能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物，上述能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物既能有效地發(fā)揮防粘連功能，又能以持續(xù)地好好粘附于傷口部位的方式具有優(yōu)秀的粘附性能，并且，不僅具有抗菌性及止血性，而且以適合微創(chuàng)手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)等的方式由能夠注射的劑型組成。根據(jù)本發(fā)明，提供能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物，其特征在于，在蒸餾水中包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物24～50重量百分比、明膠0.03～5重量百分比及殼聚糖0.03～5重量百分比，上述聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇的聚乙二醇(PEG)中，聚乙二醇(PEG)的含量為65～85重量百分比，分子量為6000～20000Da。
【專利說明】能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物，尤其涉及既能有效地發(fā) 揮防粘連功能，又能以持續(xù)地好好粘附于傷口部位的方式具有優(yōu)秀的粘附性能，并且，不僅 具有抗菌性及止血性，而且以適合微創(chuàng)手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)等的方式由能夠注射的劑型組成 的能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 粘連意味著在由炎癥、創(chuàng)傷、摩擦及手術(shù)等引起的創(chuàng)傷等傷口的治愈過程中，血液 流出并凝固，從而與周邊的臟器或組織發(fā)生一次性粘連，其中，隨著細胞滲透進去并實現(xiàn)組 織化，纖維組織隨之過度生成或血液流出并凝固，由此，導(dǎo)致應(yīng)相互分離的周邊臟器或組織 相粘連的現(xiàn)象。并且，粘連因在手術(shù)部位發(fā)生的炎癥反應(yīng)而增加手術(shù)部位周邊的血纖蛋白 (fibrin)數(shù)值，此時，若正常形成纖維素分解作用（fibrinolysis)，則不會發(fā)生粘連，但若因 某種原因致使纖維素分解作用反應(yīng)被抑制，則由此會發(fā)生粘連。
[0003] 這種粘連現(xiàn)象尤其在手術(shù)之后引起嚴重的問題。粘連現(xiàn)象通常能夠在所有種 類的手術(shù)之后發(fā)生，由此，在手術(shù)之后的恢復(fù)過程中，手術(shù)周邊部位的臟器或組織能夠相 粘附，并發(fā)生嚴重的臨床后遺癥。通常，在開腹手術(shù)之后，以67?93%左右的頻率發(fā)生 粘連，其中，雖然有一部分會自發(fā)性地分解，但大部分情況下，在傷口愈合之后也存在粘 連，由此引發(fā)各種后遺癥。作為通過粘連來發(fā)生的后遺癥，在腹腔手術(shù)的情況下，包括腸 功能障礙、腸梗阻及慢性疼痛等，尤其，婦產(chǎn)科手術(shù)之后的粘連被認為會引發(fā)不孕（Eur. J. Surg. 1997, Supplement 577, 32-39)。防粘連劑作為防止手術(shù)之后發(fā)生的組織間的粘連， 從而除去二次疾病的發(fā)生可能性的產(chǎn)品，是與患者的安全直接相關(guān)的非常重要的醫(yī)療用產(chǎn) 品。
[0004] 為了防止這種粘連，開發(fā)并使用如下方法，1)使手術(shù)時的傷口最小化；2)為了 防止抗炎劑的使用或纖維素的形成，利用組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator)來活性化的方法，3)使用物理屏障（抗粘連屏障，anti-adhesion barrier)的 方法。
[0005] 其中，在使用物理屏障的情況下，在組織的傷口治愈的期間內(nèi)防止相鄰的組織之 間形成粘連。這種物理防粘連劑在組織的傷口得到治愈的期間內(nèi)防止與相鄰的組織之間形 成粘連，并在規(guī)定期間之后，需以自然分解或吸收的方式除去，而使用于防粘連劑的材料本 身或其分解產(chǎn)物應(yīng)對人體無害。
