīng)處理的醫(yī)療信息可以用于觀察、研究學(xué)習(xí)、 實時監(jiān)控、定期監(jiān)控、相關(guān)性、診斷、治療、數(shù)據(jù)庫存檔、溝通、指令、和控制中的一個或多個。
[0266] 通信過程可被配置為傳達響應(yīng)于經(jīng)處理的醫(yī)療信息的警報信息，其中，所述警報 信息中包含傳送給用戶的消息、視覺警報、聽覺警報和振動警報中的一個或多個，其中所述 警報信息包含語音數(shù)據(jù)、文本、圖形數(shù)據(jù)和多媒體信息中的一個或多個。此外，通信過程可 被配置為包括相關(guān)用戶的分類數(shù)據(jù)的一個或多個醫(yī)療數(shù)據(jù)和經(jīng)處理的醫(yī)療信息的處理醫(yī) 療數(shù)據(jù)，其中，所述分類數(shù)據(jù)包括用戶的年齡類別數(shù)據(jù)、身體類別數(shù)據(jù)、和參數(shù)數(shù)據(jù)中的一 個或多個。所述處理器可被配置為轉(zhuǎn)換一個或多個醫(yī)療數(shù)據(jù)，并從第一形式的經(jīng)處理的醫(yī) 療信息轉(zhuǎn)換到第二形式。
[0267] 本發(fā)明系統(tǒng)在上述方法的實施中是有用的，其可包括連接到所述處理器的存儲設(shè) 備，其中所述存儲設(shè)備被配置用于存儲一個或多個醫(yī)療數(shù)據(jù)和已處理的醫(yī)療信息。該系統(tǒng) 可以包括連接到處理器的定位設(shè)備，所述定位設(shè)備自動確定用戶的位置，并輸出位置信息， 其中所述定位設(shè)備是全球定位系統(tǒng)（GPS)接收器，其中所述定位包括相對于陸基參考的緯 度、經(jīng)度、海拔、地理位置中的一個或多個。R/0設(shè)備可被配置為通過包括有線網(wǎng)絡(luò)和無線網(wǎng) 絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)提供通訊。該系統(tǒng)可包括配置成接收來自用戶身體的樣品的一個或多個的端口和 包括試樣的基板。此外，該系統(tǒng)還可包括用于濃度依賴性的分析物檢測的連接到基于干凝 膠底物的分析儀，該分析儀包括基于干凝膠的傳感器連接到處理器，所述處理器配置為分 析試樣、并產(chǎn)生經(jīng)處理的醫(yī)療信息，其中樣品的分析包括帶有醫(yī)療數(shù)據(jù)的樣本關(guān)聯(lián)的參數(shù)。
[0268] 在本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中使用的樣品可以是生物樣品，其中可能包括來自患者的 呼吸、唾液或任何體液或組織，其中經(jīng)處理的醫(yī)療信息包含樣品的化學(xué)分析中的一種或多 種。
[0269] 本發(fā)明的設(shè)備包括如上所描述的本發(fā)明的系統(tǒng)的組件，并且可包括至少一個輔助 端口，用于連接到至少一個其他設(shè)備上。該設(shè)備可包括連接到處理器的藥物遞送系統(tǒng)，所述 遞送系統(tǒng)包括至少一個儲存器，所述存儲器包含至少一種組合物，遞送系統(tǒng)被配置為施用 至少一種組合物用于治療該用戶，其中根據(jù)處理器和處理后醫(yī)療信息的控制而施用所述組 合物。遞送系統(tǒng)被配置為自動施用組合物或藥物。此外，遞送系統(tǒng)可被配置為根據(jù)用戶手 動控制而施用組合物。
[0270] 本發(fā)明的方法、系統(tǒng)和設(shè)備中所采用的處理后的醫(yī)療信息可包括用于在多個劑量 之間選擇藥物的數(shù)學(xué)運算式，其中當個性化治療糖尿病患者時，根據(jù)多個劑量的至少一種 施用所述組合物。處理后的醫(yī)療信息包括所述至少一種組合物的信息，其中所述至少一種 組合物的信息包括一種或多種的組合物的識別信息、釋放量和釋放時間。處理器可配置為 產(chǎn)生和接收控制信號。
[0271] 在本發(fā)明的某些實施例中，個性化與樣品中監(jiān)測的分析物濃度相關(guān)聯(lián)的一個或多 個糖尿病治療概況包括，獲取變化信息的當前分析物的藥代動力學(xué)速率，基于與監(jiān)測分析 物濃度相關(guān)的接收的分析數(shù)據(jù)而計算變化信息的修飾分析率，并從在其上執(zhí)行的藥代動力 學(xué)的計算生成一個或多個藥物組合物。
[0272] 在本發(fā)明裝置的某些實施例中，所述處理器產(chǎn)生一個或多個自動的控制信號，并 且響應(yīng)于來自用戶的輸入端?？刂菩盘柨杀慌渲贸煽刂七B接到該用戶的設(shè)備、用戶的植入 設(shè)備和連接到處理器的設(shè)備中的一個或多個設(shè)備。這種控制信號可控制施用至少一種藥物 組合物，或它們的組合。
[0273] 在本發(fā)明的更進一步的實施例中，本發(fā)明提供了用于提供代謝綜合征組件管理的 系統(tǒng)，包括：測量分析物濃度的傳感器部件；接口部件；一個或多個連接到接口部件的處理 器；存儲數(shù)據(jù)和指令的內(nèi)存，當一個或多個處理器執(zhí)行時，其導(dǎo)致所述一個或多個處理器在 預(yù)定時間段實時地充分地接收與被監(jiān)測分析物濃度相關(guān)的數(shù)據(jù)，獲取一個或多個與被監(jiān)測 分析物濃度相關(guān)的治療概況，并對獲取的一個或多個基于與被監(jiān)測分析物濃度相關(guān)數(shù)據(jù)的 治療概況，生成一個或多個改進的治療方案。
[0274] 在本發(fā)明的更進一步的實施例中，本發(fā)明提供了治療代謝綜合征的優(yōu)選實施方案 中，包括：配置成充分地實時地監(jiān)控患者的相關(guān)分析物水平的監(jiān)測系統(tǒng)；藥物輸送裝置，可 操作地用于充分地實時地無線接收與來自分析物監(jiān)測系統(tǒng)的患者的監(jiān)測分析物水平相關(guān) 的數(shù)據(jù)；和數(shù)據(jù)處理部件，其可操作地連接到一個或多個分析物監(jiān)測系統(tǒng)或藥物輸送部件 的，數(shù)據(jù)處理部件，其連接到獲取一個或多個與監(jiān)測的分析物相關(guān)水平相關(guān)聯(lián)的治療方案， 并生成一個或多個修飾以獲取一個或多個與監(jiān)測的分析物測量值相關(guān)聯(lián)的基于個性化治 療過程的治療方案。
[0275] 在本發(fā)明的系統(tǒng)的實施例中，對于心血管損傷和糖尿病并發(fā)癥的"最高風(fēng)險"對應(yīng) 于復(fù)合葡萄糖供應(yīng)和胰島素需求的SD分數(shù)通常小于1. 0。藥物如過多胰島素（SD0. 62? 0. 79)和促泌劑（SD0. 69?0. 81)具有最低得分和最低的潛在益處。藥物如α -葡萄糖苷 酶抑制劑（SD1. 25)，TZD(SD1. 27-1. 35)和二甲雙胍（SD2. 20)均與1. 0以上的SD成績相 關(guān)，并教導(dǎo)在葡萄糖供給計算機算法中有最大潛在益處。
[0276] 在本發(fā)明的系統(tǒng)的實施例中，葡萄糖供給系統(tǒng)表被分割成包括"低風(fēng)險"和"高風(fēng) 險"的至少一個類別。
[0277] 在本發(fā)明的系統(tǒng)的實施例中，并入由影響疾病進展速率的其它藥物而組成的心血 管風(fēng)險評分；這種風(fēng)險由某些藥物的定量方式而加快。加速可通過根據(jù)供給系統(tǒng)的教導(dǎo)的 生物標志物來衡量。
[0278] 在本發(fā)明的系統(tǒng)的另一個實施例中，并入由影響疾病進展速率的其它藥物而組成 的心血管風(fēng)險評分；這種風(fēng)險由某些藥物定量方式而衰減。衰減可通過根據(jù)供給系統(tǒng)的教 導(dǎo)的生物標志物來衡量。心血管風(fēng)險評分可由其他醫(yī)療事件而組成，即在模型和系統(tǒng)中使 用算法和一種或多種心血管進展的生物標志物，量化在代謝綜合征中心血管損傷進展的速 率，其中，通過一些已公開的治療方法以定量的方式，衰減或加速這種風(fēng)險。加速和衰減可 以通過生物標志物來測量，并用來調(diào)整劑量或個性化治療個體患者。
[0279] 本發(fā)明將在下面實驗部分的下述實施例進一步說明，它們是說明性的而不是限制 性的。
[0280] 實驗部分
[0281] 在下文所述實施例中，相同的表格編號可用于不同的實施例中。例如，實施例1-4 含有"表1"，實施例5含有不同的表格，但也被稱為"表1"。當實施例提及表格編號時，意 指包含在該實施例中的表格。
[0282] 實施例1
[0283] 健康人類志愿者研究
[0284] 配方 1
[0285] 600mg/膠囊葡萄糖
[0286] l〇〇〇mg 膠囊
[0287] 10% Eudragit 包衣
[0288] 塑化劑（丙二醇、三乙酸乙酯和水）
[0289] 硬脂酸鎂
[0290] 二氧化硅
[0291] 將上述配方1所述的單方施用給5名在晨睡時禁食的健康成年人志愿者。每名志 愿者都處于禁食狀態(tài)（即，在施用配方前2小時內(nèi)沒有進食）。在施用上述配方前不久，和施 用后每隔4小時（直到施用配方后第11個小時），測量每名志愿者的GLP-1、GLP-2、C-肽、 (總）GLP-1 (通過放射性免疫測定（RIA)確定）、PYY、血糖（BS)、（總）GLP-1 (使用血漿） 和胰島素的血液水平（ng/ml)。
[0292] 基于從上述測試的5位個體獲得的數(shù)據(jù)，得出以下結(jié)論：除了 1名受試者，其余4 位的（總）GLP-1 (RIA)、（總）GLP-1 (使用血漿）、GLP-2、PYY、胰島素、C-肽的血液水平和血 糖都在施用配方1后約6-10小時達到峰值。（總）GLP-1 (RIA)、（總）GLP-1 (使用血漿）、 GLP-2和PYY的峰值水平與胰島素、C-肽和血糖的峰值水平相關(guān)，尤其是受試者D和E。這 提示在這兩組之間存在逆推的相關(guān)性，因此對第一分組的刺激導(dǎo)致第二分組水平的降低。
[0293] 此外，由于GLP-1、GLP-2、C-肽、PYY和胰島素刺激的結(jié)果，血糖和胰島素水平降 低。
[0294] 在該實施例所述的實驗后，一些患者繼續(xù)服用上述配方1 一段延長的時間，經(jīng)歷 了有益的體重減輕，在1名患者中，血糖和胰島素水平得到了顯著的控制。
[0295] 可以評估血糖、回腸制動源性激素的水平，及其對食物刺激的響應(yīng)，估算回腸制動 響應(yīng)性（GLP-1、GLP-2、PYY)的異常。這表示本發(fā)明的方法可用于診斷受試者是否患有與回 腸制動激素對食物、血糖或胰島素水平的響應(yīng)異常相關(guān)的功能障礙。例如，可以向受試者施 用包含腸溶衣包被的、回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)的標準劑型，在施用回腸 制動激素釋放物質(zhì)后，以規(guī)律的時間間隔測量受試者的回腸激素、血糖、胰島素和回腸激素 的水平，包括GLP-1、GLP-2、PYY、IGF-1、IGF-2和瘦素。可以比較測量的回腸激素（例如， GLP-1、GLP-2、PYY、IGF-1、IGF-2)以及血糖和胰島素的水平，與回腸制動激素、血糖和胰島 素的健康水平，后者是通過向?qū)φ帐茉囌呤┯玫攘康哪c溶衣包被的、回腸激素刺激量的回 腸制動激素釋放物質(zhì)所確定的。
[0296] 此外，該實施例和下列實施例確定了以下觀點，S卩：當受試者處于禁食狀態(tài)時，或 在受試者的下一次計劃進餐前約3至約12小時，優(yōu)選約6至約9小時施用組合物，如上述 配方1，提供了回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)。
[0297] 實施例2
[0298] 肥胖受試者研究
[0299] 圖2示例了受試者在4個月內(nèi)的體重丟失和血糖水平，所述受試者在就寢的禁食 狀態(tài)下，每天服用配方1的單膠囊1次（在受試者的下一次計劃進餐前約6至約9小時）， 持續(xù)約4個月。如圖2所示，在約4個月末，受試者實現(xiàn)了顯著的體重減少（約24磅）。在 施用配方1的過程中，受試者的血糖水平也得到顯著改善。在4個月的療程中，受試者經(jīng)歷 了持續(xù)12小時或更久的胃口減少期，享受了明顯的總熱量攝入降低。在4個月末，受試者 不再被診斷為肥胖，且其血糖水平完全落入可接受的范圍內(nèi)。
[0300] 實施例3
[0301] 配方 II
[0302] 摻合物： 量 范圍 紫花苜蓿葉 3.00 1-10+ 小球藻 3.00 1-10+ 葉綠酸 3.00 1-10+ 大麥草汁濃縮液 3.00 1-10+ 右旋糖 1429.00 500-3000+
[0303] 其他片劑成分：
[0304] 包衣 * 388.40 125-750+ 玉米淀粉NF 80.00 25-160+ 羥丙曱纖維素 USP 32.40 10-65+ 硬脂酸NF (蔬菜級） 19.50 6.5-35+ 三醋精 FCC/USP 19.30 6.5-40+ 硬脂酸鎂 NF/FCC 7.00 2.5-15+ 二氧化硅 FCC 2.50 0.75-5.0+
[0305] *根據(jù)使用的組合物，如下所述（關(guān)于配方III)使用10%重量的含水Nutrateric 腸溶衣包衣（來自Colorcon, Inc.，Aphoeline-Ο)(在實施例中）、10 %重量的含水蟲膠 (]\^111：1'086]^611861'，111(3.4口11061；[116-1)、8(%重量的含水印度蟲膠（4口11061；[116-2)包被配 方。
[0306] 通過混合活性物質(zhì)與玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸鎂和二氧化硅，壓縮成片劑，用 蟲膠（10%或8%蟲膠）、三醋精和羥丙甲纖維素包被片劑，來提供配方II?？蛇x的使用 Eudragit包衣，其與上述包被配方I的包衣相似。
[0307] 基于實施例1和2的結(jié)果，本發(fā)明人著手開始生成載體的項目，所述載體可以口 月艮，并遞送回腸制動激素釋放物質(zhì)至回腸，刺激回腸制動。下列數(shù)據(jù)（出現(xiàn)在附圖3-8中） 報告了用配方II組合物進行的實驗的結(jié)果。還使用和測試了多個具有不同包衣和結(jié)構(gòu)、以 及部分亞包衣的丸劑配方，分析所獲得的配方II。由初步結(jié)果明顯可見，丸劑組合物和內(nèi)容 物表示出與刺激回腸制動激素通路來控制代謝綜合征表現(xiàn)的假說一致的邏輯模式。還實施 實驗回答效果一致性的問題，得到的結(jié)果提示方法順應(yīng)未來作為治療組合物和診斷工具的 標準化和用法，額外的結(jié)果顯示了對血糖的改善，而之后對胰島素和C-肽的測試顯示了刺 激胰島素和C-肽不能完全解釋胰島素抗性減少所涉及的理論。測量了瘦素、IGF-1和IGF2， 其結(jié)果證實刺激這些因子對觀察到的穩(wěn)定血糖和降低胰島素抗性有貢獻。
[0308] 作為測試不同的組合物和丸劑結(jié)構(gòu)的一部分，在志愿者上進行實驗，從而確定最 佳刺激。本實施例報告了 5名服用配方II的患者的結(jié)果，以及相關(guān)的附圖（圖3-8)。在 向5名禁食的志愿者施用組合物前，已獲得了知情同意書，在一天內(nèi)只允許他們隨意喝水。 在經(jīng)過醫(yī)生檢查后，對其給予推薦的配方II日常劑量，其重要器官符合測試。在0小時時， 獲得血液基線水平，然后每隔1小時測量1次，直到第10小時。通過注冊護士收集血液，用 專業(yè)的國家實驗室作出相應(yīng)標記和編碼，根據(jù)另一國外的專業(yè)級國家實驗室的說明進行制 備，包括在接受樣品后立刻冷離心。將標記的編碼樣品儲藏在干冰冰箱中，運送至3個不同 的專業(yè)級國家實驗室，分析和測量代謝水平和激素水平。數(shù)據(jù)以各代碼的方式傳回當?shù)氐?國家實驗室，正確編碼，匹配用于分析的志愿者。實施分析，并相應(yīng)的繪制圖表。沒有發(fā)生 任何非常規(guī)實踐； 申請人:驚訝的發(fā)現(xiàn)1名個體的結(jié)果具有非常高水平的GLP-1，不能與其他 個體進行相同的模式。雖然對于提高統(tǒng)計性而言，將該名個體保留在數(shù)據(jù)內(nèi)是有利的，但是 申請人:仍然從所示數(shù)據(jù)中去除了上述數(shù)據(jù)。
