使運(yùn)動(dòng)功能、感覺功能、自主神經(jīng)功能、性功能、血管舒縮功能和認(rèn)知功能能夠恢復(fù)的非侵 ...的制作方法
【專利摘要】在一個(gè)示例性實(shí)施例中，用于引起哺乳動(dòng)物中的自發(fā)活動(dòng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，與信號發(fā)生器和電極合作，向哺乳動(dòng)物發(fā)送具有疊加高頻脈沖的信號。
【專利說明】使運(yùn)動(dòng)功能、感覺功能、自主神經(jīng)功能、性功能、血管舒縮功 能和認(rèn)知功能能夠恢復(fù)的非侵入神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求享有于2011年11月11日向美國專利局提出的美國臨時(shí)專利申請 61/559, 025的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。

【背景技術(shù)】
[0003] 嚴(yán)重的脊髓損傷（SCI)影響美國大約130萬人，并且每年發(fā)生12, 000-15, 000件 新的損傷。在這些損傷中，大約50%是在脊髓損傷水平以下的基本完全喪失感覺運(yùn)動(dòng)功能 的完全脊髓損傷。
[0004] 由位于頸膨大和腰膨大的脊髓的中間神經(jīng)元形成的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，例如脊髓網(wǎng) 絡(luò)（SN)，在控制姿勢、上肢的運(yùn)動(dòng)以及移動(dòng)、呼吸、吞咽和說話中起著重要作用。絕大多 數(shù)研究者相信包括人類的所有哺乳動(dòng)物在腰骶部脊髓處有SN。見Dimitrijevic M.R， Gerasimenko Yu.和 Pinter M.M.在 Ann. N.Y. Acad. Sci.的 1998 年第 860 卷第 360 頁上 的 Evidence for a Spinal Central Pattern Generator in Humans ；Gurfmkel/ V. S., Levik Yu.S.，Kazennikov O.V.和 Selionov V.A.在 Human Physiology 的 1998 年第 24 卷 第 3 期第 42 頁上的 Does the Prime Mover of Stepping Movements Exist in Humans ?； Gerasimenko Yu. P·，Roy R.R.和 Edgerton VR.在 Exp. Neurol.的 2008 年第 209 卷第 417 頁上的Epidural Stimulation ：Comparison of the Spinal Circuits That Generate and Control Locomotion in Rats，Cats and Humans。通常，SN的活動(dòng)通過周圍感覺輸入受脊 椎上的調(diào)節(jié)。在大腦與脊髓之間的連接障礙的情況中，例如，由創(chuàng)傷性脊髓損傷引起的連 接障礙，通過腰骶部和頸部以及腦干的硬膜外電刺激使運(yùn)動(dòng)功能成為可能。已經(jīng)表明，具 有足夠強(qiáng)度的硬膜外脊髓電刺激（eESCS)可以引起具有臨床完全脊髓損傷的患者的腿部 肌肉上的肌電圖（EMG)圖案。見Dimitrijevic，Gerasimenko Yu.和Pinter的上述文章； Minassian K. , Persy Ι· , Rattay F, Pinter Μ· Μ· , Kern Η·和 Dimitri jevic Μ· R.在 Human IHovement Sci.的 2007 年第 26 卷第 275 頁的 Human Lumbar Cord Circuitries Can Be Activated by Extrinsic Tonic Input to Generate Locomotor-Like Activity。但是在 該文章中描述的方法的新穎性是該脊髓回路能夠被神經(jīng)調(diào)節(jié)到在一定程度神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能 障礙后沒有實(shí)際引起運(yùn)動(dòng)情況下便于或者實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)康復(fù)或?qū)\(yùn)動(dòng)的改進(jìn)控制的生理狀態(tài)。 Harkema S. , Gerasimenko Y, Hodes J. , Burdick J. , Angeli e. , Chen Y, Ferreira e., Willhite A.，Rejc E.，Grossman R. G.和 Edgerton VR.在 Lancet 的 2011 年第 377 卷第 1938 頁的Epidural Stimulation of the Lumbosacral Spinal Cord Enables Voluntary Movement, Standing, and Assisted Stepping in a Paraplegic Human。eESCS 是侵入性 方法并且要求將電極手術(shù)植入到脊髓的背部表面，這將激活SN的該方法限制在門診中。
[0005] 近來，提出了通過腿部肌肉振動(dòng)和脊髓電磁刺激來激活SN的非侵入的方法。已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于側(cè)躺而對腿部具有外部支撐的受試者，臀部肌肉的腱的振動(dòng)引起不自主的 行走運(yùn)動(dòng)。見 Gurfmkel' VS.，Levik Yu.S.，Kazennikov 0.V 和 Selionov VA.在 Eur. J IVeurosci.的 1998 年第 10 卷第 1608 頁上的 Locomotor-Like Movements Evoked by Leg Muscle Vibration in Humans ；Selionov VA. , Ivanenko Yu. P. , Solopova LA 和 Gurfinkel' VS.在 J Neurophysiol·的 2009 年第 101 卷第 2847 頁上的 Tonic Central and Sensory Stimuli Facilitate Involuntary Air-Stepping in Humans。此夕卜，在相似位置 具有腿部支撐的健康受試者中，腰脊髓的吻側(cè)束部分的電磁刺激引起不自主行走運(yùn)動(dòng)。見 Gerasimenko Yu. , Gorodnichev R. , Machueva E. , Pivovarova E. , Semenov D. , Savochin A.,Roy R.R.和 Edgerton VR.在 J New' osci.的 2010 年第 30 卷第 3700 頁上的 Novel and Direct Access to the Human Locomotor Spinal Circuitry ；Gorodnichev R. M., Machueva E. M. , Pivovarova E. A. , Semenov D. V, Ivanov S. M. , Savokhin A. A. , Edgerton VR.和 Gerasimenko Yu. P.在 Hum. Physiol.的 2010 年第 36 卷第 6 期第 700 頁上的 A New Method for the Activation of the Locomotor Circuitry in Humans。由振動(dòng)和電磁刺 激引起的踏步類運(yùn)動(dòng)具有明顯不同的開端。在前者的情形中，通過主要由肌肉感受體的激 活引起的傳入輸入激活SN，然而在后者的情形中，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)直接受影響。這些方法中的 每一者具有其特異性。例如，振動(dòng)肌肉刺激僅僅引起在臀部和膝關(guān)節(jié)中的不自主運(yùn)動(dòng)動(dòng)作， 不涉及踝關(guān)節(jié)。此外，僅在50%的受試者中引起這些特征運(yùn)動(dòng)。見Selionov，Ivanenko, Solopova和Gurfinkel'的上述文章。盡管在這種情況中，與振動(dòng)的情況相比，所造成運(yùn) 動(dòng)的運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)更大程度上與自然隨機(jī)踏步類運(yùn)動(dòng)一致，但是脊髓電磁刺激引起踏步類運(yùn) 動(dòng)的受試者的比率更低（10% )。見 Gerasimenko，Gorodnichev，Machueva，Pivovarova， Semenov, Savochin, Roy 和 Edgerton 的上述文章；Gorodnichev, Machueva, Pivovarova, Semenov，Ivanov，Savokhin，Edgerton和Gerasimenko的上述文章。此外，脊髓電磁刺激受 到刺激器技術(shù)性能的限制。門診所用的調(diào)制解調(diào)磁性刺激器（例如，Magstim Rapid)僅可 以提供短時(shí)接觸刺激效果。具有引起踏步類運(yùn)動(dòng)所需要的參數(shù)（5Hz和1.5T)的電磁刺激 器能夠保持僅僅15s。
[0006] 因此，存在神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)和裝置進(jìn)一步發(fā)展的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)用于具有脊髓的哺乳動(dòng)物（例如，人類），該脊髓 具有至少一個(gè)選定的功能障礙的脊髓回路或者控制受試者身體的一部分的運(yùn)動(dòng)的其他神 經(jīng)衍生來源。具有頻率為5-40Hz的施加在T11-T12椎骨區(qū)域的經(jīng)皮脊髓電刺激（tESCS) 引起腿部懸在重力均衡位置的健康受試者的自主踏步類運(yùn)動(dòng)。引起的踏步類運(yùn)動(dòng)的幅度 可以伴隨tESCS頻率的增加而增加。引起的踏步類運(yùn)動(dòng)的頻率可以不依賴于tESCS的頻 率。已經(jīng)表明髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)參與到被引起的運(yùn)動(dòng)中。結(jié)論是，經(jīng)皮脊髓電刺激 (tESCS)可以作為脊髓病理學(xué)恢復(fù)的非侵入方法使用。通過不加限制的示例，部分通過背根 和脊髓的灰質(zhì)，經(jīng)皮脊髓電刺激（tESCS)的使用激活脊髓網(wǎng)絡(luò)（SN)。當(dāng)被激活后，SN可以 (a) 實(shí)現(xiàn)站立、踏步、伸出、抓取、自主改變一條或者兩條腿的位置、呼吸、吞咽、講話控制、患 者的膀胱排泄、患者的腸排泄、姿勢活動(dòng)和自發(fā)活動(dòng)中的至少一個(gè)參與的肌肉的自主運(yùn)動(dòng)； (b) 實(shí)現(xiàn)或者提高心血管功能、體溫和新陳代謝過程中至少一個(gè)的自主控制；(c)幫助促進(jìn) 自主神經(jīng)功能、性功能、血管舒縮功能和認(rèn)知功能中的至少一個(gè)的恢復(fù)；和/或（d)幫助化 解和/或阻擋疼痛和痙攣。
[0008] 麻痹可以是運(yùn)動(dòng)完全性麻痹或者運(yùn)動(dòng)不完全性麻痹。麻痹可能是由分類為運(yùn)動(dòng)完 全性或者運(yùn)動(dòng)不完全性的脊髓損傷引起的。麻痹可以由局部缺血或者創(chuàng)傷腦損傷引起。麻 痹可以由源于中風(fēng)或者急性創(chuàng)傷的局部缺血或者創(chuàng)傷腦損傷引起。通過另一個(gè)示例，麻痹 可以由神經(jīng)變性腦損傷引起。神經(jīng)變性腦損傷可以伴隨有帕金森疾病、亨廷頓疾病、阿茲海 默疾病、肌張力障礙、局部缺血、中風(fēng)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS)、原發(fā)性脊髓側(cè)索硬 化（PLS)和大腦性麻痹中的至少一個(gè)。
