金屬卟啉神經(jīng)治療的制作方法
【專(zhuān)利摘要】公開(kāi)了用于治療遭受暴露于化學(xué)威脅劑的受試者的方法和組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】金屬卟啉神經(jīng)治療
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年12月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/566，530的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文并用于所有目的。
[0003]有關(guān)聯(lián)邦資助的研究和開(kāi)發(fā)下做出的發(fā)明的權(quán)利的聲明
[0004]本發(fā)明在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院和Counter ACT計(jì)劃提供的資助號(hào)R21NS072099和R01NS039487的政府支持下做出。政府可能具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
[0005]對(duì)光盤(pán)上提交的“序列表”、表格或計(jì)算機(jī)程序列表附錄的引用
[0006]不適用
[0007]發(fā)明背景
[0008]化學(xué)戰(zhàn)劑(例如，化學(xué)威脅劑)是對(duì)軍事人員和平民的巨大威脅。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)是與受體和信號(hào)傳導(dǎo)相互作用的化學(xué)毒劑的靈敏的靶，所述化學(xué)毒劑例如神經(jīng)毒劑或有機(jī)磷酸鹽殺蟲(chóng)劑。文獻(xiàn)研究已經(jīng)確定控制發(fā)作活性和下游后果對(duì)于神經(jīng)毒劑暴露之后的神經(jīng)保護(hù)和存活是關(guān)鍵的。因此，需要開(kāi)發(fā)針對(duì)化學(xué)威脅劑的新且有效的神經(jīng)保護(hù)對(duì)策。本文提供了針對(duì)這些問(wèn)題和本領(lǐng)域其他問(wèn)題的組合物和方法。
[0009]發(fā)明概述
[0010]特別提供了用于治療遭受暴露于化學(xué)威脅劑的受試者的新方法，所述方法包括給所述受試者施用有效量的選自以下的化合物:
[0011]a)具有式⑴或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療遭受暴露于化學(xué)威脅劑的受試者的方法，所述方法包括給所述受試者施用有效量的選自以下的化合物: a)具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，
其中

R5、尺6、R7、尺8、尺8’、R9、RlO、Rll、R12、Rl3、尺14、尺15、尺16、尺17、尺18、尺19、尺20、^21、^22、尺23 和尺24 各自獨(dú)立為氫、鹵素、-CN、-CF3> -OH、-NH2, -C00H、-COOR25, -CH2COOR25, _CH2C00H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的雜烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的雜芳基； R25是未取代的烷基；并且 M是金屬； b)具有式(X)-(XV)之一結(jié)構(gòu)的化合物，