[0309] 申請人:注意到，根據(jù)預(yù)期的配方釋放和丸劑刺激，其他的丸劑組合物測試表現(xiàn)出 了相似但較不顯著的刺激作用，以及模式的輕微修飾。由注冊護士和醫(yī)生對受試者進行全 天監(jiān)控。結(jié)果顯示在圖3-8中。上述附圖明確證明了本發(fā)明的組合物對血糖具有有利的 影響，降低胰島素抗性，并對胰高血糖素、GLP-1、血糖、C-肽、胰島素、PYY、瘦素、IGF-1和 IGF-2具有有利的影響。應(yīng)注意，IGF-1和IGF-2參數(shù)可以幫助解釋在使用該組合物所觀察 到的肌肉質(zhì)量保護和減少脂肪質(zhì)量方面的一些顯著的差異。GLP-1的結(jié)果（圖6)提示了有 利的身體組成改變（降低的脂肪/增加的肌肉），在一定程度上與RYGB手術(shù)達到的水平匹 配，但沒有伴隨該類手術(shù)的并發(fā)癥和副作用。PYY的結(jié)果（圖7A-E)遵循了相似的刺激模 式，早期刺激與約3-8小時水平的持續(xù)刺激偶聯(lián)，最大強度在攝入該組合物4至10小時后。 模式是可預(yù)測的，順應(yīng)于標準化，并且是對胃口抑制有貢獻的回腸肽刺激的指針。
[0310] 關(guān)于葡萄糖、c-肽和胰島素對本發(fā)明組合物的響應(yīng)性，數(shù)據(jù)概括在圖8A-J中?？?慮到葡萄糖/胰島素相互作用的變化和響應(yīng)性，發(fā)明人將患者分為具有不同起點的類別， 以確定本發(fā)明組合物對不同組別的作用是否存在任何差異（正常的葡萄糖/輕度升高的胰 島素；升高的葡萄糖/正常至低的胰島素水平；升高的葡萄糖和升高的胰島素；正常的葡萄 糖/升高的空腹胰島素；和正常的葡萄糖/輕度的胰島素增加）。本發(fā)明的組合物的主效應(yīng) 是內(nèi)穩(wěn)態(tài)；血糖和胰島素的調(diào)控方式與胰島素抗性的抑制/降低和葡萄糖耐受的增加（通 過上調(diào)回腸激素、IGF-UIGF-2) -致。在第一組中（正常的葡萄糖/輕度升高的胰島素，圖 8A-B)，輕微減少的葡萄糖水平抑制了胰島素水平，與抑制胰島素抗性一致。第二組（升高 的血糖/正常至低的胰島素水平，圖8C-D)證實了在缺少胰島素的條件下，刺激與T2D中的 典型胰島素刺激相似，對胰島素刺激的峰值刺激發(fā)生在過程的早期，但胰島素在過程后期 降低，證明隨時間出現(xiàn)內(nèi)穩(wěn)態(tài)和胰島素抗性降低與葡萄糖耐受增加。第三組（升高的血糖 和胰島素，圖8E-F)證實了在胰島素刺激和抑制之間的持續(xù)擺動，其與胰島素抗性抑制相 關(guān)，因為胰島素傾向于隨時間降低，胰島素證明了在周期內(nèi)的刺激發(fā)作。第四組（正常的葡 萄糖/升高的空腹胰島素）證明了葡萄糖和胰島素的下降與時間一致（在施用組合物3-4 小時后，顯著的胰島素下降）。在第四組中（正常的葡萄糖/輕度的胰島素增加，圖8I-J)， 伴隨血糖減少的胰島素降低進一步證明了對胰島素抗性的抑制。
[0311] 在該系列實驗中，發(fā)明人能夠使用安全有效的口服制劑刺激回腸制動激素，所述 口服制劑包括具有腸溶衣釋放（緩釋/控釋型）的回腸制動激素釋放物質(zhì)，幫助以天然的 方式節(jié)制胃口，而沒有現(xiàn)有技術(shù)方法的副作用。實驗證明了激素釋放的內(nèi)在模式可以作為 診斷工具，用于測試回腸制動激素的不足、過量或其他異常。還顯示了這樣的事實，即，本發(fā) 明刺激IGF1和IGF2和瘦素，同時減少/抑制胰島素抗性，并增強葡萄糖耐受，給出了用于 治療NIDDM(T2D)、糖尿病前期、代謝綜合征和胰島素抗性的優(yōu)秀前景。通過依照本發(fā)明刺激 回腸激素，本發(fā)明展示了健康、肌肉質(zhì)量保護或生產(chǎn)的增強因素。此外，本發(fā)明還能夠刺激 膜商血糖素、膜商血糖素樣因子（腸膜商血糖素等）。
[0312] 實施例4
[0313] 使用兩種不同的配方（包括上述配方II)進行實驗，從而確定給予受試者的最大 丸劑產(chǎn)量。將受試者分為7組，每組都給予不同的丸劑組合物。
[0314] 目標是研究和測量除血糖外的多個參數(shù)，如葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)，包括胰島素、c-肽、葡 萄糖、IGF-1、IGF-2、胰高血糖素和瘦素。研發(fā)丸劑組成，從而將丸劑數(shù)量從一開始的16減 少到7。丸劑是在禁食時口服的，所有參數(shù)的血液工作都是按小時進行的，每個試管都對時 間和患者進行編碼。血液產(chǎn)品是由專業(yè)人員處理的，按不同測試的要求制備，樣品被送到2 個不同的國家實驗室，按編碼提供結(jié)果。
[0315] 一旦為每個患者解碼和分析，結(jié)果采用不同患者對不同參數(shù)的平均應(yīng)答，考慮了 一些受試者表現(xiàn)出異常的胰島素水平、異常的葡萄糖水平或兩者。
[0316] 在測試過程中使用的2種丸劑組合物如下（每片片劑的成分，按mg計），實施例3 中的配方Π (如上）：
[0317] 專利摻合物: 量 范圍 紫花苜蓿葉 3.00 1-10+ 小球藻 3.00 1-10+ 葉綠酸 3.00 1-10+ 大麥草汁濃縮液 3.00 1-10+ 右旋糖 1429.00 500-3000+
[0318] 其他片劑成分：
[0319] 含水蟲膠 388.40 125-750+ 玉米淀粉 NF 80.00 25-160+ 羥丙曱纖維素 USP 32.40 10-65+ 硬脂酸NF (蔬菜級） 19.50 6.5-35+ 三醋精 FCC/USP 19.30 6.5-40+ 硬脂酸鎂 NF/FCC 7.00 2.5-15+ 二氧化硅 FCC 2.50 0.75-5.0+
[0320] 通過在片劑中混合活性物質(zhì)與玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸鎂和二氧化硅，用蟲膠、 三醋精和羥丙甲纖維素包被片劑，來提供配方II。蟲膠是歐洲蟲膠（Aphoeline-Ι)或印度 蟲膠（Aphoeline2)，如上所述。
[0321] 配方III使用包含2%澄清的聚乙烯醇（PVA)包衣和14 % nutrateric包衣 (Aphoeline-Ο)的包衣。澄清的包衣是用聚乙烯醇、滑石、聚乙二醇、聚山梨醇酯80制成的； nutrateric包衣是用乙基纖維素、氫氧化銨、中鏈甘油三酯、油酸和硬脂酸制成的?；钚猿?分的專利摻合物包括海藻酸鈉和右旋糖，1150gm(85%重量的配方III)。
[0322] 測試規(guī)程
[0323] 所有受試者都是簽署了關(guān)于將要施用的GRAS標準supplement的知情同意書的志 愿者。每個受試者都是空腹的，最后一次攝食發(fā)生在前一晚。已結(jié)束了基線實驗室工作，包 括血糖、胰島素和c-肽，和其他激素。由注冊的專業(yè)人士收集樣品，并用專業(yè)的實驗室技術(shù) 員處理樣品。根據(jù)本規(guī)程匿名標記樣品試管，在冷凍容器中運送至合同說明的注冊實驗室 進行測試。
[0324] 在口服添加劑之前和之后的每個小時采樣。在每次繪圖之前采集重要器官的數(shù) 據(jù)。在測試之前或過程中不允許攝入任何食物或飲料，但允許隨意喝水。結(jié)果匯集在附表 中，示例的所附圖表包括圖9-28和表1-21。
[0325] 選擇的受試者是更大組的一部分，只包括具有異常胰島素、或異常血糖、或兩種異 常的受試者。組的其余成員的胰島素、葡萄糖或c-肽的水平?jīng)]有顯著改變。
[0326] 如附圖和相應(yīng)表格提供的證據(jù)，血糖和胰島素一般響應(yīng)明顯導(dǎo)致激素刺激的回腸 制動激素釋放物質(zhì)的施用而減少和/或穩(wěn)定。起始值越高，該應(yīng)答表現(xiàn)得越大，表示胰島素 抗性顯著減少。還可以注意到，胰島素和葡萄糖的值約正常，其數(shù)值的改變越不顯著，表示 丸劑的效果是自我限制的，即，令人驚訝的的是，回腸制動激素釋放物質(zhì)有利的作用于校正 異常水平，但沒有將血糖減少至低于正常值的危險，因此沒有低血糖的風(fēng)險?；啬c制動激素 釋放物質(zhì)在僅表現(xiàn)出糖尿病前期癥狀的個體中特別有效，所述個體還沒有提示進行藥物治 療，或者藥物治療由于副作用的風(fēng)險而不是優(yōu)選的。
[0327] 回腸制動激素釋放物質(zhì)在人類中確定的安全有效劑量范圍是從500至12500mg/ 天，優(yōu)選約7, 500mg/天至約12, OOOmg/天，優(yōu)選約10, OOOmg/天。當不受理論約束時，產(chǎn) 物因此使胰島素抗性無效/降低，從而允許血糖進入細胞，而胰島素處于正常水平，與測試 受試者中生成的異常高的胰島素水平相反，因此將胰島素水平降低至基線。這允許身體使 用更多的能量，同時減少高胰島素促進肥胖的毒性效應(yīng)以及與高胰島素水平相關(guān)的惡性循 環(huán)，如代謝綜合征、多囊性卵巢、動脈硬化、高血壓、脂肪肝等。
[0328] 通過施用含有GRAS成分的本發(fā)明的配方，實現(xiàn)對胰島素生產(chǎn)的調(diào)節(jié)，被認為是通 過腸道下部的刺激激素的作用產(chǎn)生的，所述刺激激素作用于IGF樣受體或不同于的IGF或 胰島素受體的受體，可能是like受體IRR。由于回腸制動激素釋放物質(zhì)組合物不被吸收， 且表現(xiàn)出通過激素刺激分化作用，因此，還可以刺激來自相同區(qū)域的新激素，其本身或通過 IGF刺激作用于受體。
[0329] 因此，依照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)包含GRAS標準成分的回腸制動激素釋放物質(zhì)通過作用于 抑制胰島素抗性、降低/穩(wěn)定血糖而有效的治療不依賴胰島素的糖尿病、糖尿病前期癥狀 和胰島素抗性，且沒有副作用，因此可用于治療所有類型的胰島素抗性，尤其是NIDDM、多囊 性卵巢和B型胰島素抗性。
[0330] 實驗結(jié)果討論：實施例1-4
[0331] GLP-1是一種響應(yīng)營養(yǎng)物攝入，從腸道L細胞釋放的促胰島素激素，已針對β細胞 功能進行了廣泛的綜述。GLP-1既是腸源性激素，又是在腦內(nèi)合成的神經(jīng)遞質(zhì)。早期報告提 示，GLP-1在外周作用，促進胰島素分泌和影響葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)，而中樞的GLP-1降低食物攝 入和體重。然而，目前的研究表示，實際上各個位置上的GLP-1都在上述功能中發(fā)揮作用。 有實質(zhì)性的證據(jù)證明外周和腦GLP-1參與攝食調(diào)控和葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并提出了關(guān)于GLP-1 在多個位點協(xié)同作用的模型。（19)然而，在多種其他組織中有豐富的GLP-1受體。因此， GLP-1的功能不限于胰島細胞，其對許多其他器官也具有調(diào)控作用。例如，提示了 GLP-1可 能在阻塞性心力衰竭中具有益處（20)。GLP-1具有調(diào)節(jié)心肌的葡萄糖攝入的能力，從而對 心臟保護具有影響。（用于改善肌肉功能和心臟）葡萄糖-胰島素-鉀離子（GIK)灌注已 研究了數(shù)十年，對于在急性心肌梗塞中的益處存在相互矛盾的結(jié)果。基于相同的概念，目前 已證實GLP-1是左心室（LV)收縮功能障礙的更有效的備選方案。（20)
[0332] 綜述了已出版的、經(jīng)過同行評議過的關(guān)于GLP-1胰腺外作用的醫(yī)學(xué)文獻（1987年 至2008年9月）（21)。GLP-1的胰腺外作用包括抑制胃排空和胃酸分泌（這是幫助減少 酸分泌和阻止食道癌），從而實現(xiàn)將GLP-1定義為腸抑胃素。GLP-1的其他重要的胰腺外 作用包括在肝臟葡萄糖生產(chǎn)中的調(diào)控作用、胰腺外分泌的抑制作用、心臟保護和心臟營養(yǎng) (cardio tropic)作用、調(diào)控胃口，和對傳入的感覺神經(jīng)的刺激作用。GLP-UGLP-1 (9-36)酰 胺或GLP-lm的主要代謝物是由二肽基肽酶-4降解的截短產(chǎn)物。GLP-1對肝臟葡萄糖生產(chǎn) 和心臟功能具有擬胰島素效應(yīng)。Exendin-4存在于爬行動物毒蜥（Heloderma suspectum)的 唾液腺中，是哺乳動物GLP-1受體的高親和力激動劑。它抵抗二肽基肽酶-4的降解，因此 具有延長的半衰期。總而言之，GLP-1及其代謝物具有重要的胰腺外效應(yīng)，特別是對于心血 管系統(tǒng)，以及對葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有擬胰島素效應(yīng)。在肥胖狀態(tài)下，這些效應(yīng)是特別重要的。 (21)
[0333] 考慮到上述GLP-1的重要性和使其水平增加更多的效果，聯(lián)合使用DPP-IV抑制 劑與口服本文公開的回腸制動激素釋放物質(zhì)將比可外周注射的GLP-1藥物效果更好，所述 GLP-1藥物缺少控制血糖和肝臟葡萄糖釋放、胰島素分泌和腸系膜脂肪應(yīng)用的主要入口濃 度，以生理學(xué)方式作用阻止并發(fā)癥和副作用，并改善治療結(jié)果。因此，使用Brake?和市場上 可獲得的DPP-IV抑制劑可以靶向T2D和糖尿病前期，作為代謝綜合征表現(xiàn)中更有效的和天 然具有更少副作用的藥物發(fā)揮作用。
[0334] 相反，在肥胖患者中，GLP-1的食物相關(guān)性刺激是響應(yīng)低下的或者甚至缺失的。回 腸制動是下調(diào)的。Marks等還顯示了在肥胖患者中顯著缺少對口服葡萄糖的GLP-1響應(yīng)性 (21)，表示回腸制動通路在肥胖的病理發(fā)生過程中下調(diào)。另一方面，進行過肥胖外科手術(shù)的 肥胖患者通過抑制胃口而逐漸丟失體重。他們還經(jīng)歷了對血液的葡萄糖水平非常積極的影 響和胰島素抗性的改善。所有上述效果的一個可能的解釋是肥胖外科手術(shù)顯著激活了休眠 的回腸制動通路，如同通過腸溶衣試管遞送大量Brake?或其組分至回腸的本實驗所預(yù)期 的一樣。（23, 24)。在1998年，已知葡萄糖是GIP的刺激因素（22)。因此，本發(fā)明還涉及其 作為肥胖外科手術(shù)的替代療法、或合并療法、或在先療法、或在后療法的用途。
[0335] 在1996年，曾假設(shè)該刺激作用是通過神經(jīng)傳遞發(fā)生的（25)，且在一定程度上通過 回腸制動激素的神經(jīng)元刺激作用間接的涉及GIP。該效應(yīng)可以被阻斷劑降低神經(jīng)元刺激所 抑制。其他人挑戰(zhàn)了上述發(fā)現(xiàn)，可選的假設(shè)回腸制動效應(yīng)是由可見于整個腸道的L細胞直 接介導(dǎo)的。事實上，他們認為對L細胞的作用與GIP激素在上部空腸和PYY在腸道下部的 作用并存。
[0336] 腸胰高血糖素的分餾實驗導(dǎo)致GLP-1和GLP-2的分離。因為所具有的胰島素活 性，GLP-1被用于治療糖尿病，并被注意到具有顯著的體重減輕特性?？捎糜谥委熖悄虿〉?GLP-1類似物，如Exenatide(Byetta)，與有利的葡萄糖控制和胃口抑制相關(guān)的體重減輕相 關(guān)。也可以使用回腸制動通路中的其他激素，如PYY類似物，還設(shè)計實驗來由于治療人類肥 胖。
[0337] Holst及其同事（2006)出版了關(guān)于GLP-1對身體不同部分作用的詳細綜述，包括 肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和胰腺、肝臟、腸道和腦（26)。GLP-1還表現(xiàn)出是在生理學(xué)水平對人體 攝食的強效調(diào)控因子（27, 28)。GLP-2靶向腸道器官的生長和再生，因此作為生長因子激素 發(fā)揮作用，幫助身體從損傷恢復(fù)（32-37)。這將幫助身體從與化療、放射、機械損傷（如手術(shù) 或外傷）或感染的事件相關(guān)的損傷恢復(fù)。PYY表現(xiàn)出與GLP-1組合誘導(dǎo)飽腹感和抑制酸分 泌，顯著作用于運動性（38, 39)。還通過注射和鼻部施用，測試PYY，但其本身沒有成功的阻 止和治療肥胖。一些研究提示，所有回腸激素的刺激作用都同時協(xié)同作用，以抑制胃口和調(diào) 控葡萄糖和胰島素，由于在較低劑量下作用和主要作用于門脈系統(tǒng)，該協(xié)同效應(yīng)的結(jié)果是 引人注目的。