[0006] 當(dāng)前，作為商業(yè)化的防粘連劑，使用聚乙二醇-聚丙二醇（Polyethylene glycol-polypropylene glycol, PEG-PPG)、聚氧乙烯（Polyethylene Oxide, ΡΕ0)、 聚乳酸（Poly (lactic acid)，PLA)、透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid)、竣甲基纖維素 (Carboxymethylcellulose，CMC)、血纖蛋白原（Fibrinogen)、氯化 I丐溶液（Calcium chloride solution)、葡聚糖（Dextran)、艾考糊精聚合物（Icodextrin compound)、特氟龍 (Teflon?)、再生氧化纖維素 （Oxidized regenerated cellulose)、多聚糖酯（Polyglycan ester)、泊洛沙姆（poloxamer)等。
[0007] 但是，這種防粘連劑中的纖維素類或葡聚糖類等雖然為天然高分子，但由于不是 組成生物體的成分，因此，當(dāng)向生物體內(nèi)插入時，可能會引起異物反應(yīng)。并且，由于生物體內(nèi) 沒有對這種材料的分解酶，不會引起分解，因此，需要以氧化或水解的方式執(zhí)行操作。另一 方面，雖然使用以透明質(zhì)酸作為主要成分的防粘連溶液，但由于透明質(zhì)酸在生物體內(nèi)的半 衰期僅為3天，容易被分解，因此，在起到防粘連的作用方面受到限制。并且，合成高分子中 的聚乳酸（P〇ly(lactic acid)，PLA)由于分解產(chǎn)物呈酸性，因此，具有可以引起炎癥反應(yīng)和 異物反應(yīng)的缺點。
[0008] 并且，用作防粘連劑的物質(zhì)中有聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG， polyethylene glycol-polypropylene glycol-polyethylene glycol)嵌段共聚物。作為 合成高分子的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物為由巴斯夫（BASF)公司生產(chǎn)的 高分子，其被公認為是在低溫條件下以溶液狀態(tài)存在，但若溫度上升，則實現(xiàn)凝膠化的溫度 敏感性材料（美國專利號第4188373號、第4478822號及第4474751)。這種聚乙二醇-聚 丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物根據(jù)聚乙二醇（PEG)和聚丙二醇（PPG)的比率分為多種，被 稱為泊洛沙姆407的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物中，聚丙二醇（PPG)嵌段 的分子量（polyoxypropylene glycol molecular mass)為 4000g/mol，具有 70%聚乙二醇 (PEG,polyoxyethylene)含量（content)。并且，被稱為泊洛沙姆188的該高分子的聚丙二 醇嵌段的分子量（polyoxypropylene molecular mass)為 1800g/mol，具有 80%的聚乙二 醇（polyoxyethylene)含量（content)。根據(jù)這種聚乙二醇部分和聚丙二醇部分的比率或 分子量、酸度及添加劑，會給凝膠化及物性產(chǎn)生影響。
[0009] 并且，作為目前商用化的防粘連用制劑，形態(tài)上劃分為溶液、膜及凝膠形態(tài)。
[0010] 第一，溶液形態(tài)的防粘連用制劑在起到防粘連功能之前，存在向其他部位流入或 過早被分解的情況，因此，存在無法正常進行防粘連功能的情況較多的缺點。
