魯棒性控釋肽制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及形成以下組分的低粘度混合物的組合物：a.25-55重量％的至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚；b.25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂：i.包括多于50％磷脂酰乙醇胺的極性頭部基團(tuán)，和ii.兩個(gè)酰基鏈，每個(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)酰基鏈在碳鏈上具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；c.5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑；其中0.1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中所述預(yù)制劑在與含水流體接觸時(shí)形成或能夠形成至少一種非層狀液晶相結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及包括施用這樣的組合物的治療方法，且涉及包含制劑的預(yù)填充施用裝置和藥盒。
【專利說(shuō)明】魯棒性控釋肽制劑
[0001] 領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包括脂質(zhì)的制劑前體（預(yù)制劑），制劑前體（預(yù)制劑）在暴露于水或含 水介質(zhì)例如體液時(shí)自發(fā)地經(jīng)歷至少一次相變，由此形成任選地是生物粘附的控釋基質(zhì)。
[0003] 背景
[0004] 許多生物活性劑包括藥品、營(yíng)養(yǎng)物、維生素等都具有"功能窗"。也就是說(shuō)，當(dāng)這些 生物活性劑的濃度超過(guò)一定范圍時(shí)可以觀測(cè)到其具有生物學(xué)活性。當(dāng)在身體適當(dāng)部分中的 濃度（例如，局部地或血清濃度所指示的）落到一定水平以下時(shí)，這些生物活性劑就不會(huì)產(chǎn) 生有益的效果。類似地，通常會(huì)有一個(gè)上限濃度，當(dāng)高于該濃度時(shí)，濃度再增加也不會(huì)產(chǎn)生 進(jìn)一步的益處。在一些情況下，增加濃度至特定水平之上會(huì)導(dǎo)致不希望的或甚至危險(xiǎn)的效 應(yīng)。
[0005] -些生物活性劑具有較長(zhǎng)的生物半衰期和/或較寬的功能窗，因此可偶爾施用而 能在較長(zhǎng)的時(shí)間里（例如6小時(shí)到數(shù)天）維持功能性生物濃度。在其它情況下，清除率較 高和/或功能窗較窄，因此為了在該功能窗內(nèi)維持生物濃度就需要較小量的定期的（或甚 至連續(xù)的）劑量。當(dāng)期望進(jìn)行非口服途徑施用（例如腸胃外施用）時(shí)，達(dá)到上述要求是特 別困難的。此外，在一些情況下，例如在植入物（例如關(guān)節(jié)置換或口腔植入體）的裝配中， 對(duì)于重復(fù)施用來(lái)說(shuō)，期望作用的位置可能無(wú)法保持一直是易于接近的。在這種情況下，單次 施用必須使活性劑在需要活性的整個(gè)時(shí)間段里保持在治療水平。
[0006] 此外，持續(xù)的活性在由制劑提供身體撫慰或屏障性質(zhì)的位置處是重要的。在這樣 的情況下，生物學(xué)效果可以通過(guò)例如分離生物學(xué)組織與一些不期望的劑或環(huán)境、或通過(guò)在 組織和其圍繞物之間提供撫慰界面來(lái)提供。當(dāng)組合物提供這樣的屏障或界面性質(zhì)，無(wú)論是 包括"藥物"類型活性劑還是不包括"藥物"類型活性劑，如果組合物足夠不變以允許在 施用之間的合理的時(shí)間段，這是優(yōu)勢(shì)。
[0007] 已經(jīng)使用和提出了不同方法來(lái)用于生物活性劑的緩釋。這些方法包括緩釋口服組 合物例如包衣片，設(shè)計(jì)成逐漸吸收的制劑例如透皮貼劑，以及緩釋植入物，例如植入到皮膚 下的"條狀物（stick)"。
[0008] -種已經(jīng)提出的逐漸釋放生物活性劑的方法稱作"貯庫(kù)（depot) "注射。在該方法 中，將生物活性劑和載體配制在一起，以在數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)周或甚至數(shù)月里提供活性劑的 逐漸釋放。這些方法通?；谥饾u降解和/或分散在身體中的降解基質(zhì)來(lái)釋放活性劑。
[0009] 肽（包括蛋白質(zhì)）用于治療各種疾病狀態(tài)以及用于預(yù)防和改進(jìn)受試者的一般健康 和康寧中的用途具有巨大的潛力。然而，被施用的肽試劑的性能通常由于差的生物利用度 而受限制，差的生物利用度又由肽和蛋白質(zhì)在生物流體中快速降解而引起。這增加了必需 施用的劑量且在許多情況下限制了有效的施用途徑。這些效應(yīng)由肽和蛋白質(zhì)跨過(guò)生物膜的 有限的滲透性進(jìn)一步放大。
[0010] 被施用至哺乳動(dòng)物身體（例如，口服、肌內(nèi)等）的肽和蛋白質(zhì)經(jīng)歷被整個(gè)身體中存 在的各種蛋白酶和體系降解。肽酶活性的熟知部位包括胃（例如，胃蛋白酶）和腸道（例 如，胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和其他）但在整個(gè)身體中存在其他肽酶（例如，氨肽酶、羧肽酶 等）。在口服施用之后，胃和腸降解減少了肽或蛋白質(zhì)的量，肽或蛋白質(zhì)潛在地可被吸收通 過(guò)腸面內(nèi)層且因此降低了它們的生物利用度。同樣地，哺乳動(dòng)物血流中的游離肽和蛋白質(zhì) 也經(jīng)歷酶促降解（例如，被血漿肽酶等）。
[0011] 經(jīng)歷治療的一些患者將通常需要維持治療劑量持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間段和/或正在 進(jìn)行治療持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。因此，允許在較長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)裝載和控釋較大劑量的貯庫(kù)體系 相比于常規(guī)遞送體系將提供相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)。
[0012] 已確定的最常用的貯庫(kù)注射法是應(yīng)用聚合物貯庫(kù)體系。其典型地是生物可降解的 聚合物例如聚（乳酸）（PLA)和/或聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA)，其形式可以是在有機(jī) 溶劑中的溶液、與引發(fā)劑混合的預(yù)聚物、包封的聚合物顆?；蚓酆衔镂⑶?。該聚合物或聚合 物顆粒包埋有活性劑，并且通過(guò)緩慢擴(kuò)散和/或當(dāng)基質(zhì)被吸收時(shí)，其逐漸降解釋放出活性 齊[J。這些體系的例子包括在US4938763、US5480656和US6113943中描述的那些，其可以導(dǎo) 致在至多數(shù)月的時(shí)間里遞送活性劑。然而，這些體系卻有很多局限性，包括制造復(fù)雜和難以 消毒（特別是微球）。乳酸和/或乙醇酸在注射位點(diǎn)釋放而引起的局部刺激也是一個(gè)顯著 的缺點(diǎn)。而且，從粉末前體制備注射劑量也是一個(gè)十分復(fù)雜的程序，需要在例如通過(guò)注射施 用至受試者之前重建體系。
[0013] 肽可由諸如由可生物降解的聚合物的微球組成的Alkermes MediSOrb?遞送體 系的體系來(lái)遞送。這樣的聚合物微球制劑通常必須借助于相當(dāng)大的針，通常具有20規(guī)格或 更寬的針來(lái)施用。這由于所使用的聚合物劑量體系的性質(zhì)而是必需的，所使用的聚合物劑 量體系通常是聚合物懸浮液。