[0009] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，將神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)構(gòu)造為把電刺激施加到受試者的脊髓的 一部分。電刺激可以通過應(yīng)用到受試者皮膚表面的表面電極的至少一次激活來施加?？梢?將這種電極放置在脊髓的喉部區(qū)域、頸部區(qū)域、腰骶區(qū)域和/或腦干中的至少一個(gè)。電刺激 可以在1-40HZ和l-200mA下被發(fā)送。電刺激可以包括強(qiáng)直刺激和間歇刺激中的至少一個(gè)。 電刺激可以包括脊髓不同區(qū)域的同時(shí)刺激或順序刺激。
[0010] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，在沿脊髓的第一位置被脊髓損傷引起麻痹的情況下，可 以通過在患者脊髓上的電極將電刺激施加在相對于患者腦部在沿脊髓的第一位置下方的 第二位置。
[0011] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，方法可以包括向患者遞送一個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)藥劑。神經(jīng) 藥劑可以包括血清素藥物、多巴胺能藥物、氨基丁酸能藥物和甘氨酸能藥物中的至少一個(gè)。 通過不加限制的示例，神經(jīng)藥劑可以包括8-0HDPAT、WaylOO. 635、Quipazine、Ketanserin、 SR57227A、Ondanesetron、SB269970、Buspirone、Methoxamine、Prazosin、Clonidine、 Yohimbine、SKF-81297、SCH-23390、Quinpirole 和 Eticlopride 中的至少一種。
[0012] 電刺激可以通過一組參數(shù)值而定義，選擇的脊髓回路的激活可以產(chǎn)生量化結(jié)果。 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，將神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)構(gòu)造為重復(fù)和使用具有不同參數(shù)值的電刺激以通 過每次重復(fù)獲得量化結(jié)果。之后，通過至少一臺計(jì)算裝置進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)方法。該機(jī)器學(xué)習(xí) 方法建立在被施加到脊髓的電刺激與通過激活至少一個(gè)脊髓回路而產(chǎn)生的量化結(jié)果之間 的關(guān)系的模型。可以基于該模型選擇一組新參數(shù)。通過不加限制的示例，該機(jī)器學(xué)習(xí)方法 可以施行高斯過程優(yōu)化。
[0013] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，將神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)配置為實(shí)現(xiàn)從由具有神經(jīng)衍生麻痹的人 類受試者中的姿勢和/或自發(fā)活動(dòng)、在不承受重量時(shí)的腿部位置的自主運(yùn)動(dòng)、改善透氣、吞 咽、語言控制、自主膀胱和/或腸排泄、性功能恢復(fù)、心血管功能自主控制、體溫控制和規(guī)范 化的代謝過程組成的組中選擇的至少一個(gè)功能。該方法包括使用表面電極刺激受試者的脊 髓，并且可以包括使受試者受到將受試者暴露于相關(guān)姿勢本體感受信號、運(yùn)動(dòng)本體感受信 號和脊髓上信號的體能訓(xùn)練的同時(shí)被tESCS刺激。刺激和體能訓(xùn)練的至少一者實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)、 激發(fā)或引起受試者中脊髓回路的電生理特性，因此通過從受試者的選定的一個(gè)或者多個(gè)功 能被促進(jìn)的區(qū)域衍生的脊髓上信息和本體感受信息中的至少一個(gè)來激活脊髓回路。
[0014] 選定的一個(gè)或者多個(gè)功能被促進(jìn)的區(qū)域可以包括脊髓的一個(gè)或者多個(gè)區(qū)域，該區(qū) 域控制：(a)下肢；(b)上肢和用于控制講話的腦干；（c)受試者膀胱；和/或（d)受試者的 腸和/或其他末梢器官。體能訓(xùn)練可以包括站立、踏步、坐下、躺下、伸出、抓取、穩(wěn)定坐姿、 穩(wěn)定站姿、練習(xí)講話、吞咽、咀嚼、深呼吸和咳嗽。
[0015] 表面電極可以包括在單極兩相配置中被刺激的一個(gè)或者多個(gè)電極的陣列。可以把 這種表面電極放置在脊髓的腰部部分、腰骶部分或者骶部部分、脊髓的喉部部分，脊髓的頸 部部分和/或腦干中的至少一個(gè)。
[0016] 刺激可以包括連續(xù)刺激和/或間歇刺激。連續(xù)刺激可以包括不同脊髓區(qū)域的同時(shí) 刺激或順序刺激。可選擇地，刺激模式可以受受試者的控制。
[0017] 體能訓(xùn)練可以包括引起受試者的自發(fā)活動(dòng)待促進(jìn)區(qū)域的承重位置變化。受試者中 的承重位置變化可以包括站立、踏步、伸出和/或抓取。體能訓(xùn)練可以包括機(jī)器人引導(dǎo)訓(xùn) 練。
[0018] 該方法還可以包括遞送一種或者多種神經(jīng)藥物。該神經(jīng)藥物可以包括血清素藥 物、多巴胺能藥物、去甲腎上腺素藥物、氨基丁酸能藥物和甘氨酸能藥物中的至少一種。
[0019] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，方法包括將電極放置在患者的脊髓上、將患者定位在構(gòu) 造成幫助體能訓(xùn)練的訓(xùn)練裝置中，以及將電刺激施加到患者脊髓的一部分，其中該訓(xùn)練裝 置構(gòu)造為引起從具有運(yùn)動(dòng)障礙患者身體的一部分衍生的神經(jīng)信號。
[0020] 另一個(gè)示例性實(shí)施例是包括配置來幫助患者體能訓(xùn)練的訓(xùn)練裝置、配置成被施加 到患者脊髓上的表面電極排列和連接到電極的刺激發(fā)生器的系統(tǒng)。當(dāng)采用該系統(tǒng)，體能訓(xùn) 練引起從具有運(yùn)動(dòng)障礙患者身體的一部分衍生的神經(jīng)信號。刺激發(fā)生器構(gòu)造成將電刺激施 加到電極上。
[0021] 本文描述的附加特征和優(yōu)點(diǎn)從下面的【具體實(shí)施方式】和附圖中將很清楚。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0022] 圖1是根據(jù)本文公開的系統(tǒng)的示例性實(shí)施例的示例性網(wǎng)絡(luò)通信系統(tǒng)的高層次框 圖。
[0023] 圖2是示出了根據(jù)本文公開的系統(tǒng)的示例性實(shí)施例的計(jì)算裝置的示例的詳細(xì)框 圖。
[0024] 圖3是根據(jù)本文公開的系統(tǒng)的一個(gè)示例性實(shí)施例的示例性神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的框圖。
[0025] 圖4是示出了發(fā)送生成的第一信號和生成的第二信號的示例性步驟的流程圖。
[0026] 圖5A和5B是示例性神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的示意圖，示出了多個(gè)電極的示例性排列和布 置。
[0027] 圖6是不同類型的電極的替換排列的示意圖。
[0028] 圖7是發(fā)送到哺乳動(dòng)物的示例性信號的示意圖。
[0029] 圖8的圖a和圖b，示出了右腿肌肉針對頻率為1Hz、幅度為75-100mA的tESCS的 運(yùn)動(dòng)反射（顯示在左邊的圖中）。示出了股直肌和股二頭?。ǚ謩e是RF和BF)、以及脛前 肌和腓腸?。ǚ謩e是TA和MG)中的反射。下方圖的右底部有時(shí)間（ms)和幅度（mV)的標(biāo) 記，對于所有肌肉中都相同。
[0030] 圖9A和9B示出了由頻率為5Hz和30Hz的tESCS引起的腿部肌肉的電活動(dòng)和腿 部關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)。圖2A :受試者R :示出了右腿關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)圖（cinematogramms)和左右 腿臀部肌肉的EMG。在EMG下，有刺激的標(biāo)記。在運(yùn)動(dòng)圖和EMG的右邊，有分別以角度和mV 為單位的幅度的堅(jiān)直標(biāo)記。記錄持續(xù)40s。圖2B:受試者S:右腿臀部和踝關(guān)節(jié)肌肉的EMG 和左右腿膝關(guān)節(jié)的擺動(dòng)圖（goniogram);頂部的箭頭示出刺激的始末；水平標(biāo)簽和堅(jiān)直標(biāo) 簽在EMG旁邊，分別為10s和0. 5mV;堅(jiān)直標(biāo)記在擺動(dòng)圖（goniogram)的右邊，200mV。H，髖 部；Kn，膝部；Ank，踝關(guān)節(jié)；RF，股直?。籅F，股二頭肌；TA，脛前??；MG，腓腸肌；(r)，在右邊； (1),在左邊。
[0031] 圖10EMG(左）和附在右腿的反射標(biāo)記的軌跡；在自主踏步運(yùn)動(dòng)（vol)期間記錄 的運(yùn)動(dòng)圖（kinematogram)(右）和由頻率為5Hz和30Hz的tESCS引起的運(yùn)動(dòng)。記錄持續(xù) l〇s。黑線和灰線分別示出在髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)，以及關(guān)節(jié)角度變化的標(biāo)定。其余名稱 與圖2中的相同。
[0032] 圖11的圖A-E，示出了在自主踏步運(yùn)動(dòng)（vol)期間記錄的關(guān)節(jié)間協(xié)調(diào)和由頻率為 5Hz和30Hz的tESCS引起的運(yùn)動(dòng)。通過分別處理腿部向前（圖A)及向后（圖B)的運(yùn)動(dòng)的 運(yùn)動(dòng)圖，獲得在一個(gè)踏步周期內(nèi)右腿運(yùn)動(dòng)的重建；在髖關(guān)節(jié)（圖C)、膝關(guān)節(jié)（圖D)和踝關(guān) 節(jié)的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性；以及大腳趾的軌跡（圖E)。受試者R。
[0033] 圖12的圖a-e，示出了髖關(guān)節(jié)⑶、膝關(guān)節(jié)（Kn)以及踝關(guān)節(jié)（Ank)中運(yùn)動(dòng)的平均振 幅，該運(yùn)動(dòng)由頻率為5-40HZ的tESCS在刺激開始后第一個(gè)15s內(nèi)引起?？v坐標(biāo)表示角度。 (圖a、圖b)受試者S，不同方案；（圖b)受試者R ;(圖c)受試者B ;(圖d)受試者E ;(圖 e)受試者G。誤差線，標(biāo)準(zhǔn)偏差。星號，頻率為5Hz、p < 0. 05的tESCS期間記錄的幅度的 顯著差別。

【具體實(shí)施方式】