[0011] 第二，作為膜形態(tài)的防粘連用制劑包括賽諾菲生物膜（Seprafilm，Hyaluronic acid-CMC)、健保雙全（Medishield，CMC-PEG)、再生氧化纖維素（INTERCEED?，Oxidized regenerated cellulose)及聚乳酸（SurgiWrap，PLA)等產(chǎn)品，但有報告指出，這些產(chǎn)品具 有如下缺點，即，當(dāng)適用于內(nèi)部臟器時，無法好好地粘附于臟器表面，即使粘附，也會因臟器 的運動無法持續(xù)位于傷口部位，并且，在組織本身中，因被識別為異物而相互凝聚，因此，防 臟器粘連效果甚微。但是，即使存在這種缺點，也因能夠確實地提供作為防粘連的原理之一 的抗粘連屏障（anti-adhesion barrier),因此，確實沒有能夠代替這些產(chǎn)品的產(chǎn)品。這種 膜形態(tài)的產(chǎn)品限制性地主要用于婦產(chǎn)科或脊椎手術(shù)等，而在適用于作為當(dāng)前的手術(shù)趨勢的 微創(chuàng)手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)等方面，形態(tài)性的限制大。因此，為了使防粘連功能更加明確，確切需 要能夠持續(xù)地好好粘附于手術(shù)時產(chǎn)生的傷口部位的粘附性優(yōu)秀，且以適合作為當(dāng)前的手術(shù) 趨勢的微創(chuàng)手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)等的方式可注射的劑型的防粘連劑。
[0012] 最后，凝膠形態(tài)的防粘連用制劑作為可注射的劑型，為了克服膜和溶液形態(tài)的缺 點而研發(fā)。目前，具有如下產(chǎn)品，即，使用被稱為Hyskon?的葡聚糖70(Dextran 70)的產(chǎn)品、 使用被稱為Flowgel?的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物的產(chǎn)品、使用被稱為ADC0N 的明膠（gelatin)的產(chǎn)品、使用被稱為INTERGEL的透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid)的產(chǎn)品及 使用被稱為GUARDIX-sol的透明質(zhì)酸-羧甲基纖維素 （Hyaluronic acid-CMC)的產(chǎn)品等。 傷口治愈所需的時間會根據(jù)傷口的程度有所不同，但通常為7天左右，但為了可以期待效 果，在7天左右的時間內(nèi)應(yīng)幫助傷口部位正常再生，并且，在7天左右的時間內(nèi)，防止形成傷 口相鄰組織和纖維組織，之后應(yīng)自然地被分解、吸收及除去。但在上述凝膠形態(tài)的防粘連劑 的情況下，由于在傷口治愈之前溶解而排出，且停留于傷口組織的時間不足，因此，不僅無 法完全呈現(xiàn)防粘連效果，而且纖維素系列（CMC)和葡聚糖等非生物體來源物質(zhì)具有在生物 體內(nèi)發(fā)生異物反應(yīng)等問題。
[0013] 韓國特許登錄號1082935 (2011年11月07日）涉及多孔性防組織粘連用緩釋性制 劑膜的制備方法，并公開將聚丙交酯溶解于甲醇、乙醇及丙酮等有機溶劑來制成多孔性膜， 在形成于表面和內(nèi)部的微細氣孔涂敷抗生素及消炎劑的產(chǎn)品。但是，聚丙交酯是被稱為聚 乳酸（polylactic acid:PLA)的合成高分子而使分解產(chǎn)物呈酸性，因此，在生物體內(nèi)分解 的情況下，會在生物體內(nèi)營造酸性環(huán)境，因此，可能會有害，且會存在使生物相容性降低的 缺點。并且，當(dāng)制備膜時，由于使用甲醇、乙醇及丙酮等具有毒性的有機溶劑來溶解聚丙交 酯，因而這些有機溶劑在制備過程中無法完全被除去的情況下，在生物體內(nèi)呈現(xiàn)毒性的可 能性高。
[0014] 并且，韓國特許登錄號1070358(2011年09月28日）公開了利用產(chǎn)生凝膠化的纖 維素類短纖維來制備的醫(yī)療用無紡布防粘連膜。在該特許中，由于使用天然纖維素或再生 纖維素材料，因此，雖然材料為天然高分子，但并不是組成生物體的成分，因此，當(dāng)插入于生 物體內(nèi)時，可引起異物反應(yīng)。并且，由于生物體內(nèi)不存在對纖維素系列的材料的分解酶，因 此，具有無法以被完全分解的方式處理成分解產(chǎn)物，并向生物體外排出的缺點。
[0015] 另一方面，美國專利號第6294202號公開了將透明質(zhì)酸（hyaluronic acid :HA)及 羧甲基纖維素 （carboxymethyl cellolose :CMC)等陰離子性多糖類和聚乙交酯的疏水性 高分子相結(jié)合來制備成非水溶性的凝膠、膜、泡沫及纖維等形態(tài)的防粘連組合物。但是，由 于羧甲基纖維素并非是生物體來源物質(zhì)，因此，可在生物體內(nèi)引起異物反應(yīng)或炎癥反應(yīng)。另 一方面，聚乙交酯（Polyglycolic acid,PGA)放出乙醇酸（glycolic acid)作為分解產(chǎn)物， 從而將周邊的酸度降為酸性，由此能夠刺激周邊組織，并能引起炎癥反應(yīng)。并且，在以膜形 態(tài)制備的情況下，存在干燥狀態(tài)下的材料本身并不柔軟而堅硬，因此易脆，在與水分相接觸 的情況下，存在會卷曲的不便，在以膜、泡沫或纖維形態(tài)制備的情況下，存在無法固定于生 物體內(nèi)而折疊或無法與需要防粘連的部分相粘結(jié)等不便。