[0014] 明顯地，提供細(xì)顆粒的低粘度例如均勻溶液分散體或L2相的體系將是有利的，該 體系可以容易通過(guò)窄的針來(lái)施用，因此減少患者在程序期間的不適。當(dāng)患者將是按照自我 施用方案且已經(jīng)可以每天自己施用若干次時(shí)，該施用簡(jiǎn)易性是特別顯著的。提供具有幾天 的持續(xù)時(shí)間且需要由健康護(hù)理專業(yè)人員來(lái)治療的施用足夠復(fù)雜的持續(xù)制劑對(duì)于每天兩次 或每天自己施用的所有患者來(lái)說(shuō)將不是有利的，且可能是更高成本的。提供給出足夠長(zhǎng)的 持續(xù)時(shí)間以證明訪問(wèn)健康專業(yè)人員的制劑和/或可以自己施用且減少在實(shí)際施用之前由 健康護(hù)理專業(yè)人員或患者的準(zhǔn)備時(shí)間的制劑全部是重要的問(wèn)題。
[0015] 從藥物遞送的觀點(diǎn)來(lái)看，聚合物貯庫(kù)組合物也有如下的缺點(diǎn)：其僅能接受相對(duì)較 低的藥物負(fù)載量并具有"突發(fā)/滯后"釋放曲線。聚合物基質(zhì)，特別是作為溶液或預(yù)聚物使 用時(shí)，其性質(zhì)會(huì)導(dǎo)致當(dāng)?shù)谝淮问┯媒M合物時(shí)藥物初始時(shí)的突發(fā)釋放。然后在一段時(shí)間里緩 慢釋放，同時(shí)基質(zhì)開始降解，最后釋放速率增加達(dá)到所希望的持續(xù)特征。該突發(fā)/滯后的釋 放曲線會(huì)導(dǎo)致施用后活性劑的體內(nèi)濃度立即突然高于功能窗，然后在滯后期回落到功能窗 的底部，然后才能達(dá)到持續(xù)的功能濃度。明顯，從功能和毒理學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，該突發(fā)/滯后 曲線是不希望有的，并且可能是危險(xiǎn)的。它也會(huì)限制平衡濃度，由于在"峰值"點(diǎn)處的不良 作用的危險(xiǎn)而應(yīng)該預(yù)防。
[0016] 特別受益于"低突發(fā)"穩(wěn)定的體內(nèi)濃度的非常一類肽激素是促生長(zhǎng)素抑制素受 體激動(dòng)劑例如帕西瑞肽（S0M230)。體內(nèi)測(cè)試表明，當(dāng)維持在穩(wěn)定血漿濃度時(shí)這些肽是特別 有益的，且作為常規(guī)激素，促生長(zhǎng)素抑制素和其類似物特別可能受益于穩(wěn)定血漿水平。這不 僅表明貯庫(kù)組合物在施用之后將有利避免濃度的"峰值"和/或重復(fù)的日劑量，但此外， 這樣的貯庫(kù)組合物應(yīng)具有在治療時(shí)間期間內(nèi)盡可能平坦的釋放曲線。
[0017] 控釋制劑通常由以例如植入物或可注射珠的形式的可生物相容的聚合物產(chǎn)生。帕 西瑞肽例如（帕西瑞肽LAR)的目前主要制劑包括聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）的微粒。 具有奧曲肽的相應(yīng)制劑。聚合物微球制劑通常必須借助于相當(dāng)大的針，通常具有20規(guī)格或 更寬的針來(lái)施用。這由于所使用的聚合物劑量體系的性質(zhì)而是必需的，所使用的聚合物劑 量體系通常是聚合物懸浮液。提供細(xì)顆粒的低粘度例如均勻溶液分散體或L 2相的體系將 是有利的，該體系可以容易通過(guò)窄的針來(lái)施用，因此減少患者在程序期間的不適。當(dāng)患者將 是按照自我施用方案時(shí)施用簡(jiǎn)易性是特別顯著的，而且當(dāng)健康護(hù)理專業(yè)人員正在進(jìn)行施用 時(shí)減輕健康護(hù)理專業(yè)人員的負(fù)擔(dān)。
[0018] 以前的貯庫(kù)體系是為了解決突釋的問(wèn)題。特別是，如US6113943和US6630115所 述，已經(jīng)提出使用水解的聚乳酸和包埋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物來(lái)提供"低突發(fā)釋放"的 聚合物體系。這些體系提供了改善的曲線，但是仍然有突發(fā)/滯后效應(yīng)，它們也沒有解決其 它問(wèn)題，例如使用聚合物產(chǎn)生酸性降解產(chǎn)物而引起的刺激作用。
[0019] 一種作為替代方案的更確定的基于聚合物的貯庫(kù)體系是使用包含液晶相的基于 脂質(zhì)的緩釋基質(zhì)。該類型的體系已經(jīng)在例如US5151272和W02005/117830中被提出。這樣 的組合物具有許多優(yōu)點(diǎn)且是潛在地高度有效的，但在一些情況下，具有相比于已知文獻(xiàn)中 提出的那些組合物，是甚至更耐久的、更耐化學(xué)和/或酶促降解和/或更物理魯棒性的基于 脂質(zhì)的組合物可以是有利的。
[0020] 在兩親分子（例如，脂質(zhì)）/水、兩親分子/油和兩親分子/油/水相圖中非層狀相 在某些區(qū)中的形成是一種眾所周知的現(xiàn)象。這些相包括非層狀液晶相例如立方形P、立方形 D、立方形G、立方形膠束和六角形相，后者在分子水平是流體但是顯示出了顯著的長(zhǎng)程的有 序性，和L3相，它包含雙層多重互聯(lián)的雙連續(xù)網(wǎng)絡(luò)，該雙層網(wǎng)絡(luò)是非層狀的，但缺乏液晶相 的長(zhǎng)程的有序性。根據(jù)兩親分子片或?qū)拥钠骄?，這些相可描述成是正常的（平均曲率 朝向非極性區(qū)）或反向的（平均曲率朝向極性區(qū)）。
[0021] 對(duì)特定組分的自發(fā)的或優(yōu)選的曲率的認(rèn)識(shí)允許關(guān)于將在含水混合物形成哪些結(jié) 構(gòu)或?qū)⒛軌蛲ㄟ^(guò)含水混合物中的兩親分子形成哪些結(jié)構(gòu)的某些預(yù)測(cè)度。然而，特別地，當(dāng)考 慮兩親分子的混合物時(shí)，相結(jié)構(gòu)的確切性質(zhì)和組合物的物理性質(zhì)將大大地取決于組分彼此 之間和/或組分與溶劑和混合物的其他組分之間的具體的相互作用。
[0022] 通過(guò)某些兩親分子及其混合物形成的非層狀液晶相和L3相是熱力學(xué)上穩(wěn)定的體 系。也就是說(shuō)，它們不是簡(jiǎn)單地會(huì)分離和/或重新形成層、層狀相或類似物的亞穩(wěn)態(tài)，而是 液體/溶劑混合物的熱力學(xué)穩(wěn)定形式。
[0023] 使用液晶相開發(fā)脂質(zhì)貯庫(kù)制劑的早期努力，如在例如US5151272和US5807573中， 在一些情況下在遞送方面可以是有效的，但它們的性能在其他關(guān)鍵性質(zhì)方面是較不理想 的。特定地，立方形液晶相的性質(zhì)是相對(duì)較粘稠的。這使得應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)注射器有困難，還可能 對(duì)患者有害，并且使得過(guò)濾滅菌變得不可能，因?yàn)榻M合物不能通過(guò)必需的細(xì)孔膜。
[0024] W02005/117830,例如，提供具有低粘度以便改進(jìn)制造、處理和用標(biāo)準(zhǔn)注射器施用 的簡(jiǎn)易性，允許無(wú)菌過(guò)濾和減輕在向患者注射時(shí)的疼痛的改進(jìn)體系。然而，對(duì)于長(zhǎng)期貯庫(kù)制 劑和/或?qū)τ诰哂斜Ｗo(hù)或撫慰性質(zhì)的制劑（例如用于例如口服應(yīng)用的表面涂層制劑），至關(guān) 重要的性質(zhì)與通過(guò)預(yù)制劑在例如含水體液的存在下形成的凝膠對(duì)化學(xué)的和/或機(jī)械的降 解的魯棒性相關(guān)，化學(xué)的和/或機(jī)械的降解例如，通過(guò)內(nèi)源性表面活性劑（表面活性劑）、脂 質(zhì)降解酶和/或物理分解的侵蝕/碎裂/溶解。
[0025] 本發(fā)明人現(xiàn)已證實(shí)，提供包含特定的兩親組分、生物可耐受的溶劑和包括至少一 種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑，尤其是在低粘度相例如分子溶液中的 預(yù)制劑，產(chǎn)生具有大大改進(jìn)的機(jī)械的和/或化學(xué)/酶促魯棒性的預(yù)制劑。此外，預(yù)制劑保留 先前脂質(zhì)貯庫(kù)體系的許多或全部?jī)?yōu)點(diǎn)，即，其是易于制備的，可進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾的，它具有低 粘度（允許容易的且疼痛較少的施用），允許結(jié)合入高水平的肽活性劑（從而允許使用較少 量的組合物）和/或形成所期望的具有可控制的"突釋"或"非突釋"特征的體內(nèi)非層狀貯 庫(kù)組合物。還可以保留組合物的保護(hù)的和/或撫慰性質(zhì)方面的優(yōu)點(diǎn)。還可由無(wú)毒的、生物 可耐受的和生物可降解的材料形成組合物。