[0034] 本公開總體涉及對損傷和疾病的神經(jīng)學(xué)治療和康復(fù)領(lǐng)域，包括創(chuàng)傷性脊髓損傷、 非創(chuàng)傷性脊髓損傷、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)障礙、腦損傷以及其他導(dǎo)致癱瘓和/或神經(jīng)系統(tǒng)障礙的疾病 或者損傷。提供系統(tǒng)與裝置以促進(jìn)具有脊髓損傷、腦損傷或者任意其他神經(jīng)障礙的人類受 試者中的手臂、軀干和腿的姿勢、移動(dòng)以及自主運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)，以及自主神經(jīng)功能、性功能、血 管舒縮功能、語言功能、吞咽功能、咀嚼功能、呼吸功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)。
[0035] 本系統(tǒng)可以容易地在網(wǎng)絡(luò)通信系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)。圖1中示出了示例性網(wǎng)絡(luò)通信系統(tǒng) 1〇〇("系統(tǒng)100"）的高層次框圖。在這個(gè)示例中，系統(tǒng)100包括神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102和信息 處理系統(tǒng)104。
[0036] 信息處理系統(tǒng)104可以包括各種裝置，例如臺式電腦，正如將在下面進(jìn)行更詳細(xì) 的討論的該臺式電腦通常包括向用戶提供信息的用戶顯示裝置以及各種界面元件。信息 處理系統(tǒng)104可以包括移動(dòng)電話、個(gè)人數(shù)字助理、筆記本電腦、平板電腦或智能電話。在 某些示例性實(shí)施例中，信息處理系統(tǒng)104可以包括任何移動(dòng)數(shù)字裝置，例如Apple Inc. 的iPhone?、iPod Touch?和iPad?。另夕卜，信息處理系統(tǒng)104可以包括基于Google Inc.的 Android? 操作系統(tǒng)、Nokia Corporation 的 Symbian? 操作系統(tǒng)或者 Microsoft Corporation 的 Windows Mobile? 操作系統(tǒng)或者 Research In Motion Limited 的 Blackberry?等等的智能手機(jī)。在這些實(shí)施例中，信息處理系統(tǒng)104優(yōu)選地配置為下載、安 裝并執(zhí)行各種應(yīng)用程序。
[0037] 通過連接到一個(gè)或者多個(gè)通信通道106,例如因特網(wǎng)或者一些其他數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，包括 但是不限制于任何合適的廣域網(wǎng)或者局域網(wǎng)，信息處理系統(tǒng)104可以與神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102 通信。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，本文描述的任何裝置和系統(tǒng)可以相互直接連接而不通過網(wǎng)絡(luò)連接。至少 一個(gè)服務(wù)器108是網(wǎng)絡(luò)通信系統(tǒng)100的一部分，并且可以與神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102和信息處理 系統(tǒng)104通信。
[0038] 信息處理系統(tǒng)104可以與在多個(gè)不同神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102的眾多使用者交互。因此， 信息處理系統(tǒng)104可以是具有大存儲容量、一個(gè)或者多個(gè)高速微處理器以及一個(gè)或者多個(gè) 高速網(wǎng)絡(luò)連接的高端計(jì)算機(jī)。相反的，與示例性高端信息處理系統(tǒng)104相關(guān)，每個(gè)神經(jīng)調(diào)節(jié) 系統(tǒng)102可以包括更少的存儲容量、單一微處理器以及單一網(wǎng)絡(luò)連接。
[0039] 應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，本文描述的用戶可以包括使用目前公開的系統(tǒng)的任何個(gè)人或者實(shí)體以 及各種各樣的團(tuán)體。例如，本文描述的使用者可以指代各種不同的實(shí)體，包括患者、醫(yī)生、管 理者、移動(dòng)設(shè)備使用者、個(gè)人和/或商業(yè)伙伴。還應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，盡管本說明書中的使用者常常 被描述為患者，但是該患者可以替換為本文描述的任何使用者。
[0040] 神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102和/或服務(wù)器108可以在存儲器中存儲文件、程序、數(shù)據(jù)庫和/ 或網(wǎng)頁，以供信息處理系統(tǒng)104和/或其他信息處理系統(tǒng)104或服務(wù)器108使用。
[0041] 神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102和/或服務(wù)器108可以根據(jù)其具體操作系統(tǒng)、應(yīng)用、存儲、硬件 等進(jìn)行配置，并且可以提供管理程序和應(yīng)用的執(zhí)行的各種選擇，以及各種管理任務(wù)。信息處 理系統(tǒng)104和/或服務(wù)器108可以通過至少一個(gè)網(wǎng)絡(luò)與至少一個(gè)其他信息處理系統(tǒng)104和 /或服務(wù)器1〇8(兩者可以獨(dú)立運(yùn)行）進(jìn)行交互。根據(jù)某種達(dá)成的協(xié)議，被獨(dú)立且不同的實(shí) 體操作的信息處理系統(tǒng)104和服務(wù)器108可以一起交互。
[0042] 圖2示出了示例性計(jì)算裝置的電子系統(tǒng)的詳細(xì)框圖。示例性計(jì)算裝置可以包括 本文描述的任何裝置和系統(tǒng)，包括神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)104和服務(wù)器108。在 這個(gè)示例中，示例性計(jì)算裝置可以包括主單元202,該主單元202優(yōu)選地包括通過地址/數(shù) 據(jù)總線206電連接到至少一個(gè)存儲裝置208的至少一個(gè)處理器204、其他計(jì)算機(jī)電路210、 以及至少一個(gè)接口電路212。處理器204可以是任何合適的處理器，例如來自微處理器的 INTEL? PENTIUM?家族的微處理器。處理器204可以包括一個(gè)或者多個(gè)微處理器、中 央處理單元（CPU)、計(jì)算裝置，微控制器、數(shù)字信號處理器、或者類似裝置或者上述裝置的任 意組合。存儲器208優(yōu)選地包括易失性存儲器和非易失性存儲器。優(yōu)選地，存儲器208存 儲與如下描述的系統(tǒng)100中的其他裝置相交互的（多個(gè)）軟件程序。該程序可以被處理器 204以任何合適的方式執(zhí)行。在示例性實(shí)施例中，存儲器208可以是"云"的一部分，使得通 過神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)104和服務(wù)器108可以利用云計(jì)算。存儲器208還可以 存儲表示從計(jì)算裝置102、103和104讀取的和/或通過輸入裝置214加載的文檔、文件、程 序、網(wǎng)頁等等的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)。
[0043] 接口電路212可以使用任何合適的接口標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施，例如以太網(wǎng)（Ethernet)接口 和/或通用串行總線（Universal Serial Bus (USB))接口。為了將數(shù)據(jù)和命令輸入主單元 202,至少一個(gè)輸入裝置214可以被連接至接口電路212。例如，輸入裝置214可以是鍵盤、 鼠標(biāo)、觸摸屏、軌跡板、軌跡球、等點(diǎn)鼠標(biāo)（isopoint)、圖像傳感器、字符識別器、條形碼掃描 器以及聲音識別系統(tǒng)中的至少一個(gè)。
[0044] 如圖2所示，至少一個(gè)顯示裝置112、打印機(jī)、揚(yáng)聲器、和/或其他輸出裝置216還 可以通過接口電路212被連接到主單元202上。顯示裝置112可以是陰極射線管（CRT)、液 晶顯示器（LCD)、或者其他任何合適類型的顯示裝置。顯示裝置112可以被配置為在神經(jīng)調(diào) 節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)102和/或服務(wù)器108操作期間產(chǎn)生視覺顯示。用戶界面可以包 括針對來自用戶114的人類輸入的提示，包括鏈接、按鈕、標(biāo)簽、復(fù)選框、略圖、文本框、下拉 框等，并且可以提供響應(yīng)用戶輸入的各種輸出，例如文本、靜態(tài)圖像、視頻、音頻和動(dòng)畫。
[0045] 至少一個(gè)存儲裝置218還可以通過接口電路212被連接到主裝置或者單元202。 至少一個(gè)存儲裝置218可以包括硬盤驅(qū)動(dòng)器、CD驅(qū)動(dòng)器、DVD驅(qū)動(dòng)器和其他存儲裝置中的至 少一個(gè)。至少一個(gè)存儲裝置218可以存儲任何類型的數(shù)據(jù)，例如內(nèi)容數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、歷史 數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫、程序、文件、庫、價(jià)格數(shù)據(jù)和/或其他數(shù)據(jù)等等，這些數(shù)據(jù)可以由神經(jīng)調(diào)節(jié)系 統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)104和/或服務(wù)器108使用。
[0046] 神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)104和/或服務(wù)器108還可以通過連接到網(wǎng)絡(luò) 106與其他網(wǎng)絡(luò)裝置220交換數(shù)據(jù)。網(wǎng)絡(luò)裝置220可以包括至少一個(gè)服務(wù)器226,該服務(wù)器 可以被用于存儲某種類型的數(shù)據(jù)，尤其是可以被存儲在至少一個(gè)數(shù)據(jù)存儲庫222中的大容 量數(shù)據(jù)。服務(wù)器226可以包括任何種類的數(shù)據(jù)224,包括用戶數(shù)據(jù)、應(yīng)用程序數(shù)據(jù)、內(nèi)容數(shù) 據(jù)、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、歷史數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫、程序、文件、庫、價(jià)格數(shù)據(jù)和/或其他數(shù)據(jù)等等。服務(wù)器226 可以存儲并運(yùn)行與接收、傳送、處理和存儲大容量數(shù)據(jù)相關(guān)的各種程序。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，至少一 個(gè)服務(wù)器226的各種配置可以被用于支持并且維護(hù)系統(tǒng)100。在一些示例性實(shí)施例中，通過 各種不同的實(shí)體運(yùn)行服務(wù)器226,這些實(shí)體包括私人、管理用戶和/或商業(yè)伙伴。還有，某些 數(shù)據(jù)可以被存儲在神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)104和/或服務(wù)器108,例如存儲在存 儲器208或者存儲裝置218,該數(shù)據(jù)還暫時(shí)或永遠(yuǎn)地存儲在服務(wù)器226。網(wǎng)絡(luò)連接可以是任 何類型的網(wǎng)絡(luò)連接，例如以太網(wǎng)連接、數(shù)字用戶線路（DSL)、電話線路、同軸線纜、無線連接 等等。