[0016] 并且，美國專利號第6280745B1號公開了以防粘連為目的而使用的藥物轉(zhuǎn)運用 組合物。該組合物包含聚氧化烯嵌段共聚物等一種以上的結(jié)構(gòu)高分子（constitutive polymer)、纖維素醚類、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯類的改性高分子（modifier polymer) 及脂肪酸皂類的油酸鈉、月桂酸鈉、癸酸鈉及辛酸鈉的輔助表面活性劑（co-surfactant)， 在此，還包含選自含有抗生素、抗炎癥劑等的多種藥物中的制劑。其中，羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)被公認為由并非生物體來源物質(zhì)的植物中獲得的纖維素加工而成，并能在生物體 內(nèi)引起異物反應(yīng)，而且，聚丙烯酸酯類等其他改性高分子也并非生物體來源物質(zhì)，因此具有 因生物相容性低而同樣能夠引起異物反應(yīng)的問題。
[0017] 因此，仍舊需要既能有效地發(fā)揮防粘連功能，又能以持續(xù)地好好粘附于手術(shù)時產(chǎn) 生的傷口部位的方式具有優(yōu)秀的粘附性能，且以適合作為當(dāng)前的手術(shù)趨勢的微創(chuàng)手術(shù)、腹 腔鏡手術(shù)等的方式可注射的劑型的防粘連劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 技術(shù)問題
[0019] 本發(fā)明在這種技術(shù)背景下，為了解決如上所述的現(xiàn)有技術(shù)的問題而提出，本發(fā)明 的目的在于，提供防粘連用高分子組合物，上述防粘連用高分子組合物既能有效地發(fā)揮防 粘連功能，又能以持續(xù)地好好粘附于手術(shù)時產(chǎn)生的傷口部位的方式具有優(yōu)秀的粘附性能， 也具有抗菌性或止血性，進而適合于作為當(dāng)前的手術(shù)趨勢的微創(chuàng)手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)等。
[0020] 本發(fā)明的另一目的在于，提供防粘連用高分子組合物，上述防粘連用高分子組合 物在生物體內(nèi)盡可能抑制炎癥反應(yīng)或異物反應(yīng)，由此具有優(yōu)秀的生物相容性。
[0021] 解決問題的手段
[0022] 為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明，提供能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合 物，其特征在于，在蒸餾水中包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG)嵌段共聚 物24?50重量百分比、明膠0. 03?5重量百分比及殼聚糖0. 03?5重量百分比，上述聚 乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇中，聚乙二醇（PEG)的含量為65?85重量百分比，分子量為 6000 ?20000Da。
[0023] 發(fā)明的效果
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，使用殼聚糖或明膠之類的所謂生物體來源高分子作為防粘連用高分 子組合物的組成成分，由此提供既能有效地發(fā)揮防粘連功能，又能以持續(xù)地好好粘附于手 術(shù)時產(chǎn)生的傷口部位的方式具有優(yōu)秀的粘附性能，也具有抗菌性或止血性，并以適合于作 為當(dāng)前的手術(shù)趨勢的微創(chuàng)手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)等的方式由能夠注射的劑型組成的防粘連用高 分子組合物。