[0338] 除上述內(nèi)容外，還注意到甘油三酯水平甚至比肝臟酶更顯著的減少，表示本發(fā)明 可用于靶向脂肪肝炎以及高甘油三酯血癥。就肝臟損傷和脂肪肝病而言，1名正接受la基 因型丙肝治療的患者在干擾素和利巴韋林常規(guī)治療的過程中，經(jīng)歷了反復(fù)的病毒計數(shù)，該 現(xiàn)象通常被解讀為病毒對恢復(fù)正常應(yīng)答趨勢的治療的抗性，表示患者對療法的免疫應(yīng)答改 變。
[0339] 在另一個受試者中，1名具有肝臟酶和對類固醇和cellc印t的meld分數(shù)惡化的自 身免疫肝炎的女性患者在接受治療后，肝臟酶再次改善，表示患者免疫系統(tǒng)的改善和改變， 提示了比代謝適應(yīng)癥更好的用于肝病的更泛化指標，或者另一個解釋是所有的肝病在響應(yīng) 任何損傷時都具有與肝臟應(yīng)答損傷相關(guān)的共同重要因子。
[0340] 實施例1-4概述
[0341] 外周注射GLP-1類似物是治療糖尿病的熟知方法，并以與Aphoeline/Brake治療 相似的方式生產(chǎn)胃口抑制。然而，外周GLP-1的特性包括不同的生物分布模式和約3分鐘的 短半衰期。如果GLP-1是由GI道刺激誘導(dǎo)的，則大部分劑量將不進入門脈系統(tǒng)，而外周施用 時，少于15%的GLP-1將通過肝臟進入外周。雖然證實了從外部使用回腸制動激素具有胃 口抑制效應(yīng)，但是除了 RYGB手術(shù)外，之前尚未嘗試使用口服制劑在GI道的管腔中重置、調(diào) 控或刺激內(nèi)源性回腸制動的想法。配方對回腸制動通路的新型作用比外周皮下注射具有更 大優(yōu)勢，因為該通路是在遠端小腸中局部最優(yōu)活化的。有比回腸制動活化釋放的GLP-1更 多的物質(zhì)，當正確刺激時，這些回腸制動激素協(xié)同的并以高度互補的方式作用，同時避免了 與不經(jīng)腸道的僅施用其中一種相關(guān)的副作用，在胰腺、肝臟和前端GI道產(chǎn)生了最優(yōu)的激素 暴露。因此，利用GLP-1外周注射的方法雖然經(jīng)證實具有胃口抑制，但部分是遞送位點的問 題。例如，皮下注射高于生理學(xué)水平的GLP-1仿制物不能產(chǎn)生門脈應(yīng)用較低量的優(yōu)勢。因 此，肝臟和胰腺效果不是有益的；僅通過外周皮下注射活化了腦部的胃口抑制軸。此外，在 非靶器官中也具有GLP-1受體，如心臟和腎，這可能解釋了目前注意到的Exenatide的一些 副作用。因此，門脈系統(tǒng)是發(fā)揮大部分作用的位置，對局部回腸制動通路的活化導(dǎo)致完全補 足了在胃口抑制以外的益處。隨著口服施用制動，存在胃口抑制，但還對葡萄糖控制、胰島 素通路、重置胰腺葡萄糖感受器、肝糖原儲藏和葡萄糖釋放，以及脂肪組織動員具有有益效 果。
[0342] 由Aphoeline/Brake控制的作用和從中釋放的生物媒介自始至終位于從食道至 直腸的GI道中。外周GLP-1的另一個問題是在一年內(nèi)和多達40%的Exenatide治療患者 中出現(xiàn)肽的抗體。Exenatide的其他副作用包括與治療相關(guān)的胰腺炎和腎衰竭。這些應(yīng)該 不伴隨由使用制動造成GLP-1局部釋放而發(fā)生。
[0343] 綜述了關(guān)于胃口控制和肥胖的文獻，主流方法是熱量計數(shù)和鍛煉。過多的熱量攝 入與心理問題相關(guān)。其結(jié)果是，從患者的觀點來看，他們沒有自制力的沉溺于食物，或者患 者沒有充分運動來彌補攝入的熱量（49)。雖然真實，但這些言論并沒有給出影響大部分這 類患者的準確問題情況，所述患者表現(xiàn)出非常平衡的心理，且其最大的努力也不能減輕體 重。一些綜述提示處于壓力下的人傾向于丟失比處于壓力狀態(tài)較小的人更少的體重，將氫 化可的松歸因于病因?qū)W因素。其他使用大鼠模型的研究（48)提示：肥胖是預(yù)定的，總是傾 向于隨年齡回歸遺傳曲線。
[0344] 確實已知某些通常使用抗抑郁劑和抗精神病劑的適應(yīng)癥，包括糖尿病、高血壓、胰 島素抗性都與體重增加相關(guān)。肥胖外科手術(shù)對肥胖患者和伴發(fā)糖尿病患者的效果似乎也受 局部GI活化回腸制動通路后中樞抑制胃口的介導(dǎo)。存在這樣的可能性，即組合使用Brake 與刺激胃口的中樞活性化合物（如奧氮平（Zyprexa))，將抵消這類藥物的體重增加缺點， 導(dǎo)致產(chǎn)生了組合產(chǎn)品，如ZyprexaBrake。作用機制不是心理學(xué)的，如口服熱量攝入和能力 消耗，因為肥胖接受RYGB手術(shù)的患者具有比經(jīng)過帶捆綁措施的手術(shù)的人改善的胃口控制。 RYGB手術(shù)的效果還與旁路的連接位點相關(guān)。如果太短則出現(xiàn)嚴重的吸收不良結(jié)果，而如果 環(huán)路太長，則患者不丟失體重。手術(shù)連接位點明確影響回腸制動的活化。另一個一致的觀 察結(jié)果是利拉魯肽的有利的體重丟失作用，即使患者的行為或生活史沒有大的改變（29)。
[0345] 治療肥胖的其他方法是嘗試繞開不同的系統(tǒng)，如通過市場上可獲得的不同藥物， 提供直接作用于胃口控制中樞的藥物。必須解決的不同副作用包括高血壓、中風(fēng)、成癮、痙 攣、心律失常和冠脈事件、肺高壓、嚴重的抑郁、自殺和失眠。即使患者體重減少，也存在與 暴食相關(guān)的藥物反彈，患者最終在系統(tǒng)重新循環(huán)其他對體重控制中樞的療程，或者增加了 比最初更多的體重，由于在短時間內(nèi)劇烈的體重波動而將患者置于高于基線的風(fēng)險下。
[0346] 維達列汀是選擇性的二肽酰肽酶IV抑制劑，其提高了生物學(xué)活性的胰高血糖素 樣肽-1的進餐刺激水平。慢性維達列汀治療減少了 2型糖尿病患者的餐后葡萄糖水平，降 低了血紅蛋白A1C。然而，缺乏對于維達列汀促進血漿葡萄糖濃度降低的機制的了解。方法： 16 名 T2D 患者（年齡，48+/-3yr.;身體質(zhì)量指數(shù)，34. 4+/-1. 7kg/m2 ;HBAlc，9. 0+/-0· 3% ) 參與安慰劑對照的隨機雙盲試驗?；颊咴诓煌奶鞌?shù)接受l〇〇mg維達列汀或在1730h接受 安慰劑，在用雙示蹤劑技術(shù)（3-(3)H-葡萄糖iv和1-(14)C-葡萄糖口服）實施膳食耐量試 驗30min后。結(jié)果：在服用維達列汀后，在6-h MTT的過程中，對內(nèi)源性葡萄糖生產(chǎn)（EGP) 的抑制作用大于安慰劑（1. 02+/-0. 06vs. (λ 74+/-0. 06mg. kg-L min-1 ;P = (λ 004)，胰島素 分泌速率增加21% (P = 0. 003)，但憑借血漿葡萄糖顯著降低（213+/-4vs. 230+/-4mg/dl ; P = 0· 006)。同時，胰島素分泌速率（曲線下面積）除以血漿葡萄糖（曲線上面積）增加 29% (P = 0. 01)。維達列汀在MTT過程中的血漿胰高血糖素抑制作用大5倍（P〈0. 02)。 EGP的下降與空腹血糖的減少（改變=-14mg/dl)正相關(guān)（r = 0· 55 ;Ρ〈0· 03)。結(jié)論：在 ΜΤΤ過程中，維達列汀提高了胰島素分泌，抑制了胰高血糖素釋放，導(dǎo)致增強的EGP抑制作 用。在餐后階段，單劑維達列汀通過增強EGP的抑制作用降低血糖水平（40)。
[0347] 其他體重減輕的方法靶向吸收，生成吸收不良的狀態(tài)，產(chǎn)生大便失禁，并可能導(dǎo)致 脂肪肝和其他不理想的效應(yīng)（51)。
[0348] 基于這些本領(lǐng)域的先驅(qū)研究，開始強調(diào)更天然的GI道方法來減少體重，這將涉 及所有調(diào)控熱量攝入和體重的內(nèi)源機制。目標是以更小的副作用減少更多的體重，標準 是RYGB手術(shù)。關(guān)于該問題的最新方法綜述有說服力的概括了現(xiàn)有技術(shù)（17, 41-44)。關(guān) 注點轉(zhuǎn)移到利用身體的天然信號的回腸制動通路：用于未來研究肥胖藥物療法的腸激素 (45, 46)。發(fā)現(xiàn)同時考慮生理學(xué)和機械藥理學(xué)，RYGB應(yīng)該是用于比較Aphoeline/Brake作 用的標準。首次顯示了 RYGB和口服制劑以近乎相同的方式發(fā)揮作用。唯一的差異是RYGB 體重減輕更多，但這是可預(yù)期的，因為在RYGB中，胃的大小顯著降低，而服用Brake的人的 胃大小沒有任何改變。
[0349] 基于臨床的觀察結(jié)果，饑餓和肥胖具有內(nèi)臟的和潛意識的組分。在一定程度上，這 些效應(yīng)是患者未知的，使其很難用于個體控制胃口。當時的個體將嘗試用替代性的自主意 識取代所缺乏的內(nèi)臟感覺，導(dǎo)致持續(xù)監(jiān)控熱量、輸入/輸出以及使用的熱量和整天的活動， 從而控制體重。這是有難度的，通常導(dǎo)致嘗試以該方式減輕體重的人的困擾。回腸制動作 用參與了胃口的選擇性調(diào)節(jié)，同時以有意識和無意識的狀態(tài)控制胃口。在一定程度上，下部 GI道影響對受體所需食物的胃口，通過攝入和消耗同時控制這些胃口通路的協(xié)調(diào)。對于葡 萄糖控制而言，供給模型（supply side model)的教導(dǎo)擴大了對這些通路及其對長期的體重 貢獻和通過膳食與運動控制T2D的理解。令人驚訝的觀察結(jié)果是回腸制動激素對控制T2D 的影響，和RYGB與Brake之間的同源性。
[0350] 回歸到嘗試找出在正常個體和超重或肥胖患者的身體對食物的應(yīng)答差異的文獻， 所報告的唯一的顯著異常是回腸制動對攝入混合飲食的響應(yīng)（17, 22)，更具體的是對碳水 化合物的響應(yīng)。因此，似乎天然的胃口抑制通路對攝入碳水化合物是耐受的。這部分的解 釋了 Adkins飲食的成功，即使在此情況下，在這兩組的解剖學(xué)或組織學(xué)之間沒有可證實的 差異，除了在罕見的情況下，嚴重病態(tài)的長期肥胖與回腸萎縮相關(guān)。考慮到遞送至腸道部分 的食物能夠獨立于口服而刺激這些激素的事實，以及可以通過抑制神經(jīng)傳遞來抑制在混合 進餐過程中的回腸刺激的事實，提出了以下可能性，即問題似乎是關(guān)于將信號從腸道傳遞 至大腦。重置碳水化合物耐受型回腸制動通路可能將重置胃口中樞，并更新中斷進食的反 饋環(huán)路，以上都不會發(fā)展為代謝綜合征。因此，如果能夠用口服施用的配方以RYGB的方式 直接刺激回腸，就應(yīng)該能夠重建回腸制動信號，并至少在重建測量食物攝入的內(nèi)臟信號方 面給予患者一些幫助。
[0351] 這些內(nèi)臟信號不僅對控制代謝綜合征異常是重要的，而且在綜述文獻中報告了這 些激素對患者是非常有益的（34, 44)。缺少對這些激素的下調(diào)可能是患者在過食時缺乏意 識的原因。由于這些激素對胰島素和葡萄糖水平的內(nèi)穩(wěn)態(tài)也是非常重要的，將極大的幫助 利用已存在的能量儲備。最后，有新的證據(jù)證明食物和腸道細菌導(dǎo)致的腸道源性炎癥本身 受回腸制動通路釋放的激素的調(diào)控，且首次證明RYGB手術(shù)和口服施用Brake控制這些長 期炎癥通路。當脫離控制時，這些通路導(dǎo)致代謝綜合征表現(xiàn)，如動脈硬化，并可能對代謝副 產(chǎn)物的沉積有貢獻，如腦內(nèi)的淀粉狀蛋白，這是阿茲海默病中的重要通路。以該方式使用 Brake將改善動脈硬化或阿茲海默病，這是屬于RYGB手術(shù)的有益效果。
[0352] 通過用Aphoeline/Brake?天然的刺激激素，可遞送大部分屬于門脈系統(tǒng)的激素， 在這里對胰腺和肝臟具有最強有力的影響。以下事實也有鼓勵作用，即，用于肥胖的RYGB 手術(shù)能夠在所有患者中刺激這些激素，表示仍然存在這些激素響應(yīng)的先天能力。
[0353] 設(shè)置了用GRAS成分的口服制劑刺激回腸激素的目標，生成模仿RYGB手術(shù)作用的 回腸制動激素釋放物質(zhì)。來自Aphoeline/Brake與RYGB比較的數(shù)據(jù)是強制性的，而回腸制 動通路的刺激作用似乎獨立于年齡或體重或糖尿病。這確定了即使肥胖，腸道也仍然有功 能，問題似乎在于來自回腸的信號傳遞下調(diào)（另一份確認聲明來自觸發(fā)了相同過程的恰當 個體中的RYGB手術(shù)方法）。
[0354] 從產(chǎn)生調(diào)控回腸制動激素釋放的口服制劑中發(fā)現(xiàn)，以該方式局部刺激回腸對葡萄 糖和胰島素內(nèi)穩(wěn)態(tài)有非常強有力的效果，導(dǎo)致胰島素抗性快速下降。胰島素抗性是對口服 使用Brake或?qū)YGB手術(shù)的響應(yīng)改變的最主要的生物標志物。我們發(fā)現(xiàn)回腸制動通路不 是進一步刺激胰島素的手段，而是降低葡萄糖供給遞送，導(dǎo)致在患者開始減輕體重很久以 前就發(fā)生胰島素抗性降低。這也和RYGB手術(shù)的數(shù)據(jù)一致，后者的胰島素抗性降低發(fā)生在手 術(shù)吻合術(shù)的數(shù)小時內(nèi)，比任何體重減輕都早得多。
[0355] 對脂肪肝炎的效果更強有力，由在用Aphoeline/Brake治療3-4周內(nèi)，酶水平降 低至正常值可知，但需要在更長的持續(xù)時間內(nèi)進行研究，驗證所述趨勢和收獲，但是從內(nèi)毒 素、炎癥、胰島素抗性的降低，甘油三酯和膽固醇趨于正?；膬A向，以及所有參數(shù)（包括 血小板）令人驚訝的改善來看，所述趨勢是真實存在的。在肝硬化患者中也觀察到相似的 血小板趨勢（未公開數(shù)據(jù)）。
[0356] 基于利拉魯肽和體重減輕的最新出版物（29)，腸道激素的GLP-1家族將以與預(yù)期 不同的方式誘導(dǎo)體重減輕，所述體重減輕是緩慢的，且發(fā)生在其他參數(shù)開始改善之后。與體 重增加類似，體重減輕也是潛在的，發(fā)生在潛意識的水平。通路在休眠后被重新活化，而遠 端的熱量信號在回腸中再次得到響應(yīng)。
[0357] 口服刺激所有回腸激素的優(yōu)點在于激素的協(xié)同效應(yīng)，其注定超越任何單個組分， 在廣泛的通路中同時刺激。事實是，這些激素都釋放在門脈系統(tǒng)中，該系統(tǒng)似乎是除肌肉和 腦以外所有代謝的中樞，這些激素的最高濃度都在門脈系統(tǒng)中的事實使本發(fā)明的刺激作用 比外周施用這類激素的侵入性低得多，同時更有效。
[0358] 還需要進一步研究抑制胰島素抗性的機制。雖然顯示IGF系統(tǒng)是受激的，但并不 認為這是唯一的答案；作為等式的一部分，還需要研究其他肽以及其他細胞受體（如RR受 體）。在下一節(jié)中，我們重點安排了該方向的未來工作。
[0359] 涉及實施例1-4的其他目標（附圖標記為E)
[0360] 項目描述
[0361] 考慮到刺激這些激素的最天然的方式是使用口服制劑，用于腸道刺激回腸制動通 路，我們設(shè)計了項目和產(chǎn)品來刺激、然后重置患者的回腸制動。主要目標是：
[0362] 1、建立口服活化回腸制動通路的概念驗證，用腸溶衣包被機制保護的含有食物成 分的口服丸劑藉此可以將該食物成分遞送至遠端回腸，從而刺激回腸制動激素。
[0363] 2、為了證實用該配方刺激回腸制動是可重復(fù)的，和可以導(dǎo)致在人體內(nèi)釋放的回腸 激素達到顯著的生理學(xué)水平。
[0364] 3、為了確定對刺激回腸制動的時間相關(guān)性響應(yīng)模式，和利用局部腸道刺激植物重 置肥胖患者的回腸制動的手段。
[0365] 4、為了證實在超重和肥胖患者中的回腸制動刺激。
[0366] 5、為了證實回腸制動激素的增加通過調(diào)控腸-腦信號傳遞，從而降低胃口，導(dǎo)致 肥胖患者體重減輕。
[0367] 6、為了研究在回腸制動激素和全身效應(yīng)之間的相互作用，如血糖控制、胰島素內(nèi) 穩(wěn)態(tài)和胃口控制。
[0368] 7、為了建立Aphoeline/Brake?治療肥胖患者的劑量、施用時間和最佳方案。