，其中Rla> R2a、R3a 和 R4a 獨(dú)立為-(CH2) JH2OX1 或-(CH2CH2O) J1 ；m 是 1-6 ；n 是 3-50 ；X1是取代或未取代的CV12烷基；M是金屬；并且每個(gè)A獨(dú)立為氫或吸電子基團(tuán)；和c)具有式(XVI)-(XVII)之一結(jié)構(gòu)的化合物，
其中Rlb 或 Rlc;、R2b 或 R2c;、R3b 或 R3。、和 R4b 或 R4。的至少一個(gè)獨(dú)立為-(CH2) pCH2OX2 或-(CH2CH2O) Rlb或Rlc, R2b或R2c, R3b或R3c、和R4b或R4c的另一個(gè)獨(dú)立為C1^12烷基(直鏈或支鏈)； P 是 1_6 ； q 是 3-50 ； X2是取代或未取代的CV12烷基； M是金屬；并且 每個(gè)A獨(dú)立為氫或吸電子基團(tuán)； 其中所述化學(xué)威脅劑是抗膽堿酯酶劑、GABA劑或代謝毒物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述金屬是錳、鐵、鈷、銅、鎳或鋅。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述金屬是錳。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其中 R0RyRdP R4各自為
并且 R5和R6獨(dú)立為未取代的烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物具有式(VII)結(jié)構(gòu)
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(X)-(XV)之一結(jié)構(gòu)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述金屬是錳、鐵、鈷、銅、鎳或鋅。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬是錳。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(XVI)-(XVII)之一結(jié)構(gòu)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述金屬是錳、鐵、鈷、銅、鎳或鋅。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述金屬是錳。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化學(xué)威脅劑引起癲癇發(fā)作和神經(jīng)病變。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化學(xué)威脅劑是神經(jīng)毒劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述神經(jīng)毒劑通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶而破壞神經(jīng)信號(hào)。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化學(xué)威脅劑是沙林、對(duì)硫磷、涕滅威或毒鼠強(qiáng)(TETS)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化學(xué)威脅劑靶向血液。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述化學(xué)威脅劑是氰化物、氟乙酸鈉、三氧化二砷或馬錢(qián)子堿。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療遭受暴露于化學(xué)威脅劑的受試者的效果在所述施用之后持續(xù)至少90分鐘。
21.一種在有相應(yīng)需要的受試者中減少腦損傷的方法，包括給所述受試者施用有效量的選自以下的化合物: a)具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，
其中
R1^ R2> R3 和 R4 各自獨(dú)立為-CF3、-CO2R8, -COR8,、
R5、尺6、尺7、尺8、尺8’、尺9、RlO、Rll、尺12、尺13、尺14、尺15、尺16、尺17、尺18、尺19、尺20、^21、^22、尺23 和尺24 各自獨(dú)立為氫、鹵素、-CN、-CF3> -OH、-NH2, -C00H、-COOR25, -CH2COOR25, _CH2C00H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的雜烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的雜芳基； R25是未取代的烷基；并且 M是金屬； b)具有式(X)-(XV)之一結(jié)構(gòu)的化合物，
其中Rla> R2a、R3a 和 R4a 獨(dú)立為-(CH2) JH2OX1 或-(CH2CH2O) J1 ；m 是 1-6 ；n 是 3-50 ；X1是取代或未取代的CV12烷基；M是金屬；并且每個(gè)A獨(dú)立為氫或吸電子基團(tuán)；和c)具有式(XVI)-(XVII)之一結(jié)構(gòu)的化合物，
其中Rlb 或 Rlc;、R2b 或 R2c;、R3b 或 R3。、和 R4b 或 R4。的至少一個(gè)獨(dú)立為-(CH2) pCH2OX2 或-(CH2CH2O)Λ； Rlb或Rlc, R2b或R2c, R3b或R3c、和R4b或R4c的另一個(gè)獨(dú)立為C1^12烷基(直鏈或支鏈)； P 是 1_6 ； q 是 3-50 ； X2是取代或未取代的CV12烷基； M是金屬；并且 每個(gè)A獨(dú)立為氫或吸電子基團(tuán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述腦損傷源自癲癇發(fā)作。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述腦損傷是認(rèn)知功能障礙。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述癲癇發(fā)作源自暴露于化學(xué)威脅劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或24任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化學(xué)威脅劑是抗膽堿酯酶劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1或24任一項(xiàng)所述的方法，還包括給所述受試者施用抗膽堿能藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求1或24任一項(xiàng)所述的方法，還包括給所述受試者施用抗發(fā)作劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述抗發(fā)作劑是苯并二氮雜_次。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或24任一項(xiàng)所述的方法，還包括給所述受試者施用抗膽堿能藥和抗發(fā)作劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求1或24任一項(xiàng)所述的方法，還包括給所述受試者施用乙酰膽堿酯酶再活化劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述乙酰膽堿酯酶再活化劑是解磷定。
32.根據(jù)權(quán)利要求1或24任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用發(fā)生在所述暴露于所述化學(xué)威脅劑之前。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述施用發(fā)生在所述暴露于所述化學(xué)威脅劑之前至少30分鐘。
34.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述減少腦損傷的效果在所述施用之后持續(xù)至少90分鐘。
35.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化合物具有式(I)或式(II)的結(jié)構(gòu)。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述金屬是錳、鐵、鈷、銅、鎳或鋅。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述金屬是錳。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中

R3和R4各自為
并且 R5和R6獨(dú)立為未取代的烷基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述化合物具有式(VII)結(jié)構(gòu)
【文檔編號(hào)】A61K31/40GK104080453SQ201280068243
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2012年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月2日
【發(fā)明者】M·帕特爾 申請(qǐng)人:科羅拉多大學(xué)董事會(huì),法人團(tuán)體