[0025] 并且，根據(jù)本發(fā)明，通過包含生物體來源高分子作為組成成分，在生物體內(nèi)盡可能 抑制炎癥反應(yīng)或異物反應(yīng)，由此提供生物相容性優(yōu)秀的防粘連用高分子組合物。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0026] 圖1為將本發(fā)明的高分子組合物的抗菌性評價結(jié)果與以往的情況相比較的圖。

【具體實施方式】
[0027] 以下，對本發(fā)明進行更詳細的說明。
[0028] 本發(fā)明的防粘連用高分子組合物發(fā)揮如下功能，在由外科或腹腔鏡及內(nèi)窺鏡手術(shù) 引起的傷口部位以溶液狀態(tài)注射并涂敷，借助體溫來實現(xiàn)凝膠化，從而起到抑制傷口部位 的粘連的功能。
[0029] 在本發(fā)明中能夠使用的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物可以例舉德國 巴斯夫公司的銷售商標(biāo)名稱"普流尼克（Pluronic)"或"泊洛沙姆（Poloxamer)"等。利用 對人體無害的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的溫度敏感特性，可制備便于使 用且使防粘連的效果得到提高的防粘連用高分子組合物。
[0030] 尤其，在本發(fā)明中，優(yōu)選地，使用聚乙二醇含量互不相同的兩種聚乙二醇-聚丙二 醇-聚乙二醇嵌段共聚物作為聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物，在這種情況下， 各個上述嵌段共聚物的含量應(yīng)包含12?25重量百分比范圍為佳。
[0031] 在本發(fā)明中所使用的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物中的聚乙二醇 (PEG，polyoxyethylene)的含量為決定劑型的親水性的重要因素，因此，在聚乙二醇的含量 過少的情況下，難以混合劑型。因此，在本發(fā)明中，優(yōu)選為聚乙二醇含量在65?85重量百 分比的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物，更優(yōu)選為68?82重量百分比的聚乙 二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物。
[0032] 并且，為了抑制高分子組合物的相分離，本發(fā)明的上述高分子組合物根據(jù)需要還 能包含5?25重量百分比左右的甘油之類的相穩(wěn)定劑。
[0033] 添加于本發(fā)明的組合物的殼聚糖和明膠作為生物體來源高分子，在與聚乙二 醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物之間借助〇 2_---h+、r---H+離子之間的氫鍵和/或 nh3+0Γ官能團之間的離子鍵合來實現(xiàn)鍵合。這種生物體來源高分子能夠以使傷口部位 的防粘連效果增大的方式提高高分子組合物的粘附性能，并固定于傷口部位，由此防止向 其他部位移動。
[0034] 明膠具有吸收水來膨潤的性質(zhì)強的特性。并且，相比于腸表面整體上呈陰電 荷（negative charge),作為屬于陽離子組（Cationic group)的腸表面的粘附性高分 子的明膠整體上呈陽電荷（positive charge),因此，在腸表面和明膠之間生成靜電鍵 (electrostatic bonds)，持續(xù)粘結(jié)，由此可視為對腸表面的粘附性，即，生物體粘附性 (bioadhesive)優(yōu)秀。而且，明膠具有使傷口部位的滲透壓增加，促進血小板的活性化的功 效（TISSUE ENGINEERING, Volume 11，Number 7/8, 2005)，因此，包含明膠的本發(fā)明的高分 子組合物還具有促進血液凝固的止血特性。
[0035] 由于殼聚糖為屬于水凝膠類的腸粘附性高分子中的陽離子組（Cat ionic group) 的高分子，整體上呈陽電荷，因此，能夠與腸表面進行靜電鍵（electrostatic bonds)， 并能借助與腸表面粘附性相關(guān)的電子理論（electronic theory)停留于腸表面并粘 附。因此，根據(jù)本發(fā)明所添加的殼聚糖輔助性地助于明膠的腸表面粘附性，使粘附性進 一步提高。并且，殼聚糖被公認為因 -見13官能團而呈現(xiàn)抗菌效果（J.Ocul. Pharmacol. Ther. 16 (2000) 261-270) (J. Appl. Polym. Sci. 79 (2001) 1324-1335)，因此，包含殼聚糖的本 發(fā)明的高分子組合物也呈現(xiàn)優(yōu)秀的抗菌特性。