[0026] 由于其對(duì)來(lái)自通過(guò)物理和/或化學(xué)方法引起的侵蝕和/或碎裂的降解的改進(jìn)的耐 受性，預(yù)制劑尤其適合于在用于長(zhǎng)期藥物遞送的腸胃外施用之后，例如在腸胃外施用之后 若干天至若干月形成貯庫(kù)組合物。組合物還有利用于向體腔和/或身體表面或其他地方的 非腸胃外（例如，局部的（local)或局部的（topical))施用。
[0027] 特定地，相比于現(xiàn)有的脂質(zhì)貯庫(kù)體系，本發(fā)明的組合物更耐化學(xué)的/生物學(xué)的降 解，且它們的機(jī)械阻力被改進(jìn)，同時(shí)保留自發(fā)地原位自組裝的能力。當(dāng)在貯庫(kù)分解時(shí)造成濁 度的降解的碎裂體系中測(cè)試時(shí)，本制劑的濁度因子已被證明為是低于先前的基于脂質(zhì)的液 晶形成體系的十個(gè)中的因子。這使得本發(fā)明的組合物在釋放壽命方面特別有效。它們還充 分適合于應(yīng)用在具有嚴(yán)重的侵蝕/降解問(wèn)題的區(qū)域，例如口服應(yīng)用，或下胃腸道應(yīng)用。
[0028] W02006/131730中描述了 GLP-1和其類似物的基于磷脂酰膽堿和其他脂質(zhì)組分的 基于脂質(zhì)的緩釋組合物。這是高度有效的制劑，但制劑可包含的活性劑的濃度受到其溶解 度的限制。明顯地，較高濃度的活性劑連同改進(jìn)的機(jī)械的和/或化學(xué)的/酶促的魯棒性，允 許甚至更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間貯庫(kù)產(chǎn)品，維持較高全身濃度的產(chǎn)品以及具有較小注射體積的產(chǎn)品的 可能性，所有這些因素在適當(dāng)情形下相當(dāng)有利。因此，建立可使得較高濃度的活性劑可包含 在基于脂質(zhì)的貯庫(kù)制劑中的方法將是相當(dāng)有價(jià)值的。
[0029] 本發(fā)明人現(xiàn)在進(jìn)一步證實(shí)，通過(guò)結(jié)合至少一種極性溶劑，可以產(chǎn)生克服已知貯庫(kù) 制劑的許多缺點(diǎn)的預(yù)制劑，且所述預(yù)制劑可以可適用于提供包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素 受體激動(dòng)劑的肽活性劑的改進(jìn)的控釋。通過(guò)使用以經(jīng)謹(jǐn)慎選擇比率的特定組分并且尤其是 與醇和極性溶劑的混合物一起使用，可產(chǎn)生具有超過(guò)甚至已知的脂質(zhì)控釋組合物的性能的 性質(zhì)組合的魯棒性的貯庫(kù)制劑。
[0030] 發(fā)明概述
[0031] 從第一方面看，本發(fā)明因此提供包含以下組分的低粘度非液晶混合物的預(yù)制劑：
[0032] a. 25-55重量％的至少一種二酰基甘油和/或至少一種生育酚；
[0033] b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂：
[0034] i.極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0035] ii.兩個(gè)?；?，每個(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)?；溤谔?鏈上具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；
[0036] c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑；
[0037] 其中0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活 性劑溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中預(yù)制劑在與含水流體接觸時(shí)形成或能夠形 成至少一種非層狀（例如，非層狀液晶）相結(jié)構(gòu)。
[0038] 通常，含水流體將是體液，例如來(lái)自粘膜表面的流體、淚液、汗液、唾液、胃腸液、血 管外液、胞外液、組織間液或血漿，且當(dāng)與身體表面、區(qū)域或體腔（例如體內(nèi)）接觸時(shí)在與含 水體液接觸時(shí)，預(yù)制劑會(huì)形成液晶相結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的預(yù)制劑在施用之前可以任選地包含某 些量的水，但這將不足以導(dǎo)致形成所需的液晶相。
[0039] 因此，在適用于本發(fā)明的所有方面的一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)制劑還包括：
[0040] d.按組分a) +b) +c) +d)的重量計(jì)1至20重量％的至少一種極性溶劑，優(yōu)選地其 中所述極性溶劑具有在25°C下測(cè)量的至少28,更優(yōu)選地在25°C下測(cè)量的至少30的介電常 數(shù)。
[0041] 在第二方面，本發(fā)明提供向人或非人動(dòng)物（優(yōu)選地哺乳動(dòng)物）身體遞送包括至少 一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的肽活性劑的方法，該方法包括施用包含以下組分的非液 晶低粘度混合物的預(yù)制劑：
[0042] a. 25-55重量％的至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚；
[0043] b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂：
[0044] i.極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0045] ii.兩個(gè)酰基鏈，每個(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)?；溤谔?鏈上具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；
[0046] c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑；
[0047] 且0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性 劑溶于或分散于所述低粘度混合物中，借此在施用之后與體內(nèi)的含水流體接觸時(shí)形成至少 一種非層狀液晶相結(jié)構(gòu)。
[0048] 適合于本發(fā)明的上述方法的施用方法將是適合于待治療的病癥和所使用的肽活 性劑的方法。因此，通過(guò)腸胃外（例如皮下或肌內(nèi)）施用將形成腸胃外貯庫(kù)，而通過(guò)向皮 膚表面、粘膜和/或指甲，向眼、鼻、口或內(nèi)表面，或向腔體如鼻腔、直腸腔、陰道腔或口腔， 牙周袋，或抽取出天然結(jié)構(gòu)或植入結(jié)構(gòu)以后或者插入植入物（例如關(guān)節(jié)、支架、化妝用植入 物、牙齒、牙齒填充物或其它植入物）之前形成的腔體內(nèi)施用可形成生物粘附的非腸胃外 的（例如局部）貯庫(kù)組合物。
[0049] 從另外的方面看，本發(fā)明提供了制備液晶組合物的方法，該方法包括將包含以下 組分的非液晶低粘度混合物的預(yù)制劑暴露于體內(nèi)的含水流體：
[0050] a. 25-55重量％的至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚；
[0051] b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂：
[0052] i.極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0053] ii.兩個(gè)?；湥總€(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)?；溤谔?鏈上具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；