[0369] 本項目被設(shè)計用于重置調(diào)控胃口的生物學(xué)過程。它測試了在肥胖患者中表現(xiàn)出應(yīng) 答低下的內(nèi)源性通路。認為重置回腸制動模仿了在肥胖患者中的肥胖外科手術(shù)的效果，而 不將肥胖患者暴露在手術(shù)風(fēng)險下。如果成功，則產(chǎn)物將使用現(xiàn)有的通路，保護免受有害的代 謝綜合征效應(yīng)，以及相關(guān)的控制和反饋環(huán)路，避免了并發(fā)癥和副作用。利用Brake?將幫助 身體重獲對腸道因子的控制，所述因子調(diào)控攝入的營養(yǎng)物和體重。此外，考慮到患者控制了 無意識的胃口控制部分（是一條在意識水平非常難以應(yīng)對的通路），使其更容易的遵循膳 食并減輕體重。沒有證據(jù)證明肥胖患者中的應(yīng)答低下型回腸制動是不能進行外部調(diào)控的器 質(zhì)性缺陷，但在理論上這是可能的，因為一些患者不響應(yīng)肥胖外科手術(shù)。
[0370] 方法學(xué)：
[0371] 作為起點，需要計算需要遞送至回腸的食物的量。出于該目的，我們決定使用碳水 化合物作為起步方案。碳水化合物是回腸制動機制的顯著刺激（19)，且通過檢查血糖水平， 易于監(jiān)控丸劑的任何吸收或失效。最后，碳水化合物的吸收比脂肪更快終止，留出了更多的 空間易于初始測試口服制劑。
[0372] 基于上文，必須計算遞送至回腸的正確熱量。我們決定繼續(xù)測試刺激胰島素所必 需且在血流中可見的碳水化合物最少量；將其命名為最小代謝單位。其背后的想法是，如 果腸道上部能夠?qū)⑵淅斫鉃槭澄?，則應(yīng)監(jiān)控吸收不良的腸道下部應(yīng)該能夠反應(yīng)出吸收不良 的信號。確定所述單位應(yīng)在8至15gm碳水化合物之間。用于指導(dǎo)回腸刺激實驗的量是約 15gm(19)。
[0373] 第二項任務(wù)是使丸劑具有包衣，從而在沒有近端小腸吸收的條件下將碳水化合物 遞送至回腸。這需要緩釋配方，避免滲透性的副作用。
[0374] 由于參與重置回腸制動的碳水化合物的量，目標是減少丸劑數(shù)量，最開始為18,數(shù) 量減少至每天7顆這一可管理的水平。配方和劑量探索實驗開始于2003年，至2008年已 獲得了 4-5種不同的配方，這些配方都經(jīng)受了體外考驗，可以進行測試。
[0375] 用先導(dǎo)配方進行3次試驗，獲得了 Aphoeline的組分（依照上文提供的配方）。在 健康志愿者知情同意后，進行全天醫(yī)學(xué)監(jiān)控，在過夜的空腹狀態(tài)后服用所述丸劑，在測試的 10至12小時內(nèi)，每小時采集血液工作。測量肽回腸制動相關(guān)激素及其相關(guān)的生物標志物： 血糖、胰島素、c-肽，和最后測試的IGF-UIGF-2。允許患者隨意喝水。根據(jù)各個專業(yè)實驗 室的推薦，由專業(yè)的注冊護士收集樣品，在采集后，立即用對照實驗室（1個）處理血液，在 干冰上包裝每個相應(yīng)編碼的試管，連夜運送至專業(yè)實驗室。
[0376] 患者分為不同的組。順序處理各組。組內(nèi)的每個受試者都是同時處理的，按照時 間表，同組的其他成員位于配備了注冊護士的分離的采樣站。因此，組1都是在1至7號不 同的站內(nèi)同時進行的，時間安排是由嘗試確保準時的獨立監(jiān)控員維持的。
[0377] 最初，審核各組，將簡短歷史和身體檢查填入文件，簽署同意書，由工作站的護士 放置肝素鎖，然后進行〇時采樣，標記向組內(nèi)所有個體同時給予丸劑的時間。順序?qū)ζ渌M 進行相同操作。之后，在對表的每個小時，按方案同時對組內(nèi)所有成員采集血液，每次繪圖 都評估個體和重要器官數(shù)值，并從肝素鎖采集血液，在生理鹽水沖洗和丟棄最先幾毫升后， 使肝素污染最小化。如下測試GLP-UGLP-2和PYY :向EDTA (紫色蓋子）試管添加每管500 微升Aprotinin和10微升DPP IV。收集血液，在10分鐘內(nèi)，在4°C離心機中離心。倒去上 清液（血漿）并立即冷凍。根據(jù)預(yù)先組織過的標記系統(tǒng)，獨立的標記和編碼每個試管。儲 藏試管，并在_70°C運輸這些標本。
[0378] 將同一次采血的血液放置在2個不同的試管中，保證富余和對照，在含有蛋白酶 抑制劑（EDTA、Aprotinin和DPP IV抑制劑）混合物的Vacutainer試管中。在上述試管中 進行血液收集和冷凍離心機離心后，轉(zhuǎn)移2. 5ml血漿至容器中，或在"同一時間點"將來自 同一受試者的兩份血漿組合到1個6ml容器中。為了冷凍，根據(jù)預(yù)先組織過的標記系統(tǒng)，獨 立的標記和編碼每個試管，然后在干冰上盡快運輸至肽實驗室測量，優(yōu)選連夜進行。
[0379] 將胰島素、C-肽和葡萄糖收集在SST試管中，離心并送至當?shù)氐膰覍嶒炇?。?照實驗室報告了結(jié)果，并解碼成標準的excel格式，返回進行分析。
[0380] 統(tǒng)計學(xué)的分析激素數(shù)據(jù)集；結(jié)果描述在下列章節(jié)中。
[0381] 統(tǒng)計學(xué)分析的結(jié)果
[0382] 在測試了一系列配方和仔細的統(tǒng)計學(xué)分析了血液測試結(jié)果后，研發(fā)出Aphoeline。 如表1所示，用3種不同的配方，在3個不同的時間進行測試：
[0383] 表1 :測試的時間和配方
【權(quán)利要求】
1. 治療患者或受試者的代謝綜合征表現(xiàn)的方法，包括口服施用有效量的包有腸溶衣 的、回腸制動激素釋放物質(zhì)的回腸激素刺激量，其中所述代謝綜合征表現(xiàn)包括一種或多種 的下列表現(xiàn)：1)選擇性的調(diào)節(jié)所述具有代謝綜合征和肥胖的患者的胃口；2)胰島素抗性降 低；3)調(diào)控對于TLR和其他通路的回腸制動相關(guān)性免疫學(xué)作用，獲得降低全身炎癥和內(nèi)毒 素血癥的好處，和獲得對肝臟炎癥和脂肪肝的有益調(diào)控；4)血液和肝臟葡萄糖和甘油三酯 降低；5)體重過度減輕，和6)高脂血癥減少，其中對于活化回腸制動的化學(xué)和生理學(xué)特征， 所述方法對所述表現(xiàn)的效果達到了 RYGB手術(shù)效果的至少20%。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中對于活化回腸制動的化學(xué)和生理學(xué)特征，所述對所述表現(xiàn) (1)的效果達到了 RYGB手術(shù)效果的至少50%至約80%。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中包有腸溶衣的回腸制動激素釋放物質(zhì)劑型包括腸溶衣 包被的片劑、錠劑、含片、可分散的粉末或顆粒、在膠囊或片劑中的微囊化顆粒、硬膠囊或軟 膠囊，或者配制為用于在到達受試者的回腸后，在體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì) 的乳化液或微乳液。
4. 權(quán)利要求3的方法，組合配方可以活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手 術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的化學(xué)和生理學(xué)特征。
5. 權(quán)利要求3或4的方法，其中口服劑型是如下制備的：1)用材料包被回腸制動激素 釋放物質(zhì)，所述材料具有pH溶解或延時的曲線，延遲大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi) 的釋放，直到劑型到達受試者的回腸，和2)將回腸制動激素釋放物質(zhì)包被在微粒內(nèi)，所述 微粒在約6. 8至約7. 5范圍內(nèi)對包衣特定的pH值下釋放所述物質(zhì)。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述微粒是在pH值6. 8、7. 0、7. 2和/或7. 5下釋放所述物 質(zhì)的混合物。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述微粒是在pH值6. 8、7. 0、7. 2和7. 5下釋放所述物質(zhì)的 總混合物的一部分的混合物。
8. 權(quán)利要求5-7的任一項的方法，其中大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)是當劑型到達受 試者的回腸時從劑型中釋放的，到達后，組合配方可以活化或重新活化回腸的L細胞，從而 以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的化學(xué)和生理學(xué)特征。
9. 權(quán)利要求3-8的任一項的方法，其中具有pH溶解曲線的材料延遲大部分回腸制動激 素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直到劑型到達受試者的回腸，所述材料選自乙酸偏苯三酸纖維 素（CAT)、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素和都含有 粉衣層的羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯（PVAP)、纖維 素醋酸鄰苯二甲酸酯（CAP)、蟲膠、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合過程中加 入了甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合過程中加入 了甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物在pH 小于6. 8的胃液和腸液中基本上是不可溶的。
11. 權(quán)利要求9的方法，其中所述羥丙甲基纖維素、乙基纖維素都具有各自的粉衣層。
12. 權(quán)利要求3的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)被蟲膠、Eudragit? Eudragit L、 Eudragit S、Eudragit L 或 S with Eudragit RL、Eudragit L 或 S with Eudragit RS 聚合物 或其混合物包被。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中用于控制患者的代謝綜合征表現(xiàn)的劑型是含有多顆粒的 回腸制動激素釋放物質(zhì)與至少一種活性劑的組合的膠囊或片劑，所述活性劑選自DPP-IV 抑制劑、他汀類、雙胍類、ACE抑制劑、All抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素或胰島素樣藥物、 血清素 H3阻斷劑、鎮(zhèn)靜劑、具有免疫調(diào)節(jié)作用的化合物、降低腦內(nèi)的β淀粉狀蛋白的化合 物、作用于TOE-5受體，改善勃起功能障礙的化合物，其中所述包有腸溶衣的回腸制動激素 釋放物質(zhì)包括具有定義了 pH釋放特征的包衣與立即釋放的活性劑的核心，劑型便可以活 化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的化學(xué)和 生理學(xué)特征。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)核心被具有pH溶解曲線的材料包 被，所述材料延遲了大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直到多顆粒到達受試者 的回腸。
15. 權(quán)利要求1-14的任一項的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)選自糖類、游離脂肪 酸、脂類、多肽、氨基酸、和在消化后產(chǎn)生糖類、游離脂肪酸、多肽或氨基酸的組合物，及其混 合物。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中Brake?中的回腸制動激素釋放物質(zhì)是葡萄糖。
17. 權(quán)利要求1-16的任一項的方法，其中包括所述回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑型在各 餐間每天施用1次或2次，所選擇的劑量能夠活化或重新活化受試者的回腸制動。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中包括所述回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑型在每天夜間施 用。
19. 權(quán)利要求1的方法，還包括監(jiān)控受試者的一種或多種下列物質(zhì)的血液水平：GLP-1、 GLP-2、PYY、C-肽、胰高血糖素、hsCRP、葡萄糖、胰島素、瘦素、IGF-1和IGF-2,并使用這些結(jié) 果指定回腸制動激素釋放物質(zhì)的有益劑量，活化代謝綜合征患者的回腸制動，所述有益劑 量對這些生物標志物的效果是RYGB手術(shù)的至少20%。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中在施用劑型前，和在口服施用回腸制動激素釋放劑型約3 至約10小時后，監(jiān)控受試者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰高血糖素、hsCRP、胰島 素、IGF-1、IGF-2和/或瘦素的血液水平。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中根據(jù)受試者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰高血 糖素、hsCRP、胰島素、IGF-1、IGF-2和/或瘦素的血液水平，調(diào)節(jié)施用回腸制動激素釋放物 質(zhì)的量或頻率。
22. 治療方法，包括在最少6個月的持續(xù)時間內(nèi)，通過向受試者每天施用1次或2次 抗糖尿病藥物與回腸制動激素釋放物質(zhì)的組合，使受試者的血糖和胰島素水平穩(wěn)定至少24 小時，所述回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑量足以活化或重新活化回腸制動，其中當受試者處 于禁食狀態(tài)時，或在受試者的下一次計劃進餐前約4至約12小時，優(yōu)選約3小時至約10小 時施用劑型，且其中劑型最初在腸道釋放藥物，然后在到達受試者的回腸后在體內(nèi)釋放大 部分的回腸制動激素釋放物質(zhì)。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中劑型包括2種成分：1)從劑型釋放的用于代謝綜合征或 糖尿病的組分的活性藥物，是在近端小腸中從腸溶衣包被的片劑、錠劑、含片、可分散的粉 末或顆粒、硬膠囊或軟膠囊、或乳化液或微乳液中釋放的，和2)回腸制動激素釋放藥物，是 根據(jù)權(quán)利要求1-22配制和釋放的，大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)是在到達受試者的回腸 后在體內(nèi)釋放的。
24. 權(quán)利要求22或23的方法，其中劑型包括在近端小腸中由劑型釋放的一種或多種活 性的代謝綜合征或糖尿病藥物，與腸溶衣包被的片劑的微粒的組合，然后釋放被材料包被 的回腸制動激素釋放物質(zhì)，所述材料具有pH溶解或延時的曲線，延遲大部分回腸制動激素 釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直到劑型到達受試者的回腸，其中所述劑型對于體重減輕、胰島素 抗性、葡萄糖控制、降低肝臟酶和脂肪肝，和降低甘油三酯的終點，達到了 RYGB手術(shù)至少約 20 %的活性。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中具有延遲大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放， 直到劑型到達受試者的回腸的pH溶解曲線的微粒包衣材料選自：乙酸偏苯三酸纖維素 (CAT)、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素和都含有粉衣 層的羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯（PVAP)、纖維素醋 酸鄰苯二甲酸酯（CAP)、蟲膠、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合過程中加入了 甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中用甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合過程中 加入了甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物包被的回腸制動激素釋放物 質(zhì)的微粒在pH小于6. 8的胃液和腸液中基本上是不可溶的。