[0047] 通過合適的安全軟件或者安全措施可以控制對神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng) 104和/或服務(wù)器108的訪問。用戶的訪問可以被神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)104和 /或服務(wù)器108界定并且限制于某些數(shù)據(jù)和/或動(dòng)作。因此，系統(tǒng)100的用戶可以被要求向 神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)104和/或服務(wù)器108注冊。
[0048] 正如前面提到的，可以對位于神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102、信息處理系統(tǒng)104和/或服務(wù)器 108內(nèi)的數(shù)據(jù)管理進(jìn)行各種選擇。管理系統(tǒng)可以管理數(shù)據(jù)的安全并且完成各種任務(wù)，例如幫 助數(shù)據(jù)備份過程。管理系統(tǒng)可以在本地和/或遠(yuǎn)程更新、存儲以及備份數(shù)據(jù)。管理系統(tǒng)可 以使用任何合適的數(shù)據(jù)傳送方法遠(yuǎn)程存儲數(shù)據(jù)，例如通過因特網(wǎng)和/或其他網(wǎng)絡(luò)106。
[0049] 圖3是示出了示例性神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)300的框圖。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，圖3所示的神經(jīng)調(diào)節(jié) 系統(tǒng)300可以實(shí)施為神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)102。
[0050] 如圖3所示，在該示例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)300可以包括可操作地連接到至少一個(gè)電 極308的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)刺激裝置302。神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)刺激裝置302可以用任何合適的方式 連接到至少一個(gè)電極308上。在一個(gè)示例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)刺激裝置302被直接連接到至 少一個(gè)電極308上。在另一個(gè)植入至少一個(gè)電極的示例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)刺激裝置302通 過無線連接被連接到至少一個(gè)電極308上。
[0051] 參照圖3,在這個(gè)示例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)刺激裝置302包括第一信號發(fā)生器304、第 二信號發(fā)生器306和數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)310。第一信號發(fā)生器304、第二信號發(fā)生器306和數(shù)據(jù)庫 系統(tǒng)310可以包括執(zhí)行某些任務(wù)的軟件和/或硬件部件，例如現(xiàn)場可編程門陣列（FPGA)或 專用集成電路（ASIC)。第一信號發(fā)生器304、第二信號發(fā)生器306和數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)310可以 有利地被配置為位于可尋址存儲介質(zhì)上，并且可以被有利地配置為在一個(gè)或者多個(gè)處理器 上執(zhí)行。因此，第一信號發(fā)生器304、第二信號發(fā)生器306和數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)310可以包括例如 部件，如軟件部件、面向?qū)ο蟮能浖考?、類部件以及任?wù)部件、過程、功能、屬性、步驟、子 程序、程序代碼段、驅(qū)動(dòng)器、固件、微碼、電路、數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)、表、陣列和變量。在部 件和模塊中提供的功能可以結(jié)合到更少的部件和模塊中，或者進(jìn)一步分離到附加部件和模 塊中。
[0052] 數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)310可以包括各種數(shù)據(jù)。例如，數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)可以包括以下數(shù)據(jù)中的任 何一種：用戶數(shù)據(jù)、應(yīng)用程序數(shù)據(jù)、內(nèi)容數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、歷史數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫、程序、文件、庫、 價(jià)格數(shù)據(jù)和/或其他數(shù)據(jù)等等。
[0053] 在一些示例性實(shí)施例中，至少一個(gè)電極308包括單一或者多個(gè)陣列，并且可以被 放置在覆蓋脊髓、（多個(gè)）脊髓神經(jīng)、（多個(gè)）神經(jīng)根、神經(jīng)節(jié)、（多個(gè)）周圍神經(jīng)、腦干或目 標(biāo)區(qū)域（諸如骨骼?。┑钠つw上。
[0054] 在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)電極由導(dǎo)電膠或者水溶性/鹽溶液的儲器制成。在一 些實(shí)施例中，可植入電極由生物相容材料制成，例如硅酮，并且可以嵌有惰性金屬（例如金 絲或者鉬絲）。
[0055] 如圖4所示，示例性方法400的流程圖包括發(fā)送產(chǎn)生的第一信號和產(chǎn)生的第二或 者疊加信號。方法400體現(xiàn)在存儲于一個(gè)或者多個(gè)存儲器并且由一個(gè)或者多個(gè)處理器執(zhí)行 的一個(gè)或者多個(gè)軟件程序中。盡管參照圖4所示的流程圖描述方法400,但是應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)可以 使用許多其他方法實(shí)施與方法400相關(guān)的動(dòng)作。例如，許多步驟的順序可以改變，一些描述 的步驟是可選的，以及可以包括額外的步驟。
[0056] 更具體地，在一個(gè)示例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生第一信號，如框402所示。例如，第一 信號發(fā)生器302可以產(chǎn)生40Hz的兩相信號。
[0057] 如框404所示，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生第二信號。例如，第二信號發(fā)生器304可以產(chǎn)生 10Hz的疊加信號。
[0058] 如框406所示，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)送產(chǎn)生的第一信號和產(chǎn)生的第二信號。例如，通過 位于脊髓的電極，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以經(jīng)皮發(fā)送產(chǎn)生的40Hz的兩相信號及10kHz的疊加信 號。
[0059] 圖5A和5B是示例性神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)500的示意圖，示出了多個(gè)電極的示例性排布 或者放置。在該示例性實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)500包括可操作地連接到至少一個(gè)電極或 者活性電極504、第一接地電極506和第二接地電極508的經(jīng)皮電刺激器502。如圖5B所 示，在該示例性排列中，活性電極504放置在用戶軀干上。這種結(jié)構(gòu)能夠使神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā) 送對稱激活。
[0060] 圖6是不同類型的電極的替換排列的示意圖。
[0061] 可以將激活電極放置在任何合適的位置。例如，如圖6所示，可將激活電極放置疊 加在用戶頸部，如602a所示，疊加在用戶軀干，如602b所示，疊加在用戶下背部，如602c所 示，和/或疊加在顱骨的基底（即，腦干）（未顯示）。
[0062] 如圖6所示，可將表皮電極放置在多個(gè)不同位置。例如，將表皮電極604a放置疊 加在頸部或喉部的肌肉上?？蓪⒈砻骐姌O604b放置疊加在隔膜的肌肉上?？蓪⒈砻骐姌O 604c放置疊加在腎部區(qū)域?？蓪⒈砻骐姌O604d放置疊加在胃部區(qū)域?？蓪⒈砻骐姌O604e 放置疊加在腹下區(qū)域?？蓪⒈砻骐姌O604f放置疊加在肩部或者上肢。可將表面電極604g 放置疊加在二頭肌或者上肢?？蓪⒈砻骐姌O604h放置疊加在前臂?？蓪⒈砻骐姌O604i放 置疊加在腿部上端或者大腿。可將表面電極604j放置疊加在腿部下端或者小腿?？蓪⒈?面電極604k放置疊加在腿部下端或者脛骨。可將表面電極6041放置疊加在頸部或者喉部 的肌肉上。
[0063] 在一個(gè)示例性示例中，至少一個(gè)電極被配置為植入用戶體內(nèi)。在該示例中，系統(tǒng) 100包括與至少一個(gè)被植入的電極無線通信的電刺激器。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，經(jīng)皮電刺 激器使被植入的電極發(fā)送生成的第一信號和生成的第二信號。在一些實(shí)施例中，至少一個(gè) 被植入的電極配置為記錄數(shù)據(jù)并且將記錄的數(shù)據(jù)無線傳遞給電刺激器。在至少一個(gè)電極被 植入的某些實(shí)施例中，將至少一個(gè)電極配置為發(fā)送生成的第一信號但是不發(fā)送生成的第二 信號。也就是說，在該示例中，不需要生成的第二信號。
[0064] 在一些實(shí)施例中，將系統(tǒng)100配置為與附加設(shè)備或者輔助設(shè)備進(jìn)行無線通信，例 如美國專利7, 726, 206中描述的鞋，通過引用該專利文獻(xiàn)整體包含于本文。附屬設(shè)備或者 輔助設(shè)備可以包括藥物泵、藥物遞送系統(tǒng)、物理治療或者骨骼支撐系統(tǒng)中的至少一個(gè)。
[0065] 如上討論，在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生并且發(fā)送第一信號和第二信號。圖 7示出了通過至少一個(gè)電極由調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)送的信號的一個(gè)示例。在該示例中，信號是1-40 兩極矩形刺激、持續(xù)0. 3到1. 0ms且載波頻率為5-lOkHz。圖7所示的信號可以導(dǎo)致更少皮 膚阻抗，以及更舒適且相對無疼痛的治療，產(chǎn)生更大的相容性和更好的結(jié)果。