[0054] c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑；
[0055] 以及溶于或分散于低粘度混合物中的0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑 制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑。
[0056] 在該方法中形成的液晶組合物可以是如本文所述的生物粘附的。因此，本發(fā)明的 另外的方面在于通過(guò)將本文指出的制劑前體（預(yù)制劑）中的任一種施用至身體表面，例如 本文指出的那些身體表面中的任一種來(lái)產(chǎn)生生物粘附的制劑。本發(fā)明的組合物的增加的魯 棒性使其特別適合于在增加的持續(xù)時(shí)間內(nèi)施用活性劑。此外，組合物表明了改進(jìn)的耐侵蝕 性，這進(jìn)一步增加能夠施用的持續(xù)時(shí)間，例如，每月一次或每三個(gè)月一次（一季度一次）注 射。特定地，因?yàn)楸景l(fā)明的制劑示出對(duì)被消化體系例如膽酸降解的最不尋常的和令人驚訝 的耐受性，所以本預(yù)制劑的另外的高度有利的應(yīng)用是口服施用，這是其他貯庫(kù)類型體系不 適合的。因此對(duì)于該組合物，腸胃外和口服的施用方法是最優(yōu)選的。
[0057] 從又一個(gè)方面看，本發(fā)明提供形成適合于將肽活性劑施用至（優(yōu)選地哺乳動(dòng)物） 受試者的預(yù)制劑的方法，所述方法包括形成以下組分的非液晶低粘度混合物
[0058] a. 25-55重量％的至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚；
[0059] b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂：
[0060] i.極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0061] ii.兩個(gè)?；湥總€(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)?；溤谔?鏈上具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；
[0062] c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑；
[0063] 和將0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活 性劑溶于或分散于低粘度混合物中，或在形成低粘度混合物之前將〇. 1-10重量％的包括 至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑溶于或分散于組分a、b或c中的 至少一種中。
[0064] 形成本發(fā)明的預(yù)制劑的方法將優(yōu)選地包括混合組分a)、b)和c)(和d)，如果存在 的話），這些組分如本文描述的。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的混合方法可以包括在加入組分 c)之前混合組分a)和b)?？蛇x擇地或另外，混合組分a)、b)和c)可以包括將這些組分的 混合物加熱至高于24°C (例如，25至50°C)的溫度，持續(xù)合適的時(shí)間段（例如，持續(xù)1至 24小時(shí)）。這樣的方法將優(yōu)選地在使得產(chǎn)生單相的澄清的均一混合物的條件下進(jìn)行。
[0065] 從另一個(gè)方面看，本發(fā)明還提供以下組分的非液晶低粘度混合物的用途：
[0066] a. 25-55重量％的至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚；
[0067] b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂：
[0068] i.極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0069] ii.兩個(gè)?；湥總€(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)?；溤谔?鏈上具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；
[0070] c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑；
[0071] 其中0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活 性劑溶于或分散于低粘度混合物中，所述低粘度混合物用于制造用于所述活性劑的持續(xù)施 用的預(yù)制劑，其中所述預(yù)制劑能夠在與含水流體接觸時(shí)形成至少一種非層狀液晶相結(jié)構(gòu)。
[0072] 這樣的用途可以是制造用于治療、預(yù)防和/或減輕本文指出的任何病癥的藥物。
[0073] 在還另外的方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防人或非人（優(yōu)選地哺乳動(dòng)物）動(dòng)物受試 者的方法，該方法包括施用根據(jù)本發(fā)明的第一方面的預(yù)制劑。
[0074] 在相應(yīng)的方面，本發(fā)明提供如在本文任何實(shí)施方案中描述的用于治療，例如用于 本文描述的那些療法中的任一種的預(yù)制劑。因此，預(yù)制劑可以用于治療、預(yù)防和/或減輕本 文指出的任何病癥。
[0075] 本發(fā)明的預(yù)制劑是高度有利的，在于它們對(duì)于以它們的最終的"即時(shí)施用"形式 長(zhǎng)期儲(chǔ)存是穩(wěn)定的。因此，它們可以容易地適合于由健康專業(yè)人員或由患者或他們的護(hù)理 者施用，他們不需要是經(jīng)充分培訓(xùn)的健康專業(yè)人員且可以不具有遵循復(fù)雜的重建方案/說(shuō) 明書來(lái)構(gòu)成制劑的經(jīng)驗(yàn)或技能。
[0076] 在還另外的方面，本發(fā)明提供預(yù)裝載有一個(gè)或多于一個(gè)測(cè)量劑量的本發(fā)明的預(yù)制 劑的一次性施用裝置（其還包括裝置部件）。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的裝置將通常包含 即時(shí)施用的單一劑量且將通常是無(wú)菌填充的，使得組合物在施用之前被儲(chǔ)存在裝置內(nèi)。這 樣的實(shí)施方案特別地適合于本發(fā)明的貯庫(kù)方面且非常適合于腸胃外貯庫(kù)方面。合適的裝置 包括筒、安瓿且特別地是注射器和注射桶，具有集成的針或具有適合于接受合適的一次性 針的標(biāo)準(zhǔn)（例如，魯爾接頭）配件。在可選擇的實(shí)施方案中，裝置可以包含多個(gè)劑量或給藥 (例如，2至100劑量或給藥）的預(yù)制劑。這樣的實(shí)施方案特別地適合于其中產(chǎn)生非腸胃外 的（例如，局部的）制劑（尤其是生物粘附的制劑）的本發(fā)明的方面。
[0077] 在另外的方面，本發(fā)明因此提供預(yù)裝載有至少一個(gè)測(cè)量劑量的包含以下組分的低 粘度混合物的預(yù)制劑的一次性施用裝置：
[0078] a. 25-55重量％的至少一種二酰基甘油和/或至少一種生育酚；
[0079] b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂：
[0080] i.極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0081] ii.兩個(gè)?；湥總€(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一種?；溤谔?鏈中具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；
[0082] c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑；