27. 權(quán)利要求26的形成包衣的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)的微粒是用 Eudragit?聚合物包衣包被的。
28. 權(quán)利要求22的形成包衣的方法，其中劑型是含有多顆粒的膠囊或片劑，每個顆粒 都含有腸溶衣包被的回腸制動激素釋放物質(zhì)核心。
29. 權(quán)利要求22的方法，其中劑型是含有多顆粒的膠囊或片劑，每個顆粒都包括用具 有pH溶解曲線的材料包被的回腸制動激素釋放物質(zhì)，所述材料延遲大部分回腸制動激素 釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直到所述多顆粒到達受試者的回腸。
30. 權(quán)利要求22的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)選自糖類、游離脂肪酸、脂類、多 肽、氨基酸、和在消化后產(chǎn)生糖類、游離脂肪酸、多肽或氨基酸的組合物，及其混合物。
31. 權(quán)利要求22的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是葡萄糖。
32. 權(quán)利要求22的方法，其中每天施用1次緩釋和/或控釋型劑型，施用的劑量足以活 化或重新活化具有代謝綜合征表現(xiàn)的患者響應(yīng)回腸制動激素的回腸制動。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中劑型是在每天夜間施用1次。
34. 權(quán)利要求22的方法，還包括監(jiān)控受試者的一種或多種下列物質(zhì)的血液水平： GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、hsCRP、胰高血糖素、胰島素和其他肽。
35. 權(quán)利要求22的方法，其中在施用劑型前，和在施用劑型約3至9小時后，監(jiān)控受試 者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰高血糖素、hsCRP或胰島素的血液水平。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中根據(jù)受試者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰高血 糖素、hsCRP或胰島素的血液水平，調(diào)節(jié)施用回腸制動激素釋放物質(zhì)的量或頻率。
37. 治療患有非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)、或與肝炎相關(guān)的脂肪肝病、或其他與脂肪肝 或炎癥相關(guān)的肝損傷的受試者的方法，所述方法包括向受試者每天施用1次緩釋和/或控 釋型口服劑型，其中當受試者處于禁食狀態(tài)時，或在受試者的下一次計劃進餐前約6至約9 小時施用劑型，且其中劑型包括回腸激素刺激量的腸溶衣包被的回腸制動激素釋放物質(zhì)， 其中所述微粒在包衣特異性的pH值下釋放回腸制動激素物質(zhì)，優(yōu)選的回腸制動釋放激素 物質(zhì)是具有pH6. 8、7. 0、7. 2和7. 5下釋放的微粒及其混合物在治療活性比例的要求保護的 微粒中的摻合物，組合物中的每個微粒都含有所述回腸制動激素釋放物質(zhì)，使大部分回腸 制動激素釋放物質(zhì)是在劑型到達受試者的回腸時從劑型中釋放的。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中劑型包括腸溶衣包被的片劑、錠劑、含片、可分散的粉末 或顆粒、硬膠囊或軟膠囊、或乳化液或微乳液，其配制用于在6. 8至7. 5之間的pH值下，在 到達受試者的回腸后在體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)。
39. 權(quán)利要求37的方法，其中劑型是通過用具有pH溶解曲線的材料包被回腸制動激素 釋放物質(zhì)的微粒制備的，所述材料延遲了大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直 到劑型到達受試者的回腸。
40. 權(quán)利要求39的方法，其中具有延遲大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋 放，直到劑型到達回腸的pH溶解或延時曲線的微粒包衣材料選自：乙酸偏苯三酸纖維素 (CAT)、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素和都含有粉衣 層的羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯（PVAP)、纖維素醋 酸鄰苯二甲酸酯（CAP)、蟲膠、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合過程中加入了 甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，所述材料包括羥丙基甲基纖維素和 乙基纖維素，其中還要求保護各自具有粉衣層的材料。
41. 權(quán)利要求40的方法，其中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合過程中加 入了甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物包被的回腸制動激素釋放物質(zhì) 的微粒在pH小于6. 8的胃液和腸液中基本上是不可溶的。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是用Eudragit聚合物包衣包被 的。
43. 權(quán)利要求42的方法，其中所述Eudragit聚合物包衣包括Eudragit L、Eudragit S、 Eudragit L 或 S with Eudragit RL、Eudragit L 或 S with Eudragit RS 或其混合物。
44. 權(quán)利要求37的方法，其中劑型是含有多顆粒的膠囊或片劑，每個顆粒都含有腸溶 衣包被的回腸制動激素釋放物質(zhì)核心。
45. 權(quán)利要求44的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)核心被具有pH溶解曲線的材料包 被，所述材料延遲了大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直到多顆粒到達受試者 的回腸，組合配方便可以活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn) 生活化型回腸制動的化學(xué)和生理學(xué)特征。
46. 權(quán)利要求37的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)選自葡萄糖、游離脂肪酸、多肽、 氨基酸、和在消化后產(chǎn)生葡萄糖、游離脂肪酸、多肽、氨基酸的組合物。
47. 權(quán)利要求1-46的任一項的方法，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)是葡萄糖。
48. 權(quán)利要求37的方法，其中緩釋和/或控釋型劑型在每天就寢時或上文（AM)施用1 次。
49. 權(quán)利要求47的方法，其中劑型在夜間或起床時施用。
50. 使用在受試者中緩釋或控釋至少約24小時的回腸制動激素釋放藥物，治療至少一 種代謝綜合征表現(xiàn)的方法，其中所述表現(xiàn)選自體重減輕、胃口減少、胰島素抗性減少、甘油 三酯減少、有益的免疫調(diào)節(jié)、葡萄糖減少、包括飽腹感和選擇性的胃口調(diào)節(jié)，隨著向受試者 連續(xù)每天施用1次，所述治療還對所述患者或受試者的代謝綜合征表現(xiàn)具有持續(xù)6個月的 作用效果，其中施用劑型的時間是在受試者的下一次計劃進餐前約4至約10小時，且其中 劑型包括治療一種或多種代謝綜合征表現(xiàn)的立即釋放形式的活性藥物和回腸激素刺激量 的回腸制動激素釋放物質(zhì)的組合劑型，所述劑型在到達受試者的回腸后在體內(nèi)釋放大部分 回腸制動激素釋放物質(zhì)，其中所述物質(zhì)活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù) 相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的化學(xué)和生理學(xué)特征。
51. 權(quán)利要求50的方法，其中用成分的組合治療的受試者是超重的、肥胖的或患有肥 胖相關(guān)性疾病。
52. 權(quán)利要求50或51的方法，其中緩釋和/或控釋型劑型是硬膠囊或軟膠囊或片劑， 其包含用Eudmgit?聚合物包衣包被所述回腸制動激素釋放物質(zhì)所形成的微粒。
53. 權(quán)利要求50-52的任一項的方法，其中所述微粒在包衣特異性的pH值下釋放回腸 制動激素物質(zhì)。
54. 權(quán)利要求53的方法，其中所述微粒包含具有pH6. 8、7. 0、7. 2和7. 5下釋放的微 粒的摻合物，使大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)是在劑型到達受試者的回腸時從劑型中釋放 的，釋放的物質(zhì)便活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化 型回腸制動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
55. 權(quán)利要求50-54的方法，其中緩釋和/或控釋型劑型是用蟲膠包衣包被葡萄糖所形 成的微粒，任選的包括乳化劑。
56. 權(quán)利要求55的方法，其中乳化劑是羥丙甲纖維素、三醋精或其混合物。
57. 權(quán)利要求1或50-56的方法，其中緩釋和/或控釋型劑型是用乙基纖維素包被葡萄 糖或其他已知的回腸制動激素釋放物質(zhì)所形成的膠囊或微粒。
58. 診斷受試者是否患有異常的低響應(yīng)性回腸激素釋放疾病的方法，方法包括： (a) 當受試者處于禁食狀態(tài)時，和在受試者的下一次計劃進餐前約4至約10小時，向受 試者施用包含緩釋和/或控釋型的回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑型； (b) 在施用回腸制動激素釋放物質(zhì)后的一段時間，以規(guī)律的時間間隔測量受試者的血 糖和胰島素水平；和 (c) 在一段時間內(nèi)，比較測量的血糖和胰島素水平與健康（正常）血糖和胰島素水平， 后者是通過向?qū)φ帐茉囌呤┯玫攘康木忈尯?或控釋型回腸激素刺激量的回腸制動激素 釋放物質(zhì)而確定的，其中，相比所述健康水平，所述患者中的胰島素和/或血糖水平的減少 是異常響應(yīng)的回腸激素釋放疾病的證據(jù)。
59. 診斷受試者是否患有肥胖相關(guān)性或異常應(yīng)答的回腸激素釋放疾病的方法，方法包 括 (a) 在禁食一段時間后，測量受試者的一種或多種回腸激素的水平，所述激素至少選自 GLP-1、GLP-2、PYY、胰島素、葡萄糖和腸胰高血糖素； (b) 當受試者處于禁食狀態(tài)時，和在受試者的下一次計劃進餐前約4至約10小時，向受 試者施用包括控釋型回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑型； (c) 在施用回腸制動激素釋放物質(zhì)后，以規(guī)律的時間間隔測量受試者的所述激素和血 糖和胰島素水平；和 (d) 比較所述激素和血糖和胰島素的測量的水平與激素和血糖和胰島素的健康水平， 后者是通過向?qū)φ帐茉囌呤┯玫攘康目蒯屝突啬c激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)來 確定的；和 (e) 基于所述比較步驟，確定所述測試受試者患肥胖相關(guān)性或異常應(yīng)答的回腸激素釋 放疾病的可能性。
60. 權(quán)利要求58或59的方法，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)選自葡萄糖、果糖、高果 糖玉米糖漿及其混合物，和任選的GRAS液，選自椰子油、棕櫚油、玉米油、橄欖油、魚油及其 混合物，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)的總量在約500mg至約12. 5克的范圍。
61. 權(quán)利要求60的方法，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)是從約7. 5g至約10g的量的 葡萄糖。
62. 在需要的患者中，治療胃腸道疾病或功能障礙的方法，包括向所述患者施用有效量 的包含回腸激素的控釋型組合物，所述回腸激素刺激回腸制動激素釋放物質(zhì)釋放，占所述 患者回腸中的所述回腸制動激素釋放物質(zhì)重量的至少50%，其中所述胃腸道疾病或功能障 礙選自：萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、化療后障礙、腸道蠕動障礙（腸道蠕動紊亂）、輕度返流、 慢性胰腺炎、營養(yǎng)不良、吸收障礙、自愿或非自愿長期饑餓、感染后綜合癥、短腸綜合征、腸 易激、吸收功能紊亂、腹瀉狀態(tài)、化療后胃腸道紊亂、感染后綜合癥、輻射腸炎、乳糜泄、脂肪 肝病、肝硬化、輻射、炎癥性腸病和克羅恩氏病。
63. 治療疾病或功能障礙的方法，選自代謝綜合征表現(xiàn)、糖尿病前期癥狀、不依賴胰島 素的糖尿病、葡萄糖不耐或胰島素抗性、或者在所述疾病或功能障礙后繼發(fā)的疾病狀態(tài)或 適應(yīng)癥，包括向所述患者或受試者施用有效量的微粒形態(tài)的回腸制動激素釋放物質(zhì)，所述 微粒在包衣特異性的pH值下釋放回腸制動激素物質(zhì)。
64. 權(quán)利要求63的方法，其中所述微粒具有低于6. 8的pH釋放。
65. 權(quán)利要求64的方法，其中所述微粒是具有在6. 8、7. 0、7. 2和7. 5中至少兩種pH釋 放的混合物。
66. 權(quán)利要求63-65的任一項的方法，其中大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)是當劑型到 達受試者的回腸時從劑型中釋放的，配方便可以活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與 RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
67. 權(quán)利要求63的方法，其中所述繼發(fā)疾病狀態(tài)是T2D、1型糖尿病、肥胖、多囊（纖維 化）卵巢、動脈硬化、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病或肝硬化、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、類 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合征、克羅恩氏病或艱難梭菌相關(guān)性結(jié)腸炎。