[0066] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括可配置為設(shè)置被發(fā)送信號的電壓的晶 體管（例如，推挽晶體管）。信號可以經(jīng)轉(zhuǎn)換器耦合到患者通道或者電極。使用開關(guān)，激活 通道或者電極并且應(yīng)用信號。神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以包括光耦合器電流檢測電路。信號可以在 持續(xù)時(shí)間、脈沖頻率、脈沖串持續(xù)時(shí)間和脈沖串?dāng)?shù)量方面有所不同。
[0067] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，針對運(yùn)動(dòng)，被發(fā)送的信號是30-40Hz、85-100mA且疊加填 充頻率是10kHz。
[0068] 產(chǎn)生的第二信號或者疊加信號可以具有在5kHz和10kHz之間的頻率。在一些實(shí) 施例中，產(chǎn)生的第二信號在5kHz和10kHz之間是可調(diào)的。
[0069] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，將神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)配置為發(fā)送兩極矩形刺激且脈沖持續(xù)時(shí) 間為0. 5ms、填充載波頻率為10kHz。
[0070] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，將神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)配置為發(fā)送填充載波頻率為10kHz的兩 相刺激。在該示例中，填充載波頻率為10kHz的兩相刺激可以抑制受試者疼痛感受體的敏 感性。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，將神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)配置為發(fā)送填充載波頻率5-lOkHz的兩 相刺激。
[0071] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)將產(chǎn)生的第一信號和產(chǎn)生的第二信號相加以產(chǎn)生 將發(fā)送給電極的信號。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括配置來增加或者相加產(chǎn)生的第 一信號和產(chǎn)生的第二信號的混頻器。
[0072] 在一些實(shí)施例中，將神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)配置來向可以在患者身體表面上空間地分開的 兩個(gè)或者更多個(gè)電極發(fā)送不同頻率。
[0073] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)在某一時(shí)間點(diǎn)在產(chǎn)生的第一信號和產(chǎn)生的第二信 號之間對定相進(jìn)行同步。在一些實(shí)施例中，在較高的頻率是較低的頻率的整數(shù)倍的情況下， 神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)反復(fù)在產(chǎn)生的第一信號和產(chǎn)生的第二信號之間對定相進(jìn)行同步。
[0074] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，發(fā)送l-100Hz、30-200mA的電刺激。
[0075] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，發(fā)送5-40Hz且具有0-300mA、l-120mA、20-100mA和 85-100mA中的一個(gè)的電刺激。
[0076] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，被發(fā)送的信號的頻率是可調(diào)的。在一個(gè)實(shí)施例中，產(chǎn)生的 第一?目號的頻率在〇. 〇_40Hz內(nèi)是可調(diào)的。
[0077] 在一些實(shí)施例中，被發(fā)送的信號的脈沖持續(xù)時(shí)間是可調(diào)的。在一些實(shí)施例中，產(chǎn)生 的信號中的至少一個(gè)的脈沖持續(xù)時(shí)間在〇. 5-3. 0ms內(nèi)是可調(diào)的。
[0078] 在一些實(shí)施例中，被發(fā)送的信號的幅度量是可調(diào)的。在一些實(shí)施例中，幅度在 0_300mA內(nèi)是可調(diào)的。
[0079] 在一些實(shí)施例中，刺激是連續(xù)的。在一些實(shí)施例中，刺激是間歇的。
[0080] 在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)能夠不間斷的識別最佳刺激模式，并且允許通過：(a)自動(dòng) 校準(zhǔn)；(b)直接人工控制；或者（c)通過無線技術(shù)的非直接控制進(jìn)行刺激模式的校準(zhǔn)。
[0081] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)配置為使用以特定神經(jīng)元或者終末器官為目標(biāo)所 選擇并且基于對評估和測試的響應(yīng)為每個(gè)患者定制的參數(shù)，調(diào)整刺激并且將刺激器的參數(shù) 控制到安全且有效的水平。
[0082] 在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)利用期望預(yù)定刺激參數(shù)或者一系列刺激參數(shù)將神經(jīng)系統(tǒng) 的特定成分定位目標(biāo)。在一個(gè)示例中，在運(yùn)動(dòng)的情形中，將單極電極放置在T11-T12的胸 椎的椎旁空間上方，參考電極放置在腹部上方；系統(tǒng)經(jīng)編程以利用10Hz疊加高頻脈沖在 85-100mA發(fā)送5-40Hz的信號。
[0083] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括至少一個(gè)傳感器。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，神 經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)基于由至少一個(gè)傳感器采集的生理數(shù)據(jù)來確定刺激參數(shù)。
[0084] 該至少一個(gè)傳感器可以包括附加在或者位于受試者身體附近的肌電圖（"EMG"） 傳感器、踝關(guān)節(jié)（或者彎曲）傳感器、加速計(jì)、陀螺儀傳感器、流量傳感器、壓力傳感器、載荷 傳感器、表面EMG電極、足力板傳感器、鞋內(nèi)傳感器、加速裝置、動(dòng)作捕捉系統(tǒng)以及陀螺儀傳 感器中的至少一個(gè)。
[0085] 刺激參數(shù)可以識別發(fā)送到多個(gè)電極中的一對或者多對電極的一個(gè)或者多個(gè)電脈 沖的波形形狀、幅度、頻率和相關(guān)相位。
[0086] 至少一個(gè)傳感器可以以任何合適的方式連接到神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。例如，通過有線或 者無線連接至少一個(gè)傳感器。
[0087] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括至少一個(gè)記錄電極。神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以配置 為接收并且記錄從至少一個(gè)記錄電極接收的電子信號?？梢詫⒅辽僖粋€(gè)記錄電極放置在電 極陣列中?？梢詫㈦姌O陣列當(dāng)做第一電極陣列，系統(tǒng)可以包括第二電極陣列。可將至少一 個(gè)記錄電極放置在第一電極陣列和第二電極陣列中的至少一個(gè)上。在一些實(shí)施例中，神經(jīng) 調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括配置來記錄來自至少一個(gè)記錄電極的信號的記錄子系統(tǒng)。記錄子系統(tǒng)可以包 括可以被實(shí)施為具有可編程增益的低噪聲放大器的放大器。
[0088] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括多個(gè)肌肉電極，該肌肉電極引起肌肉運(yùn)動(dòng) (例如，收縮），以增強(qiáng)由復(fù)雜刺激模式單獨(dú)提供的被提高的神經(jīng)功能。神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以 發(fā)送電刺激到多個(gè)肌肉電極上。
[0089] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括可操作地連接到電極的刺激裝置。該刺激裝 置包括配置來容納信號發(fā)生器和控制模塊的外殼。信號發(fā)生器可以配置為產(chǎn)生如本文所討 論的信號?？刂颇K可以配置為控制信號發(fā)生器。外殼可以由模制塑料制成并且可以制成 為緊湊且便攜的以供單一患者使用。
[0090] 神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以構(gòu)造為通過基于從傳感器收集的信號進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)方法，確定 一組刺激參數(shù)。在一個(gè)示例中，機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行高斯過程優(yōu)化。
[0091] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括多個(gè)電極。在該示例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng) 通過選定的一個(gè)或多個(gè)電極，發(fā)送刺激或者產(chǎn)生的信號。
[0092] 在一些實(shí)施例中，將神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)構(gòu)造為具有下列性能或者特征中的至少一個(gè)： (a)能夠使神經(jīng)刺激裝置可穿戴的形狀系數(shù)；(b)具有可充電電池的電力發(fā)電機(jī)；（c)次級 備用電池；（d)封裝在由一種或多種合成聚合物材料制成的包裝中的電子和/或機(jī)械部件； (d)可編程且自調(diào)節(jié)的；（e)記錄場電位的能力；（f)獨(dú)立或以與其他植入或外部裝置協(xié)調(diào) 的方式操作的能力；和（g)通過無線技術(shù)發(fā)送、存儲和接收數(shù)據(jù)的能力。
[0093] 在一些實(shí)施例中，該系統(tǒng)能夠有開閉環(huán)功能，并且具有產(chǎn)生且記錄場電位、誘發(fā)電 位和/或調(diào)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)回路的膜電勢的能力。
[0094] 在一些實(shí)施例中，刺激裝置包括可充電電池或者交流電流。在一些實(shí)施例中，刺激 裝置包括雙電源（例如，備用電池）。在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)包括具有充電電池的電力發(fā)電 機(jī)。