[0083] 其中0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活 性劑溶于或分散于低粘度混合物中，且其中預(yù)制劑在與含水流體接觸時(shí)形成或能夠形成至 少一種非層狀液晶相結(jié)構(gòu)。
[0084] 本發(fā)明的預(yù)填充裝置還可以適宜地被包括在施用藥盒中，該藥盒還形成本發(fā)明的 另外的方面。在還另外的方面，本發(fā)明因此提供用于施用包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受 體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑的藥盒，所述藥盒包含測(cè)量劑量的本發(fā)明的預(yù)制劑和任選的 施用裝置或其部件。優(yōu)選地，劑量將被容納在裝置或部件中，其將適合于i.m.或優(yōu)選地 s. c.施用。藥盒可以包括另外的施用部件例如針、拭子等，且將任選地和優(yōu)選地包含施用說(shuō) 明書。這樣的說(shuō)明書通常與通過(guò)如本文描述的途徑的施用和/或上文指出的疾病的治療相 關(guān)。
[0085] 在還另外的方面，本發(fā)明因此另外提供用于施用至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激 動(dòng)劑的藥盒，所述藥盒包含測(cè)量劑量的包含以下組分的低粘度混合物的制劑：
[0086] a. 25-55重量％的至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚；
[0087] b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂：
[0088] i.極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0089] ii.兩個(gè)?；?，每個(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一種?；溤谔?鏈中具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；
[0090] C. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑：
[0091] 其中0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活 性劑溶于或分散于低粘度混合物中，且其中預(yù)制劑在與含水流體接觸時(shí)形成或能夠形成至 少一種非層狀液晶相結(jié)構(gòu)。
[0092] 詳細(xì)描述
[0093] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"低粘度混合物"用于表示可容易地向受試者施用的混合 物，且尤其是容易通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)注射器和排針（needle arrangement)施用的混合物。例如，通過(guò) 用手動(dòng)壓力從lml -次性注射器通過(guò)22awg(或23標(biāo)準(zhǔn)度量（gauge))針頭分配的能力可 表明這一點(diǎn)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，低粘度混合物是能通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌過(guò)濾膜如0. 22 μ m 注射器式濾器的混合物。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，適當(dāng)粘度的類似的功能性定義可以定義 成預(yù)制劑的粘度，該粘度可以用壓縮泵或加壓噴霧裝置使用常規(guī)的噴霧裝置來(lái)噴霧。適當(dāng) 粘度的典型范圍是例如〇. 1至5000mPas。粘度優(yōu)選地是在20°C下1至lOOOmPas，更優(yōu)選地 1至800mPas，例如50至750mPas，且最優(yōu)選地50至500mPas。
[0094] 已觀察到，通過(guò)加入本文指示的少量低粘度溶劑可以獲得粘度非常顯著的改變。 例如，只加入5 %的溶劑就可以將粘度減小100倍，加入10 %則可將粘度減小至多10, 000 倍。為了在減小粘度方面達(dá)到這種非線性的協(xié)同效果，采用適當(dāng)?shù)驼扯群秃线m極性的溶劑 是重要的。這樣的溶劑包括在本文下文中描述的那些。
[0095] 本發(fā)明的預(yù)制劑中采用的溶劑必須是生物相容的。特定地，如果使用的溶劑是非 鹵化的尤其是非氯化的溶劑，那么將是優(yōu)選的。優(yōu)選地，鹵化溶劑尤其是氯化溶劑被排除在 本發(fā)明的預(yù)制劑之外。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的所有方面的預(yù)制劑不包含任何顯 著量的鹵化溶劑。因此，例如，鹵化溶劑的量可以低于預(yù)制劑的總重量的1重量％ (例如，〇 至1重量％ )。鹵化溶劑的量將優(yōu)選地按重量計(jì)小于0. 5%，更優(yōu)選地小于0. 1 %和更優(yōu)選 地小于0.01 %。
[0096] 除非另外指定或上下文另外要求，否則在本文指定百分比或比率的地方，這些將 是按重量計(jì)。通常，百分比將是相對(duì)于指定組的組分，例如組分a)、b)和c)的總重量的％。 然而，在沒有指定其他基礎(chǔ)的地方，百分比將按總前體制劑（預(yù)制劑）的重量計(jì)。
[0097] 特別優(yōu)選的低粘度混合物的實(shí)例是分子溶液和/或各向同性相例如L2和/或L 3 相。如上所述，L3是互聯(lián)層的非層狀相，它具有一定的相結(jié)構(gòu)，但缺乏液晶相的長(zhǎng)程的有序 性。不像液晶相，液晶相通常是高粘度的，L 3相粘度較低。明顯，。相和分子溶液和/或懸 浮在一種或多種組分的大量分子溶液中的L3相的混合物也是合適的。L 2相是所謂的"反向 膠束"相或微乳液。最優(yōu)選的低粘度混合物是分子溶液、L3相及其混合物。比較不優(yōu)選L 2 相，除了在下述溶脹L2相的情況下。
[0098] 本發(fā)明提供包含組分a、b、c和如本文指出的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體 激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑的預(yù)制劑。本發(fā)明預(yù)制劑的一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)在于組分a和b 可在各種比例內(nèi)配制。特別是，有可能制備和使用具有較大比例的磷脂組分b)對(duì)二酰基 甘油和/或生育酚的本發(fā)明預(yù)制劑，而不存在預(yù)制劑相分離和/或不可接受的高粘度的危 險(xiǎn)。因此，組分a : b的重量比率可以為約70 : 30至30 : 70中的任何一個(gè)比率（例如， 68. 75 : 31. 25至31.25 : 68. 75)。優(yōu)選地，比率在40 : 60至60 : 40的范圍內(nèi)。最優(yōu) 選地，比率在45 : 55至55 : 45,例如48 : 52至52 : 48,尤其是約50 : 50的范圍內(nèi)。
[0099] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，相比于組分a，具有更大比例的組分b。艮P， a : b重量比率低于50 : 50,例如，50 : 50至5 : 95,優(yōu)選地，48 : 52至20 : 80和更優(yōu) 選地 45 : 55 至 30 : 70。
