通過fgfr激酶抑制抗癌的吡啶并吡嗪的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的吡啶并吡嗪衍生物化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病例如癌癥中的用途。　或
【專利說明】通過FGFR激酶抑制抗癌的吡啶并吡嗪
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新的吡啶并吡嗪衍生物化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病例如癌癥中的用途。
[0002]發(fā)明概述
[0003]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式⑴的化合物:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.式(1-A)或(1-B)的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式(1-A)的化合物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式(1-B)的化合物。
4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Y表示-CR18=N-OR19t5
5.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中Y為-E-D。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中E表示鍵、C2_4烯二基、-CO-(CR22R23) s-、- (CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23) s-、-(CR22R23)s-NR22-' -(CR22R23)s-OT-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-C0- (CR22R23) s-。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中E表示鍵。
8.權(quán)利要求5-7中任一項的化合物，其中D為任選取代的吡唑基。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氰基、CV4烷基、C2_4烯基、C^4烷氧基、羥基Cu烷基、羥基Cu烷氧基、鹵代CV4烷氧基、C^4烷氧基Cu烷基、R13、被R13取代的CV4烷氧基、-C (=0) -R13、被NR7R8取代的k烷基、被NR7R8取代的k烷氧基、-NR7R8 或-C (=0) -NR7R8。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R2表示Ci_4烷氧基或鹵素。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3表示CV6烷基、羥基Cu烷基、羥基鹵代(V6烷基、鹵代Cu烷基、被-C (=0) -CV6烷基取代的Ch6烷基、其中每一個Cu烷基可被一個或兩個羥基任選取代的CV6烷氧基CV6烷基、被R9取代的Cu烷基、被-NRwR11取代的CV6烷基、被羥基和-NRkiR11取代的Cu烷基、被一個或兩個鹵素和-NRkiR11取代的CV6烷基、被-C (=0) -O-C1^6烷基取代的Cu烷基、被-O-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被羧基取代的CV6 烷基、被-NR12-S (=0) 2-(^_6 烷基取代的 CV6 烷基、被-NR12-S (=0) 2_NR14R15 取代的 C^6 烷基、被羥基和R9取代的C^6烷基、-Cu烷基-C (R12) =N-0-R12、被-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被-C (=0) -R9取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基、羥基Cu烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基或R130
12.權(quán)利要求1的化合物，其中η表示等于2、3或4的整數(shù)；和每一個R2表示(^_4烷氧基例如CH3O-,或鹵素例如氟；R3表示羥基Cu烷基、羥基鹵代Cu烷基、被R9取代的Cu烷基、被-NRwR11取代的CV6烷基、其中每一個C^6烷基可被一個或兩個羥基或被-O-C (=0) -CV6烷基任選取代的CV6烷氧基CV6烷基、被R9取代的C2_6炔基、C2_6炔基；Y表示-E-D，其中E表示鍵，D表示被CV6烷基取代的吡唑基；RW和R11表示氫或Cu烷基；R9表示任選取代的5元芳族雜環(huán)例如 咪唑基，或任選取代的6元芳族雜環(huán)例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中η表示等于2、3或4的整數(shù)；和每一個R2表示Cy烷氧基例如CH3O-、鹵素例如氟或氯、羥基、CV4烷基例如甲基、或-C (=0) -NR7R8例如-C (=0) -NH-CH3 ；R3表不C1^烷基例如甲基或乙基、羥基Cu烷基、羥基1?