[0095] 在一些實(shí)施例中，非侵入神經(jīng)刺激裝置或者神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置可用于向患者提供治 療，以治療各種癥狀或者疾病，例如創(chuàng)傷后疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變、神經(jīng)痛、癲癇、痙攣以 及與帕金森疾病有關(guān)或者無關(guān)的震顫。
[0096] 除非另有定義，本文所用的技術(shù)術(shù)語和科技術(shù)語的含義與本公開所屬領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員通常理解的含義相同。
[0097] 當(dāng)術(shù)語"運(yùn)動(dòng)完全性（motor complete) "用于涉及脊髓損傷時(shí)，指代損傷部位下沒 有運(yùn)動(dòng)功能（例如，不能自主引起在受脊髓損傷下的脊髓段支配的肌肉中的運(yùn)動(dòng)）。
[0098] 術(shù)語"單極刺激"指代當(dāng)?shù)仉姌O和公共遠(yuǎn)處返回電極之間的刺激。
[0099] 術(shù)語"自主神經(jīng)功能"指代由神經(jīng)系統(tǒng)控制的功能，且很大程度上控制在意識水平 以下，以及通常涉及內(nèi)臟功能。示意性自主神經(jīng)功能包括但不限于控制腸、膀胱和體溫。 [0100] 術(shù)語"性能力"指代保持陰莖勃起、具有性高潮（男性或者女性）、產(chǎn)生有活力的精 子、和/或經(jīng)歷可觀察的與性喚起相關(guān)的生理變化的能力。
[0101] 術(shù)語"認(rèn)知能力"表示一個(gè)人對周圍環(huán)境的認(rèn)知以及在給定環(huán)境下有效、有行為并 且有思想地活動(dòng)的能力。
[0102] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脊髓的經(jīng)皮電刺激（tECS)可以引起哺乳動(dòng)物中（例如，在人類或者非人 類的哺乳動(dòng)物中）的激活運(yùn)動(dòng)。已經(jīng)說明，例如，在T11-T12椎骨的脊椎旁在以40-70mA施 加的的5-40Hz連續(xù)tECS引起腿部在不依賴于重力位置的受試者諸如踏步運(yùn)動(dòng)的非自主運(yùn) 動(dòng)。tSCS的頻率從5Hz增加到30Hz導(dǎo)致被激發(fā)的踏步運(yùn)動(dòng)的幅度增大。在慢性脊髓的貓 中（在T8脊髓橫切3周后）在L5的tESCS(頻率為5Hz且強(qiáng)度范圍在3到10mA)引起所 有（N = 4)受試動(dòng)物的下肢肌肉中的EMG踏步模式，同時(shí)由tESCS產(chǎn)生的移動(dòng)類運(yùn)動(dòng)不是 負(fù)重的。
[0103] 通過不加限制的示例，可將經(jīng)皮電刺激用于幫助遭受脊髓損傷和其他神經(jīng)系統(tǒng)損 傷及疾病的受試者中運(yùn)動(dòng)以及其他神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)。成功應(yīng)用可以提供在神經(jīng)系統(tǒng)損 傷和疾病的恢復(fù)中的廣泛使用。
[0104] 神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以幫助具有脊髓損傷、腦損傷或者其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者損傷的 哺乳類受試者（例如，人類）運(yùn)動(dòng)。在某些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)構(gòu)造為使用表皮電極刺 激受試者的脊髓，表皮電極處的刺激調(diào)節(jié)受試者中的選定脊髓回路中的電生理特性，從而 通過本體感受的衍生信息和/或來自脊椎上的輸入來激活這些回路。在一些實(shí)施例中，刺 激可以伴隨有放置脊髓的感受運(yùn)動(dòng)回路的區(qū)域的物理訓(xùn)練（例如，運(yùn)動(dòng)）。
[0105] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)構(gòu)造為用電極刺激脊髓，該電極調(diào)節(jié)本體感受信 息和脊椎上的信息，該信息在站立和/或踏步時(shí)控制下肢和/或在伸夠和/或抓握條件時(shí) 控制上肢。是本體感受信息和皮膚感受信息來以協(xié)調(diào)方式以及以適應(yīng)外部條件的方式引導(dǎo) 肌肉的激活，例如，載荷量、速度和踏步方向或者載荷是否均勻分布在兩個(gè)下肢、表明站立 活動(dòng)、變換表明踏步的載荷、或者感受標(biāo)志伸出或者抓取的意圖的姿勢調(diào)整。
[0106] 不像涉及直接引起運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的特定刺激的方法，本文描述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系 統(tǒng)使脊髓回路能夠控制運(yùn)動(dòng)。更具體地，本文描述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)以功能方式開拓脊髓回 路以及脊髓回路解釋本體感受信息和響應(yīng)該本體感受信息的能力。在一些實(shí)施例中，這與 由直接刺激（例如，特定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）引起/控制實(shí)際運(yùn)動(dòng)的其他方法形成對比。
[0107] 在一個(gè)示例性實(shí)施例中，受試者裝有能夠提供選擇性的刺激和控制能力的一個(gè)或 者多個(gè)表面電極，通過放置在例如腰骶脊髓和/或頸脊髓表皮上的電極來選擇刺激的位 置、（多個(gè)）模式和強(qiáng)度，以促進(jìn)有嚴(yán)重衰弱神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙的個(gè)體的臂和/或腿的運(yùn)動(dòng)。向 受試者提供發(fā)電機(jī)控制單元并且受試者裝有（多個(gè)）電極，然后受測試以識別最有效受試 者特定刺激范例以刺激運(yùn)動(dòng)（例如，踏步和站立和/或臂和/或手運(yùn)動(dòng)）。使用這些刺激范 例，受試者在經(jīng)歷脊髓刺激時(shí)，在交互式康復(fù)項(xiàng)目中進(jìn)行站立和踏步、伸出和抓取和/或呼 吸和講話治療。
[0108] 根據(jù)受傷的位置/類型及自發(fā)活動(dòng)，期望促進(jìn)具體脊髓刺激方案包括但不限于， 沿腰骶、喉和/或頸脊髓的特定刺激位置；沿腰骶、喉和/或頸脊髓和/或腦干的刺激位置 的特定結(jié)合；特定刺激幅度；特定刺激極性（例如，單極或者兩極刺激形式）；特定刺激頻 率；和/或特定刺激脈沖寬度。
[0109] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)設(shè)計(jì)為能夠使患者在家庭環(huán)境下使用和控制該神 經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。
[0110] 在一些實(shí)施例中，方法并非電引起行走模式或者站立模式的激活，而是能夠使/ 促進(jìn)該激活從而使得當(dāng)受試者操作身體位置時(shí)，脊髓可以接收來自腿（或臂）的能夠容易 被脊髓回路認(rèn)知的本體感受信息。然后，脊髓知曉是否踏步或者站立或者不動(dòng)。換言之，在 刺激模式開啟后，使受試者在選擇時(shí)能夠開始踏步或者站立或者伸出并抓取。
[0111] 而且，本文描述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)在臨床上歸類為運(yùn)動(dòng)完全性的脊髓受傷的受試者 中是有效的；即，在損傷部位下沒有運(yùn)動(dòng)功能。在一些實(shí)施例中，被激活/刺激的（多個(gè)） 電極的具體結(jié)合和/或任何一個(gè)或者多個(gè)電極的期望刺激和/或刺激幅度（強(qiáng)度）是可以 實(shí)時(shí)變化的，例如，由受試者改變。通過將脊髓回路作為本體感受輸入的反饋和前饋的源， 以及通過基于來自選定身體部分的視覺的、和/或運(yùn)動(dòng)的、和/或運(yùn)動(dòng)學(xué)的輸入在刺激參數(shù) 中進(jìn)行自主微調(diào)調(diào)節(jié)，閉環(huán)控制可以插入到過程中。
[0112] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)設(shè)計(jì)成使得沒有自主運(yùn)動(dòng)能力的受試者能夠執(zhí)行 有效的站立和/或踏步和/或伸出和/或抓取。此外，本文描述的方法在幫助具有嚴(yán)重但 并非完全損傷的個(gè)體恢復(fù)方面起著重要作用。
[0113] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以向用戶提供一些基本姿勢、運(yùn)動(dòng)和伸出及抓 取模式。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以提供為了未來恢復(fù)方案的構(gòu)件?；谠趧?dòng)物 和一些初期人類研究的一些成功之處（見下文），似乎將合適脊髓回路的有效經(jīng)皮刺激與 身體康復(fù)和藥物介入結(jié)合的方案可以為完全SCI人類患者提供實(shí)際治療。這種方法對于能 夠負(fù)重站立、踏步和/或伸出或抓取是足夠的。這種能力可以給具有完全癱瘓或者其他神 經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙的SCI患者參與鍛煉的能力，眾所周知這對患者的身體和心里健康具有極大的 益處。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以在輔助步行器的幫助下實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)。盡管距離所 有運(yùn)動(dòng)的完全恢復(fù)很遠(yuǎn)，但是即便簡單的站立和短時(shí)間的行走將提高這些患者的獨(dú)立性和 生活質(zhì)量。本文描述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)（例如，經(jīng)皮電刺激）為能夠?qū)崿F(xiàn)更長且更好的運(yùn)動(dòng) 控制的直接腦對脊髓交互做準(zhǔn)備。
[0114] 盡管本文描述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)參照完全脊髓損傷進(jìn)行討論，但是應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，該系 統(tǒng)可以應(yīng)用到具有局部脊髓損傷的受試者、具有腦損傷（例如，局部缺血、創(chuàng)傷腦損傷、中 風(fēng)，等等）的受試者，和/或具有神經(jīng)病變疾病（例如，帕金森疾病、阿茲海默疾病、亨廷頓 疾病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS)、原發(fā)性脊髓側(cè)索硬化（PLS)、大腦性麻痹，等等）的 受試者。