[0100] 本發(fā)明預(yù)制劑中組分c的量將至少足以提供組分a、b和c的低粘度混合物（例如 分子溶液，參見以上），且用標(biāo)準(zhǔn)方法很容易確定各組分的任何特定的組成。相行為本身可 用下列技術(shù)來(lái)分析，例如目視觀察聯(lián)合偏振光顯微鏡檢查、核磁共振、X射線衍射和低溫透 射電子顯微鏡技術(shù)（低溫-TEM)，來(lái)尋找溶液、?；?相、或液晶相。可直接用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè) 量粘度。如上所述，適當(dāng)?shù)目蓱?yīng)用的粘度是可以被有效注射且尤其是無(wú)菌過(guò)濾的粘度。如 本文所示將很容易評(píng)估粘度。所包括的組分c的最大量將取決于預(yù)制劑的正確應(yīng)用，但一 般來(lái)說(shuō)，所需的性質(zhì)是通過(guò)形成低粘度混合物（例如分子溶液，參見以上）和/或具有充分 低粘度的溶液的任何量來(lái)提供的。由于通常不希望向受試者不必要地施用大量溶劑，因此 組分c的量將通常限制在不超過(guò)形成低粘度混合物所需的最小量的10倍（例如3倍），優(yōu) 選不超過(guò)5倍，最優(yōu)選不超過(guò)該最小量的2倍。然而，本發(fā)明組合物可包含比速釋劑量組合 物中可接受量更多的溶劑量。這是因?yàn)榛钚詣┚徛尫诺倪^(guò)程（例如形成本文所述的液晶 相的外殼）也有助于延緩溶劑從組合物中通過(guò)。結(jié)果是，溶劑經(jīng)過(guò)比即時(shí)釋放更長(zhǎng)的一段 時(shí)間（例如數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)）才釋放，因此可以更好地被身體所耐受。
[0101] 作為一般性指導(dǎo)，組分C的重量通常是組分a)、b)和c)的總重量或組分a)、b)、 c)和d)(當(dāng)存在組分d)時(shí)）的總重量的約5%至25%。該比例優(yōu)選是在按重量計(jì)7%至 20%，例如9%至18 %的范圍內(nèi)。對(duì)于非腸胃外的（例如，口服）貯庫(kù)，組分c)優(yōu)選地在 5%至20%的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，組分c)在按重量計(jì)5%至15%的范圍內(nèi)。
[0102] 在適合于本發(fā)明的所有方面的一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)制劑還包括組分d)至少一種 極性溶劑，其通常以按組分a)+b)+c)+d)的重量計(jì)1-20%存在。優(yōu)選地，組分d)將大于預(yù) 制劑的按重量計(jì)1%，例如1.2-20重量％，尤其是2-18重量％。更優(yōu)選地，組分d)以5-15 重量％，尤其6-12重量％的范圍存在。優(yōu)選地所述極性溶劑可以具有在25°C下測(cè)量的至少 28,更優(yōu)選地在25°C下測(cè)量的至少30的介電常數(shù)。
[0103] 組分a)-二酰基甘油/生育酚
[0104] 如本文指出的組分"a"是包含極性"頭部"基團(tuán)和非極性"尾部"基團(tuán)的中性 脂質(zhì)組分。通常，該脂質(zhì)的頭部和尾部部分是通過(guò)酯部分相連的，但該連接也可通過(guò)醚、酰 胺、碳碳鍵或其它連接。特別地，在本發(fā)明的預(yù)制劑中，組分a是二酰基甘油且具有兩個(gè)非 極性"尾部"基團(tuán)。
[0105] 單?；?溶"）脂質(zhì)通常在體內(nèi)耐受性較差且當(dāng)存在時(shí)將形成組分a)的較少部 分（例如，小于10% )。優(yōu)選地，對(duì)于腸胃外組合物，將具有小于10%單酰基脂質(zhì)作為組分 a)的部分存在。對(duì)于非腸胃外（例如，口服）組合物，優(yōu)選地，將具有小于20%單?；|(zhì) 作為組分a)的部分存在。單?；|(zhì)的實(shí)例包括甘油單油酸酯（GM0)。
[0106] 兩個(gè)非極性基團(tuán)可具有相同或不同數(shù)目的碳原子，且各自獨(dú)立地是飽和或不飽和 的。非極性基團(tuán)的實(shí)例包括C 16-C2(l烷基和烯基，它們通常作為長(zhǎng)鏈羧酸酯的形式存在。經(jīng) 常參考碳原子數(shù)和碳鏈內(nèi)的不飽和數(shù)來(lái)描述這些基團(tuán)。因此，CX:Z表示具有X碳原子和Z 不飽和基團(tuán)的烴鏈。實(shí)例特別地包括棕櫚?；–16:0)、植烷?；╬hytanoyl) (C16:0)、棕 櫚油?；–16:1)、硬脂酰基（C18:0)、油?；–18:1)、反油酸?；╡laidoyl) (C18:1)、亞 油酰基（linoleoyl) (C18:2)、亞麻酰基（linolenoyl) (C18:3)和花生四烯?；–20:4)。 因此，典型的非極性鏈基于天然酯脂質(zhì)的脂肪酸，包棕櫚酸、植烷酸、棕櫚炔酸、硬脂酸、油 酸、反油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸，或相應(yīng)的醇。優(yōu)選的非極性鏈?zhǔn)莄16-c2CI(例如， C16-C18)基團(tuán)，尤其是C18基團(tuán)。如果組分a)的非極性尾部基團(tuán)基本上由不飽和的C18基 團(tuán)組成是最優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是C18:l和C18:2基團(tuán)（和它們的混合物），例如油?；?(C18:l)和/或亞油?；–18:2)。因此，二油?；⒍営王；?或油酰基/亞油?；?二酰基甘油和其所有混合物是高度適合的。
[0107] 當(dāng)用作整個(gè)組分"a"或其一部分時(shí)，二?；视涂梢允呛铣傻?，或來(lái)自純化的和 /或化學(xué)改性的天然來(lái)源例如植物油。任意數(shù)量的二酰基甘油的混合物可用作組分a。最 優(yōu)選地，該組分包括至少一部分二酰基甘油（DAG)，尤其是二油酸甘油酯（GD0)。特別優(yōu)選 的實(shí)例是包含至少50 %，優(yōu)選至少70 %，甚至基本上包含100 %⑶0的DAG。當(dāng)⑶0的量超 過(guò)50%或超過(guò)70%時(shí),大量剩余部分（例如，超過(guò)50%或超過(guò)75%或剩余部分）可以是二 亞油?；视秃?或油?；鶃営王；视汀?br> [0108] 用作整個(gè)組分a)或其一部分的作為替代方案的或另外特別優(yōu)選的化合物種類是 生育酚。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"生育酚"用于表示非離子的脂質(zhì)生育酚，這些生育酚通常被 稱為維生素 E和/或其任何適當(dāng)?shù)柠}和/或其類似物。適當(dāng)?shù)念愃莆锸蔷哂邢嘈袨?，不具?毒性，和在暴露于含水流體時(shí)會(huì)進(jìn)行相轉(zhuǎn)變的那些類似物，它表現(xiàn)了本發(fā)明組合物的特征。 當(dāng)純化合物溶于水時(shí)，這些類似物通常不會(huì)形成液晶相結(jié)構(gòu)。最優(yōu)選的生育酚是生育酚本 身，它具有以下結(jié)構(gòu)。明顯，尤其是當(dāng)生育酚是從天然來(lái)源純化出來(lái)的時(shí)候，可存在少量非 生育酚"污染物"，但該污染物不足以改變有利的相行為或無(wú)毒性這一點(diǎn)。通常，生育酚包 含按重量計(jì)不多于10%的非生育酚類似物的化合物，優(yōu)選地不多于5%，且最優(yōu)選地不多 于2%。
[0109]
【權(quán)利要求】