代Cu烷基、氛基Cu烷基、被竣基取代的CV6烷基、被-C (=0) -O-Ch6烷基取代的CV6烷基、被R9取代的Cu烷基、被-C (=0) -R9取代的CV6烷基、被羥基和R9取代的CV6烷基、被-NRwR11取代的C^6烷基、被-C (=0) -NR10R11取代的(；_6烷基、被-S(ZO)2-CV6烷基取代的CV6烷基、其中每一個CV6烷基可被一個或兩個羥基或被-O-C (=0) -C1^6烷基任選取代的Cu烷氧基Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基、C2_6炔基；Y表示-E-D，其中E表示鍵，D表示任選取代的單環(huán)6元碳環(huán)基例如苯基，或任選取代的5或6元單環(huán)雜環(huán)基,例如任選取代的5或6元飽和或芳族雜環(huán)基,例如吡唑基、吡咯基、吡啶基、嗎啉代、哌嗪基或哌啶基(piperdininyl)，特別是D表示被C^6烷基任選取代的吡唑基，更特別是D表示被(；_6烷基取代的吡唑基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1表示Cu烷基、羥基Cu烷基、羥基鹵代Cu烷基、其中每一個CV6烷基可被一個或兩個羥基任選取代的CV6烷氧基CV6烷基、被-NR4R5取代的CV6烷基、被-S(ZO)2-CV6烷基取代的CV6烷基、R6、被R6取代的Cu烷基；R9表示任選取代的4元飽和雜環(huán)、任選取代的5元飽和雜環(huán)、任選取代的5元芳族雜環(huán)、任選取代的6元飽和雜環(huán)、任選取代的6元芳族雜環(huán)、任選取代的雙環(huán)雜環(huán)或C3_6環(huán)烷基；R1(I和R11表示氫、CV6烷基、羥基CV6烷基、~C(=0)-C1^6烷基或R6 ；R6表示4元單環(huán)飽和雜環(huán)、6-元單環(huán)飽和雜環(huán)基或5-元單環(huán)芳族雜環(huán)；R4和R5表示氫；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或CV6烷基；R14和R15各自獨(dú)立地表不氫或被羥基任選取代的Cu烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式(1-C)或(1-D)的化合物
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R2表示CV4烷氧基(例如CH3O-)或鹵素(例如氟)或羥基；R3表示被R9取代的Cy烷基(例如，-CH2-或-CH2-CH2-CH2-)(例如，其中R9表示任選取代的芳族5元單環(huán)雜環(huán)基，例如未取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)或未取代的三唑基(例如，三唑-3-基)，或者R9表示任選取代的飽和5元單環(huán)雜環(huán)基，例如2-吡咯烷酮基(例如，2-吡咯烷酮-5-基或2-吡咯烷酮-1-基)或2-嗯唑烷酮基(例如，2-囉唑烷酮-5-基))，或者R3表示被-NR10R11取代的CV4烷基(例如，-CH2CH2-)，其中R10和R11中的一個表示氫，另一個表示C1^6烷基例如-CH3或-CH(CH3)2 (例如，R3表示-CH2CH2NHCH3 或-CH2CH2NHCH (CH3) 2)，或 _C (=0) -C1^6 烷基例如-C (=0) -CH3 (例如，R3 表示-CH2CH2NH-C(=0) -CH3)，或R6 (例如，其中R6表示任選取代的4元飽和雜環(huán)(例如，氧雜環(huán)丁烷基))；11為2、3或4。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為

18.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為
19.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為

20.權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
21.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-20中任一項的式(1-A)或(1-B)的化合物。
22.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，所述化合物用于治療。
23.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，所述化合物用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。
24.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，所述化合物用于預(yù)防或治療癌癥。
25.權(quán)利要求24的化合物，所述化合物用于治療癌癥，其中所述癌癥選自前前列腺癌、膀胱癌、肺癌例如NSCLC、乳腺癌、胃癌和肝癌。
26.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。
27.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療癌癥。
28.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療本文描述的疾病狀態(tài)或病癥。
29.一種預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，所述方法包括給予有需要的受試者權(quán)利要求1-20中任一項的式(I)的化合物。
【文檔編號】A61P35/00GK104011051SQ201280065190
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】V.伯迪尼, G.薩克斯蒂, P.R.安吉博, O.A.G.克羅勒, V.S.蓬塞勒, B.魯瓦, L.米爾佩爾 申請人:阿斯特克斯治療有限公司