[0036] 并且，本發(fā)明的防粘連用高分子組合物可在制備過程中或在涂敷于傷口部位之前 包含生長因子，并以防止防粘連用高分子組合物因體溫而在傷口部位產(chǎn)生粘連的方式形成 膜，通過凝膠化來放出生長因子。
[0037] 本發(fā)明的防粘連用高分子組合物的適用方法包括：第一步驟，當(dāng)手術(shù)時或手術(shù)之 后在傷口部位注射溶液狀態(tài)的高分子組合物；第二步驟，借助包含于高分子組合物的生物 體來源高分子，使高分子組合物固定于傷口部位；第三步驟，溫度因體溫而上升，并使溶液 狀態(tài)的高分子組合物凝膠化；以及第四步驟，基于體內(nèi)分解酶及代謝的組合物的分解及排 出。
[0038] 本發(fā)明的防粘連用高分子組合物借助以適當(dāng)?shù)慕M成成分進行化學(xué)鍵合的聚乙二 醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的溫度敏感性，在常溫條件下以溶液狀態(tài)存在，而若適 用于體內(nèi)，則因37°C的溫度而凝膠化，從而以防止粘連的方式的屏障作用于傷口組織部位。 在常溫條件下，由于以溶液形態(tài)存在，因此，可以注射于傷口部位，而在適用之后，實現(xiàn)凝膠 化，從而局部性地集中于傷口部位，因此可以提高對粘連的屏障效果。
[0039] 優(yōu)選地，本發(fā)明的防粘連用高分子組合物為了呈現(xiàn)在生物體溫度下也優(yōu)選的凝膠 化特性，應(yīng)分別包含〇. 03?5重量百分比的殼聚糖或明膠之類的生物體來源高分子、24? 50重量百分比的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物。
[0040] 尤其，優(yōu)選地，將聚乙二醇含量不同的兩種聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共 聚物分別在12?25重量百分比范圍內(nèi)與滅菌蒸餾水相混合，并借助化學(xué)鍵合穩(wěn)定化之后 使用。若聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的濃度過低，則即使溫度增加也難以 形成凝膠，相反，在濃度過高的情況下，因在低溫環(huán)境下也被凝膠化而使用不便，因此需要 進行適當(dāng)?shù)目刂啤?br> [0041] 另一方面，本發(fā)明將殼聚糖和明膠分別限定在0. 03?5重量百分比，這是因為在 殼聚糖和明膠的量過少的情況下，難以實質(zhì)性地期待這些成分的添加效果，相反，這些各成 分大于5%的情況下，由于含量過多，因而存在有一部分以未被溶解的狀態(tài)殘留于高分子組 合物內(nèi)的可能性，并且，當(dāng)保管3個月左右的長時間時，可在組合物中呈現(xiàn)殼聚糖和明膠分 離的現(xiàn)象，因此，在長期穩(wěn)定性方面并不優(yōu)選。
[0042] 若聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量增大，則聚乙二醇-聚丙 二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的凝膠化溫度變高，當(dāng)制備組合物時，會使混合性下降。因此， 在本發(fā)明中，使聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量成為6000?20000Da。 這是因為，凝膠化溫度及混合性受分子量的影響，因此，考慮這一問題，通過選定適當(dāng)分子 量的嵌段共聚物來使防粘連用高分子組合物的劑型最優(yōu)化。