[0115] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以結(jié)合體能訓(xùn)練（例如，嚴(yán)格監(jiān)控（機(jī)器人式） 體能訓(xùn)練）使用，以及可選擇地結(jié)合藥理學(xué)技術(shù)。神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)使脊髓回路能夠利用感覺 輸入以及從大腦到脊髓損傷部位下面的回路的新建立的功能連接，作為控制信號源。因此 該方法被設(shè)計(jì)為能夠?qū)崿F(xiàn)并促進(jìn)自然感覺輸入以及到脊髓上的脊椎連接以控制運(yùn)動(dòng)，而非 引起脊髓直接引發(fā)運(yùn)動(dòng)。即，神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)在SCI后促進(jìn)并且增強(qiáng)存在的脊髓的固有神經(jīng) 控制機(jī)制，而非替代或者忽略該機(jī)制。
[0116] 通過腰骶脊髓處理感覺輸入：
[0117] 使用傳入神經(jīng)作為控制源
[0118] 在一些實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)開拓自發(fā)活動(dòng)的脊髓控制。例如，人類脊髓可以接收與 運(yùn)動(dòng)相關(guān)的感覺輸入，例如踏步，這種感覺信息可以用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)輸入以適應(yīng)合適的踏步 速度和施加在下肢的載荷水平。而且，人類腰骶脊髓具有中心模式生成類性質(zhì)。因此，下肢 的振動(dòng)可以簡單地由振動(dòng)下肢的股外側(cè)肌、由經(jīng)皮刺激以及伸展臀部而引起。神經(jīng)調(diào)節(jié)系 統(tǒng)開拓了以下事實(shí)：完全和不完全SCI受試者中的人類脊髓可以接收并且解釋本體感受和 軀體感覺信息，該信息可以用于控制對于產(chǎn)生具體運(yùn)動(dòng)而言必要的運(yùn)動(dòng)集合中（例如，站 立、踏步、伸出、抓取，等等）的神經(jīng)肌肉活動(dòng)的模式。本文描述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)幫助并且適 應(yīng)現(xiàn)存脊髓回路的運(yùn)行，該回路產(chǎn)生例如通過經(jīng)皮刺激、體能訓(xùn)練和選擇性的藥物學(xué)的結(jié) 合而產(chǎn)生的周期性踏步類運(yùn)動(dòng)。
[0119] 促進(jìn)臨床完全損傷后人類的踏步及站立
[0120] 哺乳動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)歸因于本身振動(dòng)脊髓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)能夠生成與感覺信息交 互的中心模式（Edgerton 等人在 J. American Paraplegia Soc 的 14(4) (1991)，150-157 ; Forssberg 在 J.Neurophysiol，42(4) :936-953(1979) ;Grillner 和 Wallen 在 Annu. Rev.Neurosci.，8 :233-261 (1985) ;Grillner 和 Zangger 在 Exp Brain Res，34(2): 241-261(1979)))。這些網(wǎng)絡(luò)在生成由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元執(zhí)行的復(fù)雜姿勢和節(jié)奏的運(yùn)動(dòng)模式的時(shí) 機(jī)方面起關(guān)鍵作用。
[0121] 如上所述，本文描述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以參與與自主運(yùn)動(dòng)結(jié)合的脊髓的一個(gè)或者 多個(gè)區(qū)域的刺激。與自主運(yùn)動(dòng)結(jié)合的脊髓刺激造成受試者中脊髓回路的電生理學(xué)性能的調(diào) 節(jié)，使回路通過從受試者的自主運(yùn)動(dòng)待促進(jìn)的區(qū)域得到的本體感受信息而被激活。此外，與 藥劑和自主運(yùn)動(dòng)結(jié)合的脊髓刺激造成受試者中脊髓回路的電生理性能的調(diào)節(jié)，使回路通過 從受試者的自主運(yùn)動(dòng)待促進(jìn)的區(qū)域得到的本體感受信息而被激活。
[0122] 感興趣區(qū)域自主運(yùn)動(dòng)的完成可以通過許多已知方法中的任何一種，例如，理療師 所知的方法。通過闡述，嚴(yán)重SCI后的個(gè)體當(dāng)在跑步機(jī)和人工幫助下提供有身體重量支撐 時(shí)，就可以產(chǎn)生站立和踏步模式。在具有SCI的人類受試者的站立和踏步訓(xùn)練兩者期間，受 試者可以被放置在跑步機(jī)上成直立位置并且以最大載荷被懸掛在帶子中，這時(shí)可以避免膝 蓋彎曲和軀干塌下。將訓(xùn)練者定位在例如對于受試者后方，并且在每個(gè)腿根據(jù)需要幫助保 持適合于每個(gè)具體任務(wù)的肢體運(yùn)動(dòng)學(xué)和動(dòng)力學(xué)。在雙側(cè)站立期間，盡管也會(huì)發(fā)生屈肌的共 同激活，但是兩條腿可以被同時(shí)加載，并且伸展可以是主導(dǎo)的肌肉激活模式。此外，或者可 替換地，在踏步期間，以替換模式對腿加載，并且當(dāng)腿從姿勢經(jīng)擺動(dòng)而運(yùn)動(dòng)時(shí)，每個(gè)肢體內(nèi) 的伸肌和屈肌激活模式也交換。與加載和踏步速率相關(guān)的傳入輸入可以影響這些模式，并 且已經(jīng)表明訓(xùn)練可以提高臨床完全SCI受試者的這些模式和功能。
[0123] 腰骶脊髓的經(jīng)皮刺激
[0124] 如上所述，不受具體理論的限制，相信經(jīng)皮刺激（例如，再喉部脊髓上）結(jié)合體能 訓(xùn)練可以幫助完全SCI后人類受試者的踏步和站立的恢復(fù)。
[0125] 脊髓電刺激已經(jīng)成功用于人類抑制疼痛和痙攣（見，例如，Johnson和Burchiel 在 Neurosurgery55(l) :135-141(2004);討論 141-142 ;Shealy 等人在 AnesthAnalg46(4): 489-491(1967) ;Campos 等人 Appl. Neurophysiol· 50 (1-6) :453-454(1987) ;Dimitrijevic 和 Sherwood 在 Neurology30(7Pt2) :19-27(1980) ;Barolat 在 Arch. Med. Res. 31(3): 258-262(2000) ;Barolat在 J. Am. Paraplegia Soc，11(1) :9-13(1988) ;Richardson等人在 Neurosurgery的5 (3) :344-348)。優(yōu)化刺激參數(shù)的當(dāng)前努力已經(jīng)引起許多聚焦于經(jīng)皮脊髓 刺激的優(yōu)點(diǎn)的研究。在界定運(yùn)動(dòng)響應(yīng)方面，電極的位置及刺激參數(shù)很重要。（多個(gè)）表面電 極的使用，正如本文描述的，幫助具體刺激位置的選擇或變換以及各種刺激參數(shù)的應(yīng)用。
[0126] 為了說明目的提供下面不加限制的示例。
[0127] 示例1 :脊髓的經(jīng)皮電刺激：針對人類中踏步模式發(fā)生器的激活的非侵入工具
[0128] 該示例說明通過經(jīng)皮脊髓電刺激（tESCS)激活SN的非侵入方法。該方法基于我 們的研究，該研究表明施加在T11-T12椎骨區(qū)域的單一真皮電刺激引起健康受試者和具有 臨床完全（ASIA A)脊髓損傷的患者中近端和遠(yuǎn)端腿部肌肉的單突觸反射（見Courtine G. , Harkema S. J, Dy C. J. , Gerasimenko Yu.P.和 Dyhre-Poulsen P.在 J Physiology 的 2007 年第 585 卷第 1125 頁上的 Modulation of Multisegmental Monosynaptic Responses in a Variety of Leg Muscles during Walking and Running in Humans)〇 見 Dy C. J. , Gerasimenko YP. , Edgerton VR. , DyhrePoulsen P. , Courtine G. , Harkema S.在 J Neurophysiol 的 2010 年第 103 卷第 2808 頁上的 Phase-Dependent Modulation of Percutaneously Elicited Multisegmental Muscle Responses after Spinal Cord Injury?？紤]到eESCS通過單和多突觸反射影響SN(見Minassian, Persy, Rattay, Pinter, Kern和Dimitri jevic的上述文章），我們建議非侵入tESCS是神經(jīng)調(diào)節(jié)SN的有效方法。
[0129] 實(shí)驗(yàn)
[0130] 我們對六位健康成人男性受試者（Velikie Luki State Academy of Physical Education and Sports的學(xué)生和職工）進(jìn)行測試。他們已經(jīng)知曉并書面同意參與該實(shí)驗(yàn)。 該實(shí)驗(yàn)被學(xué)院的倫理委員會(huì)（Ethics Committee)同意并且滿足赫爾辛基宣言（Helsinki Declaration)的要求。
[0131] 受試者左側(cè)躺在沙發(fā)上，并且其腳部放置在分離的板上，該板用繩索（例如，秋 千）連在實(shí)驗(yàn)房間的天花板的吊鉤上。右（上方）腿直接在小腿區(qū)域被支撐。左（下方） 腿放置在連接于水平板的旋轉(zhuǎn)架上。在這些條件下，受試者可以經(jīng)過最大幅度移動(dòng)他們的 腿部：根據(jù)指導(dǎo)，受試者靜靜地躺著并且既不阻礙也不促進(jìn)由脊髓的電刺激引起的運(yùn)動(dòng)。
[0132] 使用 KUL0N 刺激器（俄羅斯，圣彼得堡，St. Petersburg State University of Aerospace Instrumentation)進(jìn)行tESCS。刺激的實(shí)施是使用2. 5cm圓電極（美國， Lead-Lok，Sandpoint)，該電極放置在T11和T12的棘突之間皮膚的中線上作為陰極，兩個(gè) 導(dǎo)電塑料制成的5. 0X 10. 2cm矩形板（德國，Ambu，Ballerup)對稱放置在髂骨上作為陽 極。通過持續(xù)時(shí)間為0. 5ms的雙極矩形刺激而引起踏步類運(yùn)動(dòng)，填充有10kHz載波頻率；刺 激的強(qiáng)度在30到100mA范圍內(nèi)變化。刺激頻率是1、5、10、20、30和40Hz ;暴露持續(xù)時(shí)間在 10到30s范圍內(nèi)變化。在每個(gè)刺激的高頻刺激期間，tESCS即使在幅度增加到100mA或者 更多時(shí)也不引起疼痛；允許我們詳細(xì)研究被引起的運(yùn)動(dòng)對于刺激的幅度和頻率的依賴性。
[0133] 通過雙極表面電極記錄雙腿肌肉（股直肌，肱二頭肌，脛前肌，腓腸肌）的EMG。使 用ME600016-通道遙感神經(jīng)肌電圖（芬蘭，Mega Win)記錄EMG信號。使用角度計(jì)記錄膝 關(guān)節(jié)的彎曲-伸展運(yùn)動(dòng)。