68. 治療患者或受試者，改善所述患者或受試者的肝臟、胰腺和/或腸道健康的方法， 包括向所述患者或受試者施用有效量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，和將所述組合物中至少 50%的回腸制動激素釋放物質(zhì)遞送至所述患者或受試者的回腸，組合配方便可以活化或重 新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的所有化學(xué)和生 理學(xué)特征。
69. 治療患者或受試者，使所述患者或受試者的脂肪肝減少、胰腺中的β細胞尺寸增 加或小腸的吸收絨毛增加的方法，包括向所述患者或受試者施用有效量的回腸制動激素釋 放物質(zhì)，和將所述組合物中至少50%的回腸制動激素釋放物質(zhì)遞送至所述患者或受試者的 回腸，組合配方便可以活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生 活化型回腸制動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
70. 治療患者或受試者，減少體重和/或增加肌肉質(zhì)量的方法，包括向所述患者或受試 者施用活性的抗肥胖藥物與有效量的回腸制動激素釋放物質(zhì)微粒的組合，所述微粒在包衣 特異性的pH值下釋放回腸制動激素物質(zhì)，優(yōu)選的回腸制動釋放激素物質(zhì)是具有至少6. 8的 pH釋放的微粒摻合物。
71. 權(quán)利要求70的方法，其中所述微粒包含具有6. 8、7. 0、7. 2和7. 5的pH釋放的混合 物。
72. 權(quán)利要求70或71的方法，其中大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)是在劑型到達受試者 的回腸時從劑型中釋放的，組合配方便可活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手 術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的化學(xué)和生理學(xué)特征。
73. 權(quán)利要求70-72的任一項的方法，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)是葡萄糖，所述 配方任選的包括果糖、玉米糖漿、GRAS液，選自椰子油、棕櫚油、玉米油、橄欖油、魚油及其混 合物。
74. 刺激患者或受試者的胃腸道中的IGF-1、IGF-2、瘦素或其混合物的方法，所述方 法包括向所述患者或受試者施用有效量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，和將所述組合物中至少 50 %的回腸制動激素釋放物質(zhì)遞送至所述患者或受試者的回腸。
75. 治療方法，包括施用含有GRAS成分的回腸制動激素釋放物質(zhì)組合物，用于治療不 依賴胰島素的糖尿病、糖尿病前期癥狀和胰島素抗性，所述回腸制動激素釋放物質(zhì)組合物 含有有效量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，任選的與一種或多種紫花苜蓿葉、小球藻、葉綠酸和 大麥草汁濃縮液組合，并進一步配制成適合在腸道后段或回腸釋放回腸制動激素釋放物質(zhì) 的緩釋型，所述組合配方便可活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方 式產(chǎn)生活化型回腸制動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
76. 權(quán)利要求75的方法，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)是葡萄糖微粒。
77. 權(quán)利要求75或76的方法，其中所述微粒在包衣特異性的pH值下或不低于約6. 8 的pH值下釋放回腸制動激素物質(zhì)。
78. 權(quán)利要求77的方法，其中所述微粒c包含具有6. 8、7. 0、7. 2和7. 5的pH釋放的混 合物，使大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)是在劑型到達受試者的回腸時從劑型中釋放的。
79. 權(quán)利要求75-78的任一項的方法，其中當受試者處于禁食狀態(tài)時，或在受試者的下 一次計劃進餐前約4至約10小時，優(yōu)選約6小時至約9小時施用劑型，且其中劑型包括控 釋型胰島素調(diào)控回腸制動激素釋放物質(zhì)的量，在到達受試者的回腸后在體內(nèi)釋放至少50% 重量的回腸制動激素釋放物質(zhì)。
80. 權(quán)利要求75的方法，其中劑型包括回腸制動激素釋放物質(zhì)核心和腸溶衣包被的片 齊?、錠劑、含片、可分散的粉末或顆粒、微囊化顆粒、硬膠囊或軟膠囊、或乳化液或微乳液。
81. 權(quán)利要求75的方法，其中劑型是用具有pH溶解或延時曲線的材料包被回腸制動激 素釋放物質(zhì)而制備的，所述材料延遲大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直到劑 型到達受試者的回腸。
82. 權(quán)利要求81的方法，其中具有延遲大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放， 直到劑型到達受試者的回腸的pH溶解曲線的材料選自：乙酸偏苯三酸纖維素（CAT)、羥丙 甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、顏料（color con)、食物 蛋漿、和都含有粉衣層的羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸 酯（PVAP)、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯（CAP)、蟲膠、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和 在聚合過程中加入了甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
83. 權(quán)利要求82的方法，其中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合過程中加 入了甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物在pH小于6. 8的胃液和腸液中 基本上是不可溶的。
84. 權(quán)利要求83的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是用Eudragit L、Eudragit S、 Eudragit L 或 S with Eudragit RL、Eudragit L 或 S with Eudragit RS 或其混合物包被的。
85. 權(quán)利要求81的方法，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)是用蟲膠包被的。
86. 權(quán)利要求75的方法，其中劑型是含有多顆粒的膠囊，每個顆粒都包括腸溶衣包被 的回腸制動激素釋放物質(zhì)核心。
87. 權(quán)利要求75的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)核心被具有pH溶解曲線的材料包 被，所述材料延遲了大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直到多顆粒到達受試者 的回腸，所述微粒在包衣特異性的pH值下釋放回腸制動激素物質(zhì)，優(yōu)選的回腸制動釋放激 素物質(zhì)是具有pH6. 8、7. 0、7. 2和7. 5下釋放的微粒及其混合物在治療活性比例的要求保護 的微粒中的摻合物，組合物中的每個微粒都含有所述回腸制動激素釋放物質(zhì)，使大部分回 腸制動激素釋放物質(zhì)是在劑型到達受試者的回腸時從劑型中釋放的。
88. 權(quán)利要求75-88的任一項的方法，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)是從約500至 3000mg的右旋糖。
89. 權(quán)利要求75-88的任一項的方法，其中治療一種代謝綜合征表現(xiàn)的活性物質(zhì)包括 DPP-IV抑制劑、他汀類、雙胍類、ACE抑制劑、All抑制劑、TZD或噻唑烷二酮類、胰島素或胰 島素樣藥物、血清素 H3抑制劑（氯卡色林）、強鎮(zhèn)靜劑（奧氮平）、免疫調(diào)控劑（氨甲蝶呤）、 β淀粉狀蛋白抑制劑、或TOE-5受體調(diào)節(jié)劑與回腸制動激素釋放物質(zhì)的組合，后者選自糖 類、游離脂肪酸、多肽、氨基酸、和在消化后產(chǎn)生糖類、游離脂肪酸、多肽或氨基酸的組合物。
90. 權(quán)利要求89的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是葡萄糖。
91. 權(quán)利要求89-90的方法，還包括每天施用回腸制動激素釋放物質(zhì)1次。
92. 權(quán)利要求91的方法，還包括在夜間施用回腸制動激素釋放物質(zhì)。
93. 權(quán)利要求75-92任一項的方法，還包括監(jiān)控受試者的一種或多種下列物質(zhì)的血液 水平：GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰島素、瘦素、腸胰高血糖素和胰高血糖素。
94. 權(quán)利要求75-92的任一項的方法，還包括在施用劑型前，和在口服施用劑型約4至 約10小時后，監(jiān)控受試者的一種或多種下列物質(zhì)的血液水平：GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡 萄糖、胰島素、瘦素和胰高血糖素。
95. 權(quán)利要求75-94的任一項的方法，還包括調(diào)節(jié)回腸制動激素釋放物質(zhì)的施用量或 頻率，模擬RYGB受試者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰島素、瘦素和胰高血糖素的 血液水平的RYGB患者餐后值。
96. 權(quán)利要求1-95的任一項的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)包括紫花苜蓿葉 3. Omg，小球藻3. Omg，葉綠酸3. Omg，大麥草汁濃縮液3. Omg和右旋糖，1429mg。
97. 緩釋/控釋型組合物，包括有效量的活性治療藥物與回腸制動激素釋放物質(zhì)的組 合，任選的與一種或多種紫花苜蓿葉、小球藻、葉綠酸和大麥草汁濃縮液組合，并進一步配 制成適合在到達腸道后段或回腸后釋放至少50%重量的回腸制動激素釋放物質(zhì)的緩釋或 控釋型形態(tài)。
98. 權(quán)利要求97的組合物，其中劑型包括回腸制動激素釋放物質(zhì)核心和腸溶衣包被的 片劑、錠劑、含片、可分散的粉末或顆粒、硬膠囊或軟膠囊、或乳化液或微乳液。
99. 權(quán)利要求97或98的組合物，其中劑型是用具有pH溶解或延時曲線的材料包被 回腸制動激素釋放物質(zhì)而制備的，所述材料延遲大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋 放，直到劑型到達受試者的回腸，所述組合配方便可活化或重新活化回腸的L細胞，從而以 與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
100. 權(quán)利要求99的組合物，其中具有延遲大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋 放，直到劑型到達回腸的pH溶解曲線的材料選自 ：乙酸偏苯三酸纖維素（CAT)、羥丙甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、顏料（color con)、食物蛋 漿、和都含有粉衣層的羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯 (PVAP)、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯（CAP)、蟲膠、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚 合過程中加入了甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
101. 權(quán)利要求100的組合物，其中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合過程 中加入了甲基丙烯酸單體的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，或蟲膠，在pH小于6. 8的 胃液和腸液中基本上是不可溶的。
102. 權(quán)利要求101的組合物，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是用Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L 或 S with Eudragit RL、Eudragit L 或 S with Eudragit RS、其混合物或蟲膠 包被的。
103. 權(quán)利要求100的組合物，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)是用蟲膠包被的。
104. 權(quán)利要求97-103的任一項的組合物，其中劑型是含有多顆粒的膠囊、sachet、或 壓縮片劑，每個顆粒都包括在高于6. 8的pH下釋放所述劑量的腸溶衣包被的回腸制動激素 釋放物質(zhì)核心。
105. 權(quán)利要求104的組合物，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)核心被具有pH溶解曲線的材 料包被，所述材料延遲了大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)在體內(nèi)的釋放，直到多顆粒到達受 試者的回腸，所述物質(zhì)核心用至少6. 8的pH釋放包衣復(fù)制，優(yōu)選6. 8、7. 0、7. 2和7. 5的pH 釋放的混合物，用于在攝入所述pH釋放組合物的混合物后，沿著所述患者的空腸和回腸分 散，所述組合配方便可活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生 活化型回腸制動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
106. 權(quán)利要求105的組合物，其中材料是蟲膠。
107. 權(quán)利要求97-106的任一項的組合物，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)是右旋糖 (D-葡萄糖），在每個片劑或膠囊中存在250至750mg，所述物質(zhì)的總?cè)粘┝繛?500至 10000mg〇
108. 權(quán)利要求97-107的組合物，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)選自糖類、游離脂肪酸、 多肽、氨基酸、和在消化后產(chǎn)生糖類、游離脂肪酸、多肽或氨基酸的組合物。
109. 權(quán)利要求97-108的任一項的組合物，還包括有效量的抗生素、抗痙攣劑、非特異 性螯合劑或膽酸、抗糖尿病劑、他汀類化合物、DPP-IV抑制劑、雙胍類、封裝的益生菌、免疫 調(diào)節(jié)性化合物如氨甲蝶呤、抗肥胖藥物托吡酯、氯卡色林、抗精神病藥物奧氮平、齊拉西酮、 瀉藥或其混合物、抗阿爾茨海默病藥物美金剛、donazepril或利那洛肽，所述組合配方便可 活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的所有 化學(xué)和生理學(xué)特征。
110. 緩釋/控釋型組合物，包括核心和腸溶衣包衣，所述核心包括與一種或多種紫花 苜蓿葉、小球藻、葉綠酸和大麥草汁濃縮液任選組合的有效量的葡萄糖微囊顆粒，和玉米淀 粉、硬脂酸、硬脂酸鎂和二氧化硅的組合，所述包衣包括蟲膠、羥丙甲纖維素和三醋精，其中 所述組合物適用于在回腸中至少50 %重量的回腸制動激素釋放物質(zhì)。