[0043] 本發(fā)明的防粘連用高分子組合物可包含生長因子，生長因子的負載能夠在制備 步驟中預(yù)先混合制備，也能在適用于傷口部位之前在原處（in situ)利用注射器注入生 長因子并混合之后使用。作為生長因子，可以使用能夠促進傷口部位的組織再生的上皮 細胞生長因子（Epidermal growth factors ;EGF，beta-urogastrone)、肝素結(jié)合表皮生 長因子樣生長因子（Heparin-binding EGF-like growth factor ;HB_EGF)、轉(zhuǎn)化生長因 子-a (transforming growth factor-α ;TGF_a)及纖維芽細胞生長因子（Fibroblast growth factors ;FGFs)等。這種生長因子在減少生物體穩(wěn)態(tài)性及副作用的方面，以現(xiàn)有研 究的動物實驗結(jié)果為基準(zhǔn)，優(yōu)選為1 μ g/ml至lmg/ml。
[0044] 實施例
[0045] 以下，通過實施例對本發(fā)明進行詳細說明。但本實施例僅用于例示本發(fā)明，本發(fā)明 的內(nèi)容并不局限于這種實施例。
[0046] 實施例1?實施例9
[0047] 將3重量百分比的殼聚糖和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物中的15 重量百分比的泊洛沙姆188和16重量百分比的泊洛沙姆407添加于滅菌蒸餾水，并在5? 8°C的冷藏工序（cold process)中利用物理攪拌器以400?500rpm的轉(zhuǎn)速攪拌約2小時， 從而完全溶解。在所獲得的聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物和殼聚糖的混合溶 液中添加〇. 03?5重量百分比的明膠及10重量百分比的甘油（Glycerol)之后，重新攪拌 1小時，最終制備了防粘連用高分子組合物。
[0048] 比較例
[0049] 除了沒有添加明膠之外，以與實施例1?實施例9相同的方法制備了防粘連用高 分子組合物。
[0050] 粘度的測定
[0051] 利用布魯克菲爾德（Brookfield)粘度計測定了通過實施例1?實施例9及比較例 制備的高分子組合物的基于溫度變化的粘度，其結(jié)果見表1。
[0052] 表 1
[0053] 明膠含量和溫度的高分子組合物的粘度變化（cPs)
[0054]

【權(quán)利要求】
1. 一種能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物，其特征在于，在蒸餾水中包含聚 乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物24?50重量百分比、明膠0. 03?5重量百分比 及殼聚糖〇. 03?5重量百分比，上述聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇的聚乙二醇中，聚乙 二醇的含量為65?85重量百分比，分子量為6000?20000Da。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物，其特征在于， 上述聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物為聚乙二醇含量互不相同的兩種嵌段共聚 物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物，其特征在于， 上述聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物的含量分別為12?25重量百分比。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物，其特征在于， 上述能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物還包含甘油作為用于抑制組合物的相分 離的穩(wěn)定劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物，其特征在于， 上述能夠負載生長因子的防粘連用高分子組合物還包含選自上皮細胞生長因子、肝素結(jié)合 表皮生長因子樣生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α及纖維芽細胞生長因子中的至少一種作為生 長因子。
【文檔編號】A61L31/14GK104093432SQ201280068305
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2012年3月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月28日
【發(fā)明者】金正婤, 蘇炡援, 柳眩丞, 徐晙赫 申請人:Cg生物技術(shù)有限公司