[0134] 使用Qualisy視頻系統(tǒng)（瑞典）記錄腿部運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)學(xué)參數(shù)。反光標(biāo)記貼在身體 的樞軸點(diǎn)，這些樞軸點(diǎn)與在肩關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)的旋轉(zhuǎn)軸一致。髖關(guān)節(jié)的角運(yùn) 動(dòng)從肱部的外上踝、轉(zhuǎn)節(jié)和股骨的外上髁上的標(biāo)記的位置計(jì)算。貼在轉(zhuǎn)節(jié)、股骨的外上髁、 以及外踝的的標(biāo)記用于描述膝關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)。踝關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)通過位于股骨的外上髁、外踝以 及大腳趾上的標(biāo)記進(jìn)行評估。通過特殊軟件進(jìn)行一個(gè)完整踏步循環(huán)中運(yùn)動(dòng)的重建。為了記 錄足尖的運(yùn)動(dòng)，將標(biāo)記固定在右腳的大腳趾上。
[0135] EMG的記錄與踏步運(yùn)動(dòng)學(xué)參數(shù)的記錄同步進(jìn)行。角運(yùn)動(dòng)的平均循環(huán)持續(xù)時(shí)間和幅 度從10-12個(gè)循環(huán)中計(jì)算。踏步循環(huán)的持續(xù)時(shí)間的計(jì)算是基于在髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié) 的角運(yùn)動(dòng)的兩個(gè)最大值之間的差距。髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)之間的相位偏移是從這些關(guān)節(jié)中的角 運(yùn)動(dòng)的最大值之間的差距進(jìn)行計(jì)算。
[0136] 使用標(biāo)準(zhǔn)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。
[0137] 結(jié)果
[0138] 頻率為5-40HZ的經(jīng)皮脊髓電刺激在6個(gè)受試者中引發(fā)5個(gè)受試者的自主腿部運(yùn) 動(dòng)。引起自主運(yùn)動(dòng)的刺激的閾值強(qiáng)度是50-60mA，并且依賴于刺激的頻率。頻率為1Hz的 tESCS引起腿部肌肉的反射反應(yīng)，且閾值為70-80mA (圖8a)。
[0139] 圖8示出了右腿肌肉對頻率為1Hz且強(qiáng)度為75-100mA的tESCS的EMG響應(yīng)的原 始記錄。刺激強(qiáng)度的增加導(dǎo)致響應(yīng)幅度的增加。首先，臀部肌肉（股直肌和股二頭?。﹨?與到運(yùn)動(dòng)反應(yīng)；然后，小腿肌肉（脛前肌和腓腸?。﹨⑴c進(jìn)來（圖8b)。對于每個(gè)刺激的反 應(yīng)由具有約12_15ms的潛伏期的早期單突觸反應(yīng)（在Courtine，Harkema，Dy，Gerasimenko 和Dyhre-Poulsen的上述文章中示出相同的單突觸）反應(yīng)構(gòu)成。刺激強(qiáng)度增加以幾十毫秒 的潛伏期引起明顯多突觸的股二頭?。ㄇ。┲械姆磻?yīng)。因此，具有低頻率（1Hz)的tESCS 引起包括單一和多突觸部分的腿部肌肉的反射反應(yīng)。
[0140] 頻率在5到40Hz整個(gè)范圍內(nèi)變化的經(jīng)皮脊髓電刺激引起5個(gè)受試者的踏步類運(yùn) 動(dòng)（圖9)。tESCS的能力存在某些變化以在不同刺激頻率引起踏步類運(yùn)動(dòng)。在兩個(gè)受試者 中（R.和S.)，在5-40Hz范圍的所有測試頻率的tESCS引起踏步類運(yùn)動(dòng)；在受試者K和G， 記錄的頻率是5、10、20和30Hz ;以及在受試者B，記錄的頻率是5和30Hz。運(yùn)動(dòng)的開始的 潛伏期不依賴于刺激的頻率并且在〇. 2-2. 5s的范圍內(nèi)。刺激開始時(shí)在受試者S、G和R的 運(yùn)動(dòng)的幅度逐漸增大到最大值，并且在刺激終止后幅度逐漸減小。在受試者K和V中，運(yùn)動(dòng) 在進(jìn)行中的tESCS的背景下終止，踏步模式的持續(xù)時(shí)間近似為10-20s。在受試者R和S中， 運(yùn)動(dòng)在整個(gè)刺激時(shí)間內(nèi)持續(xù)并且在刺激結(jié)束后2-4s內(nèi)終止。
[0141] 逐對比較髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)的平均幅度，該平均幅度是在使用的每 個(gè)頻率的刺激的最前和最后15s計(jì)算得出的，該比較允許我們確定在刺激開始和結(jié)束時(shí)引 起的運(yùn)動(dòng)的幅度之間差異的可能性（見下方表1)。受試者C基于兩次實(shí)驗(yàn)計(jì)算的可能性的 兩行表明刺激的開始和結(jié)束時(shí)的幅度變化方向不同。在表中，當(dāng)刺激結(jié)束時(shí)運(yùn)動(dòng)的幅度顯 著大于開始時(shí)的幅度的情形是粗體的；當(dāng)刺激結(jié)束時(shí)運(yùn)動(dòng)的幅度顯著小于開始時(shí)的幅度的 情形是斜體的。根據(jù)數(shù)據(jù)，受試者被分為兩組。在第一組中（受試者R和S)，踏步類運(yùn)動(dòng)是 由在整個(gè)被研究頻率范圍內(nèi)（5-40Hz)的刺激引起的，運(yùn)動(dòng)的幅度盡管在刺激開始時(shí)增加 但是在刺激終止后衰減。在第二組中（受試者K和V)，引起運(yùn)動(dòng)時(shí)具有困難并且在有限的 一組頻率內(nèi)。這些差異與皮膚的導(dǎo)電性的個(gè)體特征和脊髓連接的特征均有關(guān)系。
[0142] 由tESCS引起的腿部自主運(yùn)動(dòng)完全符合踏步運(yùn)動(dòng)的特征（圖10)。類似自主踏步 運(yùn)動(dòng)，由tESCS引起的自主運(yùn)動(dòng)當(dāng)然包括左右腿的相似肌肉的交替收縮以及臀部和脛骨中 對抗?。ü芍奔『凸啥^肌、腓腸肌和脛骨肌肉）活動(dòng)的交替。正如在反應(yīng)髖關(guān)節(jié)和膝關(guān) 節(jié)的運(yùn)動(dòng)曲線清楚看出，這些關(guān)節(jié)中的運(yùn)動(dòng)（自主運(yùn)動(dòng)和由tESCS引起的運(yùn)動(dòng)兩者）發(fā)生 為具有相位偏移（膝蓋的運(yùn)動(dòng)先于臀部的運(yùn)動(dòng)）。
[0143] 下方表格示出運(yùn)動(dòng)平均幅度相似性的可能性，是在tESCS的最前和最后15s測得。 對于受試者R，示出刺激的兩種不同情形。
[0144]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于引起哺乳動(dòng)物中的自發(fā)活動(dòng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括： 處理器； 信號發(fā)生器； 電極；和 存儲裝置，所述存儲裝置存儲指令，當(dāng)所述處理器執(zhí)行所述指令時(shí)，所述指令使所述處 理器與所述信號發(fā)生器和所述電極合作，向所述哺乳動(dòng)物發(fā)送具有疊加高頻脈沖的信號。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述信號是在0. 5-200mA的0. 5-lOOHz 的信號。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述疊加高頻脈沖是10kHz的脈沖。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述疊加高頻脈沖是5kHz的脈沖。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中發(fā)送的信號在脊椎旁被施加在用戶的頸 部上。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述用戶的所述頸部包括脊髓的頸部部 分和腦干。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中發(fā)送的信號在脊椎旁被施加到用戶的下 背部上。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述下背部包括所述脊髓的腰部部分、 腰骶部分和骶骨部分中的至少一個(gè)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中發(fā)送的信號被施加至所述脊髓的胸部 部分。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述脊髓的所述胸部部分包括 T11-T12 椎骨。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述哺乳動(dòng)物具有分類為運(yùn)動(dòng)完全性 和運(yùn)動(dòng)不完全性中的一者的脊髓損傷。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述哺乳動(dòng)物具有作為源于中風(fēng)和急 性創(chuàng)傷中的至少一個(gè)的損傷的缺血性腦損傷。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述哺乳動(dòng)物具有神經(jīng)變性腦損傷。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述神經(jīng)變性腦損傷是與從以下各項(xiàng) 組成的組中選擇的疾病相關(guān)的腦損傷：帕金森疾病、亨廷頓疾病、阿茲海默疾病、局部缺血、 中風(fēng)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS)、原發(fā)性脊髓側(cè)索硬化（PLS)或者其他神經(jīng)障礙，例 如大腦性麻痹。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)用于治療慢性疼痛 或痙攣。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)引起包括站立、踏步、行走運(yùn) 動(dòng)模式、坐下、躺下、伸出、抓取、推和拉中的至少一種的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。
18. 一種神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括： 處理器；和 電極，所述電極可操作地連接到所述處理器；和 存儲裝置，所述存儲裝置存儲指令，當(dāng)所述處理器執(zhí)行所述指令時(shí)，所述指令使所述處 理器與所述電極合作，發(fā)送與主要兩相低頻脈沖疊加的ΙΟΚΗζ的次高頻電脈沖，以導(dǎo)致更 小的皮膚阻抗和無疼痛刺激。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中所述主要兩相低頻脈沖在5-40HZ發(fā) 送。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中發(fā)送的與主要兩相低頻脈沖疊加的 5-lOKHz的所述次高頻電子脈沖被施加在脊椎旁。
【文檔編號】A61N1/18GK104220128SQ201280066435
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2012年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月11日
【發(fā)明者】維克多·雷杰·艾德格頓, 余力·P·格拉辛恩考, 尼古拉斯·A·特拉弗蘭卡, 丹尼爾·C·魯 申請人:神經(jīng)賦能科技公司