111. 根據(jù)本文實施例3的配方II的緩釋/控釋型微粒組合物。
112. 權(quán)利要求97-111的任一項的組合物，還包括有效量的植物油或動物油、動物脂肪 或植物脂肪、種子或堅果的油或脂肪、選自咖啡因、巧克力的刺激物、草藥、茶及其混合物、 維生素或營養(yǎng)物、在細胞水平增加受體后活性水平的成分、提取物或食品、或天然或合成的 化學(xué)品，包括代謝物。
113. 在需要的患者中，改善肌肉功能和協(xié)調(diào)的方法，包括施用有效量的回腸激素刺激 量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，除非另外指出，其在到達受試者的回腸后在體內(nèi)釋放大部分 回腸制動激素釋放物質(zhì)。
114. 在服用這類糖尿病藥物（例如每500mg劑型中5mg西他列汀或1. Omg沙克列汀） 的患者中，改善DPP-IV糖尿病藥物作用的方法，包括向所述患者施用有效量的回腸激素刺 激量（每天2, 500至10, OOOmg)的回腸制動激素釋放物質(zhì)（例如每片劑250-750mg)，除非 另外指出，其在到達受試者的回腸后在體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)，所述組合 配方便可活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制 動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
115. 權(quán)利要求114的方法，其中所述糖尿病藥物是DDP-IV抑制劑，包括但不限于阿格 列汀、西他列汀、沙克列汀、維達列汀、利拉利汀、dutogliptin、地格列汀、美格列汀或葡萄 糖激酶活化劑（GKA)化合物，如TTP399等。
116. 改善需要的患者的胃腸道基底膜結(jié)構(gòu)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效 量的回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，除非另外指出，其在到達受試者的回腸后 在體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)，所述組合配方便可活化或重新活化回腸的L細 胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
117. 增強放射、化療或其他毒素受損患者的GI道的恢復(fù)的方法，包括向所述患者施用 有效量的回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，除非另外指出，其在到達受試者的回 腸后在體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)。
118. 治療、抑制或降低患者的脂肪肝病可能性的方法，包括向所述患者施用有效量的 回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，除非另外指出，其在到達受試者的回腸后在體 內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)，其中組合配方便可活化或重新活化回腸的L細胞， 從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生活化型回腸制動的化學(xué)和生理學(xué)特征。
119. 權(quán)利要求118的方法，其中所述肝病是脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病或肝炎。
120. 權(quán)利要求119的方法，其中所述肝炎是病毒感染性肝炎、包括甲型、乙型、丙型、丁 型和戊型肝炎、單純皰疹、巨細胞病毒、黃熱病病毒、腺病毒；非病毒感染、酒精、毒素、藥物、 缺血性肝炎（循環(huán)功能不全）；妊娠；自身免疫病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE);代謝疾病， 例如Wilson氏病、血色素沉著和α 1抗胰蛋白酶缺陷；和脂肪性肝炎，包括非酒精性脂肪 肝。
121. 在需要的患者中治療商脂血癥的方法，包括與商甘油二醋相關(guān)的商脂血癥，包括 向所述患者施用低劑量的他汀類藥物（例如，每500mg劑型1. 0-2. Omg阿托伐他汀或辛伐 他?。┡c有效量的回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)的組合，除非另外指出，其在 到達受試者的回腸后在體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)。
122. 治療方法，包括向需要的受試者施用回腸激素刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)， 所述物質(zhì)基本上在受試者的回腸中釋放，其中（1)受試者患有或有風(fēng)險出現(xiàn)選自以下代謝 綜合征表現(xiàn)的代謝綜合征：高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈硬化、月旨 肪肝病和某些慢性炎性狀態(tài)，（2)任選的，在施用前或施用同時，測量受試者的一種或多種 代謝綜合征生物標志物的水平，基于生物標志物的水平，選擇回腸制動激素釋放物質(zhì)或回 腸制動激素釋放物質(zhì)的劑量，和（3)其中回腸制動激素釋放物質(zhì)包括至少一種微囊化的糖 類、脂類或氨基酸，并活化受試者的回腸制動。
123. 權(quán)利要求122的方法，其中生物標志物選自HbAlc、葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、 GLP-2、前胰島素、CRP、hsCRP、內(nèi)毒素和IL-6。
124. 權(quán)利要求123的方法，還包括使用Glucose Supply Side算法和系統(tǒng)，選擇用于糖 尿病的藥物組合，和回腸制動激素釋放物質(zhì)或回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑量，其中所述算 法基于使細胞內(nèi)的過量葡萄糖最少化，和使到達受試者或受試者胰腺的靶細胞的葡萄糖的 量最少化，對回腸制動激素釋放物質(zhì)或回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑量的有利分布評級。
125. 權(quán)利要求124的方法，其中通過比較在響應(yīng)RYGB手術(shù)的患者及其本身響應(yīng)用回腸 制動激素釋放物質(zhì)或回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑量口服給藥的患者之間的生物標志物的 行為模式，選擇回腸制動激素釋放物質(zhì)或回腸制動激素釋放物質(zhì)的劑量。
126. 權(quán)利要求122-125的任一項的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)模擬RYGB手術(shù)對 回腸制動在作用。
127. 權(quán)利要求122-126的任一項的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)包括微膠囊化的 葡萄糖、脂類和膳食組分，在約6. 8至約7. 5之間的pH值下基本上在受試者的回腸中釋放， 且其中營養(yǎng)物質(zhì)在受試者的遠端腸道中靶向受試者的回腸制動，從而誘導(dǎo)飽腹感并減少對 葡萄糖的胃口，從而也減少炎癥。
128. 權(quán)利要求122-127的任一項的方法，其中在具有一種或多種代謝綜合征表現(xiàn)的患 者的腸道中，回腸制動激素釋放物質(zhì)在靶向L細胞分布模式的彩虹釋放機制中的每日劑量 是約2, 000至約10, 000毫克。
129. 權(quán)利要求122-128的任一項的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是微囊化的，包 括一種或多種糖類，并且在餐前至少3hr 口服施用后，在約6. 8至約7. 5的pH下活化受試 者的回腸制動，并釋放約2, 000-10, 000毫克葡萄糖、果糖、右旋糖、蔗糖或其他葡萄糖組合 物，其中組合配方便可活化或重新活化回腸的L細胞，從而以與RYGB手術(shù)相似的方式產(chǎn)生 活化型回腸制動的所有化學(xué)和生理學(xué)特征。
130. 權(quán)利要求122-126的任一項的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是微囊化的，包 括一種或多種脂類，并且在餐前至少3hr 口服施用后，在約6. 8至約7. 5的pH下活化受試 者的回腸制動，并釋放約2, 000-10, 000毫克脂類。
131. 權(quán)利要求122-126的任一項的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是有效量的葡萄 糖或其他糖類與一種或多種所述脂類的組合。
132. 權(quán)利要求122-126的任一項的治療方法，其中用于治療一種或多種代謝綜合征的 其他活性劑被配制到具有制動的膠囊或片劑中，以預(yù)期的回腸制動響應(yīng)所定義的劑量共同 施用給受試者。
133. 權(quán)利要求132的方法，其中其他的活性劑是雙胍類抗高血糖劑，包括但不限于二 甲雙胍或二甲雙胍類似物。
134. 權(quán)利要求132的方法，其中其他的活性劑是葡萄糖激酶激活劑（GKA)藥物，如 TTP399或類似的藥理學(xué)曲線的藥物。
135. 權(quán)利要求132的方法，其中其他的活性劑是DPP-IV抑制劑或DPP-IV類似物，包括 但不限于阿格列汀、西他列汀、沙克列汀、維達列汀、利拉利汀、dutogliptin、地格列汀、美 格列汀。
136. 權(quán)利要求132的方法，其中其他的活性劑選自胰島素敏化劑、α葡萄糖苷酶抑制 齊?、葡萄糖激酶激活劑、SGLT-2抑制劑、考來維侖、考來維侖仿制物、他汀或他汀類、血管緊 張素 Π 抑制劑或血管緊張素 II抑制劑仿制物、PDE5抑制劑或TOE5抑制劑仿制物、氨甲蝶 呤、氯卡色林、奧氮平、卡利拉嗪、利培酮或齊拉西酮、中樞作用型可逆的乙酰膽堿酯酶抑制 劑Aric印t、β淀粉狀蛋白形成的抑制劑美金剛（Namenda)、ACE抑制劑、GPR119激動劑、利 那洛肽、用于治療HIV相關(guān)性疾病的活性組合物、用于治療乙型、丙型肝炎或其他類型的慢 性肝炎的活性組合物、配制成在約6. 5至約7. 5之間的pH下釋放的腸道益生菌混合物、環(huán) 丙沙星、利福昔明、萬古霉素、腸降血糖素通路的仿制物、作用于已定義的GLP-1通路的試 齊U、配制用于口服施用的胰島素或其仿制物、用于治療適應(yīng)癥的免疫調(diào)節(jié)劑，包括但不限于 氨甲蝶呤、羅氟司特、losmapimod。
137. 權(quán)利要求122-136的任一項的方法，其中受試者患有一種或多種選自糖尿病、月巴 胖、胰島素抗性、高血壓、高脂血癥、脂肪肝病、腸易激病和慢性炎癥的功能障礙。
138. 權(quán)利要求122的方法，其中受試者的甘油三酯和脂類水平降低。
139. 權(quán)利要求122的方法，其中受試者的體重和肥胖降低。
140. 權(quán)利要求122的方法，其中受試者的血壓降低。
141. 權(quán)利要求122-125的任一項的方法，其中受試者患有一種或多種與代謝綜合征表 現(xiàn)相關(guān)的功能障礙，選自勃起功能障礙、牛皮癬、COPD、RA、阿茲海默病、T2D、慢性阻塞性肺 病（C0PD)、多發(fā)性硬化、動脈硬化、克羅恩氏病、牛皮癬、非酒精性脂肪肝病（NAFLD)、甲型、 乙型或丙型肝炎、HIV感染、慢性炎癥、高血壓、高脂血癥或代謝綜合征的任何其他位點特異 性的表現(xiàn)。
142. 權(quán)利要求122的方法，其中生物標志物選自一種或多種的生物標志物：氧、葡萄 糖、乙酰乙酸、β羥基丁酸、甘油三酯和其他合適的游離脂肪酸和酮類、異前列烷和前列腺 素的其他代謝物、作為氧脅迫標志物的被分析物、一氧化氮、甲基一氧化氮代謝物、細胞因 子、蛋白質(zhì)、61^-1、61^-2、？￥￥、前胰島素、胰島素、腸降血糖素、肽、脂聯(lián)素、(：-反應(yīng)蛋白、原 降鈣素、肌鈣蛋白、電解質(zhì)、炎性通路或心血管損傷的標志物。
143. 權(quán)利要求122-142的任一項的方法，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)是與一種或多種 的維生素 A、D、E、維生素 Β12、阿司匹林、omega-3、微囊化的益生菌或其混合物、或微膠囊化 的食品級巧克力組合的。
144. 權(quán)利要求122-143的方法，還包括組合產(chǎn)物"PolyPill"，其包括治療量的Brake? 與ACE抑制劑、他汀、維生素，和任選的阿司匹林的組合，以上均為低劑量，每種非制動成分 都被配制為在十二指腸中釋放，而制動則被配制為在回腸制動位點釋放大部分的內(nèi)容物， PolyPill中的制動的劑量可多達每天10克。
145. 權(quán)利要求122或權(quán)利要求125的方法，還包括檢查受試者的醫(yī)學(xué)記錄或醫(yī)學(xué)測試 結(jié)果，所述結(jié)果有或無受試者的基因組生物標志物測試結(jié)果。
146. 系統(tǒng)，包括：與處理器偶聯(lián)的輸入/輸出（I/O)裝置；與處理器偶聯(lián)的交聯(lián)系統(tǒng)； 和與處理器偶聯(lián)的醫(yī)學(xué)計算機程序和系統(tǒng)，所述醫(yī)學(xué)系統(tǒng)配置為處理用戶的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)并生 成加工過的醫(yī)學(xué)信息，其中醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)包括一種或多種解剖學(xué)數(shù)據(jù)、糖尿病相關(guān)性生物標志 物、測試標本數(shù)據(jù)、生物學(xué)參數(shù)、用戶的健康信息，其中處理器配置了在交流系統(tǒng)和醫(yī)學(xué)系 統(tǒng)之間的動態(tài)控制操作，且其中醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)用于計算回腸制動激素釋放物質(zhì)的回腸激素刺激 量的有效量，除非另外指出，其在到達受試者的回腸后在體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋 放物質(zhì)，方法還將計算包括在內(nèi)的有益于一種或多種代謝綜合征表現(xiàn)的第二活性藥物的 量?！?br> 147. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中交流系統(tǒng)的操作包括一種或多種移動裝置、無線交流 裝置、移動電話、網(wǎng)絡(luò)協(xié)議（IP)電話、Wi-Fi電話、服務(wù)器、個人數(shù)字助理（PDA)和移動計算 機（PC)。
148. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中生物學(xué)參數(shù)包括一種或多種用戶的目前和歷史的生物 學(xué)信息，包括一種或多種體重、身高、年齡、體溫、身體質(zhì)量指數(shù)、醫(yī)學(xué)分析結(jié)果、體液分析、 血液分析結(jié)果、呼吸測試結(jié)果、用戶身體的電活動、心臟活動、心率和血壓。
149. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中健康信息包括一種或多種用戶的目前和歷史的健康信 息，其中健康信息包括一種或多種的飲食數(shù)據(jù)、攝入食物的類型、攝入食物的量、服用的藥 物、食物攝入次數(shù)、物理活動鍛煉方案、工作計劃、活動計劃和睡眠計劃。
150. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中交流系統(tǒng)配置為與位于用戶家庭、辦公室和醫(yī)學(xué)治療 機構(gòu)中的一種或多種遠端裝置交流一種或多種醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和加工過的醫(yī)學(xué)信息，遠端裝置包 括一種或多種基于處理器的裝置、移動裝置、無線裝置、服務(wù)器、個人數(shù)字助理（PDA)、移動 電話、可穿戴裝置和移動計算機（PC)。
151. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中加工過的醫(yī)學(xué)信息是用于一種或多種觀察、探索研究、 實時監(jiān)控、周期性監(jiān)控、校正、診斷、治療、數(shù)據(jù)庫歸檔、交流、指令和控制。
152. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中交流程序被配置為響應(yīng)加工過的醫(yī)學(xué)信息，交流報警 信息，其中報警信息包括一種或多種交流給用戶的消息、視覺報警、聲音報警和振動報警， 其中報警信息包括一種或多種聲音數(shù)據(jù)、文本、圖形數(shù)據(jù)和多媒體信息。
153. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中將過程醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)配置為包括將一種或多種醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和 加工過的醫(yī)學(xué)信息與用戶的分類數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，其中分類數(shù)據(jù)包括用戶的年齡分類數(shù)據(jù)、用戶 的身體類型數(shù)據(jù)和用戶的參數(shù)數(shù)據(jù)中的一種或多種。
154. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中處理器被配置為將一種或多種醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和加工過的醫(yī) 學(xué)信息的第一形態(tài)轉(zhuǎn)化為第二形態(tài)。
155. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，包括與處理器偶聯(lián)的記憶裝置，其中記憶裝置被配置為儲 存一種或多種醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和加工過的醫(yī)學(xué)信息。
156. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，包括與處理器偶聯(lián)的定位裝置，定位裝置自動確定用戶的 位置并輸出位置信息，其中定位裝置是全球定位系統(tǒng)（GPS)接收器，其中位置包括緯度、經(jīng) 度、海拔、相對于陸地參照物的地理位置中的一種或多種。
157. 權(quán)利要求130的系統(tǒng)，其中r/o裝置被配置為通過網(wǎng)絡(luò)提供交流，包括有線網(wǎng)絡(luò)和 無線網(wǎng)絡(luò)。
158. 權(quán)利要求130的系統(tǒng)，還包括端口，其被配置為接收一種或多種來自用戶身體的 標本和包括標本的底物。
159. 權(quán)利要求130的系統(tǒng)，還包括與基于干凝膠的底物偶聯(lián)的分析儀，用于依賴于濃 縮的被分析物檢測，分析儀包括與處理器偶聯(lián)的基于干凝膠的傳感器，其被配置為分析標 本和生成加工過的醫(yī)學(xué)信息，其中標本分析包括關(guān)聯(lián)標本的參數(shù)與醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。
160. 權(quán)利要求159的系統(tǒng)，其中標本包括生物學(xué)樣品，其可包括患者的呼吸、唾液或任 何液體或組織，其中加工過的醫(yī)學(xué)信息包括對標本的一種或多種化學(xué)分析。
161. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，還包括至少一個輔助端口，用于與至少一個其他裝置偶聯(lián)。
162. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，還包括與處理器偶聯(lián)的藥物遞送系統(tǒng)，遞送系統(tǒng)包括至少 一個含有至少一種組合物的儲液器，遞送系統(tǒng)被配置為施用至少一種組合物用于治療用 戶，其中回腸制動激素釋放組合物是在處理器和加工過的醫(yī)學(xué)信息的控制下施用的。
163. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中遞送系統(tǒng)被配置為自動施用回腸制動激素釋放組合物 或藥物。
164. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中遞送系統(tǒng)被配置為在用戶的手工控制下施用回腸制動 激素釋放組合物。
165. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中加工過的醫(yī)學(xué)信息包括用于在復(fù)數(shù)種藥劑中選擇藥物 的數(shù)學(xué)表述，其中當私人化的用于糖尿病患者護理時，在復(fù)數(shù)種藥劑中的至少一種中施用 回腸制動激素釋放組合物。
166. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中加工過的醫(yī)學(xué)信息包括在至少一種組合物中與制動組 合的、用于治療一種或多種代謝綜合征表現(xiàn)的藥物信息，其中至少一種組合物的信息包括 一種或多種回腸制動激素釋放組合物的鑒別信息、釋放量和釋放時間。
167. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中處理器（1)被配置為生成一種或多種的生成和接收控 制信號；（2)和/或基于監(jiān)控標本中的被分析物濃度和計算修飾的被分析物的變化速率，確 定一種或多種糖尿病治療譜，所述變化速率的計算是基于接收與監(jiān)控的被分析物濃度相關(guān) 的被分析物數(shù)據(jù)，和（3)從對其實施的動力學(xué)計算，生成對藥物組合物的一種或多種修飾。
168. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中處理器自動的，或響應(yīng)來自用戶的輸入而生成一種或 多種控制信號。
169. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中控制信號被配置為控制一種或多種與用戶偶聯(lián)的裝 置、植入用戶的裝置和與處理器偶聯(lián)的裝置。
170. 權(quán)利要求146的系統(tǒng)，其中控制信號控制了至少一種回腸制動激素釋放藥物組合 物或其組合的施用。
171. 用于提供代謝綜合征組分管理的系統(tǒng)，包括：測量被分析物濃度的傳感器單元； 界面單元；一個或多個與界面單元偶聯(lián)的處理器；當一個或多個處理器執(zhí)行功能時，用于 儲存數(shù)據(jù)和說明的內(nèi)存，導(dǎo)致一個或多個處理器幾乎實時的接受在預(yù)定時間段的被分析物 濃度相關(guān)的監(jiān)控數(shù)據(jù)，接受與監(jiān)控的被分析物濃度相關(guān)的一種或多種治療譜，和基于與監(jiān) 控的被分析物濃度相關(guān)的數(shù)據(jù)，對檢索的一個或多個回腸制動激素釋放治療譜生成一個或 多個修飾。
172. 用于提供代謝綜合征治療的優(yōu)選實施方案的系統(tǒng)，包括：被分析物監(jiān)控系統(tǒng)，其 別配置為基本實時的監(jiān)控患者被分析物相關(guān)水平；藥物遞送單元，其在操作上用于從被分 析物監(jiān)控系統(tǒng)基本上實時的無線接收與監(jiān)控患者的被分析物水平相關(guān)的數(shù)據(jù)；和數(shù)據(jù)加工 單元，其在操作上與一個或多個被分析物監(jiān)控系統(tǒng)或藥物遞送單元偶聯(lián)，所述數(shù)據(jù)加工單 元別配置為接收與監(jiān)控的被分析物相對水平相關(guān)的一個或多個治療譜，和對檢索的一個或 多個治療譜生成一個或多個修飾，所述治療譜基于與監(jiān)控的被分析物測量值相關(guān)的私人化 治療過程。
173. 權(quán)利要求172的系統(tǒng)，其中心血管損傷和糖尿病并發(fā)癥的"高風(fēng)險"對應(yīng)于組合的 葡萄糖供應(yīng)和胰島素需求的SD打分一般小于1. 0,藥物如過量胰島素（SDO. 62-0. 79)和促 分泌素（SD0. 69-0. 81)具有最低的分數(shù)和最低的潛在效益，藥物如α-葡萄糖苷酶抑制劑 (SD1. 25)、TZD(SD1. 27-1. 35)和二甲雙胍（SD2. 20)fcake?(SD2· 85)和 RYGB(SD4. 0)與高 于1. 0的SD打分相關(guān)，教導(dǎo)了 Glucose Supply Side計算機算法的最大潛在效益。
174. 權(quán)利要求173的系統(tǒng)，其中Glucose Supply Side系統(tǒng)的測量標準分段為至少一 類，包括"低風(fēng)險"和"高風(fēng)險"。
175. 權(quán)利要求174的系統(tǒng)，其中整合了包含影響疾病發(fā)展速率的其他藥物的心血管風(fēng) 險分數(shù)；該類風(fēng)險被一些藥物以定量的方式加速?？梢愿鶕?jù)Supply Side System的教導(dǎo)，通 過生物標志物測量加速。
176. 權(quán)利要求174的系統(tǒng)，其中整合了包含影響疾病發(fā)展速率的其他藥物的心血管風(fēng) 險分數(shù)；該類風(fēng)險被一些藥物以定量的方式減弱。可以根據(jù)Supply Side System的教導(dǎo)，通 過生物標志物測量減弱。
177. 權(quán)利要求174的系統(tǒng)，其中整合了包含其他醫(yī)學(xué)事件的心血管風(fēng)險分數(shù)；所述分 數(shù)在模型和系統(tǒng)中使用算法和一個或多個心血管發(fā)病的生物標志物，定量了代謝綜合征中 的心血管損傷的發(fā)展速率。
178. 促進或加速通路驅(qū)動的細胞水平再生和在患者中重建靶器官和組織的方法，包括 向所述哺乳動物施用有效量的回腸制動激素釋放組合物，從遠端腸道的L細胞釋放回腸制 動激素。
179. 權(quán)利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶標是糖尿病或糖尿病前期患者的 膜腺。
180. 權(quán)利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶標是NAFLD、NASH、肝硬化、肝炎或 HIV感染患者的肝臟。
181. 權(quán)利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶標是ASHD、CHF或ASCVD患者的 心臟。
182. 權(quán)利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶標是吸收不良或免疫介導(dǎo)的損傷， 如乳糜泄、IBS、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎的患者的胃腸道，主要是小腸。
183. 權(quán)利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶標是C0PD、哮喘或肺纖維化患者 的肺。
184. 權(quán)利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶標是阿茲海默病或病毒樣病患者 的腦，包括但不限于MS、ALS等。
185. 權(quán)利要求178的方法，其中患者患有T2D，并由于施用組合物在細胞水平再生或重 建胰腺的直接結(jié)果，而具有改善的葡萄糖控制和胰島素抗性。
186. 權(quán)利要求178的方法，其中患者患有T1D，并由于施用組合物在細胞水平再生或重 建胰腺的直接結(jié)果，而具有改善的葡萄糖控制和胰島素抗性。
187. 權(quán)利要求178的方法，其中患者患有肝病，并由于在細胞水平再生或重建肝臟的 直接結(jié)果，而表現(xiàn)出NAFLD和肝臟炎癥的降低。
188. 權(quán)利要求178的方法，其中患者患有心臟病、阻塞性心力衰竭、心肌炎和心肌病，， 并由于在細胞水平再生或重建心臟和相關(guān)的心血管系統(tǒng)的直接結(jié)果，而具有降低的動脈硬 化和相關(guān)的缺血性損傷。
189. 權(quán)利要求178的方法，其中患者患有吸收不良性胃腸道病，如乳糜泄、IBD、克羅恩 氏病，并由于在細胞水平再生或重建胃腸道內(nèi)膜表面的直接結(jié)果，而具有降低的吸收不良 和/或腸粘膜炎癥和相關(guān)損傷。
190. 權(quán)利要求178的方法，其中患者患有肺病，并由于在細胞水平再生或重建肺的直 接結(jié)果，而具有降低的炎癥或纖維化和相關(guān)的缺血性損傷。
191. 權(quán)利要求178的方法，其中患者患有腦病，并由于在細胞水平再生或重建腦的直 接結(jié)果，而具有降低的炎癥或異常的淀粉狀蛋白積累和相關(guān)的神經(jīng)元質(zhì)量丟失。
192. 刺激靶器官和組織在細胞水平再生的方法，通過向需要的人類患者施用有效量的 回腸制動激素釋放物質(zhì)（RYGB手術(shù)的口服類似物），其中所述物質(zhì)可以單獨或組合使用，治 療被RYGB手術(shù)和靶器官和組織相關(guān)的細胞水平再生所改善的任何適應(yīng)癥。
193. 組合物，包括回腸制動激素釋放化合物與至少一種額外的生物活性劑或藥劑組 合。
194. 權(quán)利要求193的組合物，其中所述額外的生物活性劑或藥劑是丙型肝炎抗病毒 齊IJ、包含DPP-IV抑制劑在內(nèi)的抗糖尿病劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗肥胖劑或降低患者或受試者 的1?脂血癥的試劑。
195. 口服的回腸制動激素釋放組合物，其中回腸制動激素釋放物質(zhì)包括有效量的pH 封裝的葡萄糖，任選包括將有效量的葡萄糖遞送至回腸，影響回腸制動和包括本文所述的 回腸激素釋放的其他化合物。
196. 口服的回腸制動激素釋放組合物，包括有效量的pH封裝的脂類，所述量有效的刺 激空腸和回腸的L細胞上的GPR-120受體。
197. 增強有需要的代謝綜合征患者的靶器官和組織再生或重建的方法，其中治療是口 服RYGB作用的仿制物，從而產(chǎn)生內(nèi)源性的靶器官和組織再生或重建過程，所述方法包括向 有需要的患者施用有效量的回腸激素釋放物質(zhì)。
198. 增強有需要的代謝綜合征患者的靶器官和組織再生或重建的方法，其中初級治療 是細胞移植或干細胞移植等，而有利于保留植入細胞或組織的enabling治療是通過向所 述患者施用有效量的回腸激素釋放物質(zhì)，口服RYGB作用的仿制物。
199. 抑制導(dǎo)致癌癥發(fā)生的組織異常發(fā)展的方法，所述組織在具有代謝綜合征的患者 中，所述方法包括向所述患者施用有效量的回腸制動激素釋放物質(zhì)。
【文檔編號】A61P3/10GK104053450SQ201280064716
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月26日
【發(fā)明者】約瑟夫.M.費亞德, 杰羅米.申塔格 申請人:約瑟夫.M.費亞德, 杰羅米.申塔格