1. 極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和 ii.兩個(gè)?；?，每個(gè)酰基鏈獨(dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)酰基鏈在碳鏈上 具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度； c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑； 其中0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑 溶于或分散于所述低粘度混合物中； 且其中所述預(yù)制劑在與含水流體接觸時(shí)形成或能夠形成至少一種非層狀液晶相結(jié)構(gòu)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)制劑，其中所述至少一種肽活性劑是6-10個(gè)α-氨基酸的 限制肽，優(yōu)選地包括選自由以下組成的組中的至少一種或由選自由以下組成的組中的至少 一種組成：SST-14、SST-28、奧曲肽、蘭瑞肽、帕西瑞肽和伐普肽或其鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述肽活性劑包括相關(guān)的氯化物、 醋酸鹽、雙羥萘酸鹽或酒石酸鹽、或由相關(guān)的氯化物、醋酸鹽、雙羥萘酸鹽或酒石酸鹽組成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述肽活性劑由帕西瑞肽和奧曲 肽或其鹽組成。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述預(yù)制劑遞送在5至150mg/ml， 例如10至l〇〇mg/ml，優(yōu)選地10至70mg/ml，例如20至60mg/ml，最優(yōu)選地30至60mg/ml的 范圍內(nèi)的肽活性劑劑量。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述液晶相結(jié)構(gòu)是反六角形相結(jié) 構(gòu)或反立方形相結(jié)構(gòu)或其混合物，優(yōu)選地，其中所述液晶相結(jié)構(gòu)選自η 2、12或其混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分a)的非極性尾部基團(tuán)各自獨(dú) 立地基本上由不飽和的C18基團(tuán)組成。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分a)基本上由至少一種生育酚 組成。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分a)基本上由⑶0和生育酚的 混合物組成。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分b)選自磷脂酰乙醇胺，或磷 脂酰乙醇胺與選自以下物質(zhì)中的至少一種的混合物：磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇和鞘磷脂，優(yōu) 選地磷脂酰膽堿例如SPC和/或D0PC。 II. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述磷脂組分b)包括多于50% PE，優(yōu)選地至少75% PE，例如至少80% PE或至少90% PE，且最優(yōu)選地基本上100% PE。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述磷脂組分b)包括基本上由 100%磷脂酰乙醇胺組成的具有極性頭部基團(tuán)的磷脂。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述磷脂組分b)還包括至少一 種具有以下的磷脂： i.極性頭部基團(tuán)，其包括至少90%磷脂酰膽堿，和
11. 兩個(gè)?；湥總€(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)?；溤谔兼溕?具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度；
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述磷脂組分b)包括至少10% PC，例如至少20% PC或至少30% PC，優(yōu)選地SPC、DOPC或其混合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分b)包括多于50% PE且小 于50 % PC，例如51 % PE和49 % PC，優(yōu)選地約70 % PE和約30 % PC，更優(yōu)選地約80 % PE和 約20 % PC，且最優(yōu)選地約90 % PE和約10 % PC。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述磷脂組分b)與在36至 40°C的范圍內(nèi)的溫度下的過(guò)量的水接觸形成六角形相。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，所述預(yù)制劑具有0. 1至5000mPas的 粘度。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，所述預(yù)制劑具有分子溶液L2和/或 L3相結(jié)構(gòu)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，所述預(yù)制劑具有按重量計(jì)在80 : 20 和5 : 95之間，優(yōu)選地在40 : 60至60 : 40之間的范圍內(nèi)的a)與b)的比率。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分c)選自醇、酮、酯、醚、酰 胺、亞砜及其混合物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分c)包括乙醇、NMP或其混 合物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，所述預(yù)制劑另外包含按a)+b)的重 量計(jì)至多10%的荷電兩親分子。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，所述預(yù)制劑還包含： d.按組分a)+b)+c)+d)的重量計(jì)1至20重量％的至少一種極性溶劑，優(yōu)選地其中所述 極性溶劑具有在25°C下測(cè)量的至少28,更優(yōu)選地在25°C下測(cè)量的至少30的介電常數(shù)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的預(yù)制劑，其中組分d)包含水或丙二醇或其混合物或由水或 丙二醇或其混合物組成。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求24所述的預(yù)制劑，其中組分d)包含至少2%水。
26. 根據(jù)權(quán)利要求23至25中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分d)以按重量計(jì)1. 2至20 重量％，優(yōu)選地2至20重量％，更優(yōu)選地5-18重量％，最優(yōu)選地8-15重量％的水平存在。
27. 根據(jù)權(quán)利要求23至26中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分c)包括至少一種生物相 容的、有機(jī)單醇溶劑，優(yōu)選地選自由乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物組成的組的至少一種，更 優(yōu)選地乙醇。
28. 根據(jù)權(quán)利要求23至27中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分c)包含NMP或NMP和乙 醇的混合物。
29. 根據(jù)權(quán)利要求23至28中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組合的組分c)和d)以小于或 等于按重量計(jì)30 %，更優(yōu)選地按重量計(jì)25 %，例如在15-20重量％的范圍內(nèi)的總水平存在。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，所述預(yù)制劑是通過(guò)注射可施用的。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，所述預(yù)制劑是通過(guò)噴霧、浸漬、沖洗、 從墊或滾珠中應(yīng)用、涂抹、點(diǎn)滴、氣溶膠噴霧或泵噴霧可施用的。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的可注射的預(yù)制劑，所述預(yù)制劑形成提供至少 兩周的活性劑的持續(xù)釋放的貯庫(kù)，其中所述活性劑包括選自以下物質(zhì)中的至少一種： a. 奧曲肽； b. 帕西瑞肽；
33. -種向人或非人動(dòng)物（優(yōu)選地哺乳動(dòng)物）身體遞送包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素 受體激動(dòng)劑的肽活性劑的方法，該方法包括施用預(yù)制劑，其中所述預(yù)制劑是根據(jù)權(quán)利要求1 至32中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑。
34. -種制備液晶組合物的方法，所述方法包括將預(yù)制劑暴露于體內(nèi)的含水流體中，其 中所述預(yù)制劑是根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑。
35. -種形成適合于將包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的肽活性劑施用至 (優(yōu)選地哺乳動(dòng)物）受試者的預(yù)制劑的方法，所述方法包括形成以下組分的非液晶低粘度 混合物 a. 25-55重量％的至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚； b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂： i. 極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和 ii. 兩個(gè)酰基鏈，每個(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)酰基鏈在碳鏈上 具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度； c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑； 和將0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑 溶于或分散于所述低粘度混合物中，或在形成所述低粘度混合物之前將〇. 1-10重量％的 包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑溶于或分散于組分a、b或c 中的至少一種中。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述預(yù)制劑是根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所 述的預(yù)制劑。
37. 以下組分的非液晶低粘度混合物的用途： a. 25-55重量％的至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚； b. 25-55重量％的至少一種磷脂組分，其包括具有以下的磷脂： i. 極性頭部基團(tuán)，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和 ii. 兩個(gè)?；?，每個(gè)?；湭?dú)立地具有16至20個(gè)碳，其中至少一個(gè)?；溤谔兼溕?具有至少一個(gè)不飽和度，且在兩個(gè)碳鏈中具有不多于四個(gè)不飽和度； c. 5-25重量％的至少一種生物相容的、含氧的、低粘度的有機(jī)溶劑； 其中0. 1-10重量％的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑的至少一種肽活性劑 溶于或分散于所述低粘度混合物中，所述低粘度混合物用于制造用于所述活性劑的持續(xù)施 用的預(yù)制劑，其中所述預(yù)制劑能夠在與含水流體接觸時(shí)形成至少一種非層狀液晶相結(jié)構(gòu)。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述預(yù)制劑是根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所 述的預(yù)制劑。
39. -種治療或預(yù)防人或非人動(dòng)物受試者的方法，所述方法包括施用根據(jù)權(quán)利要求1 至32中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，用于治療選自以下的病癥：庫(kù)欣氏病；肢端肥大癥； I型或II型糖尿病尤其是其并發(fā)癥，例如血管病、糖尿病增值性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑點(diǎn)水 腫、腎病、神經(jīng)病和黎明現(xiàn)象，和其他與胰島素或胰高血糖素釋放相關(guān)的代謝病癥，例如，月巴 胖癥，例如，病態(tài)肥胖癥或下丘腦性肥胖或高胰島素血性肥胖；腸外瘺和胰瘺；腸易激綜合 征；炎性疾病，例如Grave病、炎性腸病、牛皮癬或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；多囊腎??；傾倒綜合征； 水瀉綜合征；AIDS相關(guān)的腹瀉；化療相關(guān)性腹瀉；急性或慢性胰腺炎和胃腸激素分泌腫瘤 (例如，GEP腫瘤，例如舒血管腸肽瘤、高血糖素瘤、胰島素瘤、類癌以及類似的）；淋巴細(xì)胞 惡性腫瘤，例如，淋巴瘤或白血病；肝細(xì)胞癌；以及胃腸出血，例如靜脈曲張食道出血。
41. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，用于預(yù)防選自以下的至少一種病癥：庫(kù)欣氏?。恢?端肥大癥；I型或II型糖尿病尤其是其并發(fā)癥，例如血管病、糖尿病增值性視網(wǎng)膜病、糖尿 病性斑點(diǎn)水腫、腎病、神經(jīng)病和黎明現(xiàn)象，和其他與胰島素或胰高血糖素釋放相關(guān)的代謝病 癥，例如，肥胖癥，例如，病態(tài)肥胖癥或下丘腦性肥胖或高胰島素血性肥胖；腸外瘺和胰瘺； 腸易激綜合征；炎性疾病，例如Grave病、炎性腸病、牛皮癬或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；多囊腎??；傾 倒綜合征；水瀉綜合征；AIDS相關(guān)的腹瀉；化療相關(guān)性腹瀉；急性或慢性胰腺炎和胃腸激素 分泌腫瘤（例如，GEP腫瘤，例如舒血管腸肽瘤、高血糖素瘤、胰島素瘤、類癌以及類似的）； 淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，例如，淋巴瘤或白血?。桓渭?xì)胞癌；以及胃腸出血，例如靜脈曲張食道 出血。
42. -種預(yù)填充施用裝置，包含根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的預(yù)制劑。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的裝置，所述裝置是注射器或注射桶、無(wú)針注射器、單用途或 多用途注射器、桶或小瓶
44. 根據(jù)權(quán)利要求42至43中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置包含1至200mg，優(yōu)選地1 至150mg的單劑量的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑，優(yōu)選地帕西瑞肽雙羥萘酸 鹽的肽活性劑。
45. 根據(jù)權(quán)利要求42至44中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置包含以在預(yù)定給藥之間約 0. 2至4mg每天，優(yōu)選地約0. 6至3mg每天，尤其是1至2mg/天的包括至少一種促生長(zhǎng)素抑 制素受體激動(dòng)劑，優(yōu)選地帕西瑞肽雙羥萘酸鹽的肽活性劑。
46. 根據(jù)權(quán)利要求42至45中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置包含不超過(guò)5ml，優(yōu)選地不 超過(guò)2ml，更優(yōu)選地約1. 5ml的施用總體積。
47. -種藥盒，包含根據(jù)權(quán)利要求42至46中任一項(xiàng)所述的施用裝置。
【文檔編號(hào)】A61K47/14GK104093399SQ201280066168
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月5日
【發(fā)明者】弗雷德里克·蒂貝里, 馬庫(kù)斯·約翰松 申請(qǐng)人:卡穆魯斯公司