吡唑并吡咯烷化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及如本文所述的式(I)化合物、含所述化合物的藥物制劑、所述化合物在由MDM2和/或MDM4的活性介導的障礙或疾病的治療中的應用和使用方法，及包含所述化合物的組合產(chǎn)品。
【專利說明】吡唑并吡咯烷化合物
[0001]本發(fā)明涉及能夠分別抑制P53或其變體與MDM2和/或MDM4或其變體之間的相互作用(尤其是抑制與MDM2和/或MDM4或其變體結(jié)合)的新的吡唑并吡咯烷化合物，制備此類化合物的方法，包含此類化合物的藥物制劑，此類化合物在治療(包括治療性和/或預防性治療)中的應用和使用方法，和/或下文詳述的相關(guān)主題。p53涉及名稱為TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有的基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)。MDM2涉及名稱為MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有的基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)。MDM4涉及名稱為MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX, MdmX, HDMX, HdmX的所有的基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)。
[0002]已知蛋白質(zhì)p53為腫瘤抑制蛋白，幫助控制細胞的完整性并通過(在其他的應答中)引發(fā)生長停滯和細胞凋亡(受控細胞死亡)而阻止永久性損傷的細胞進行增殖。P53介導其作用在于其是能夠調(diào)節(jié)眾多的調(diào)節(jié)例如細胞周期和細胞凋亡的基因的轉(zhuǎn)錄因子。因此P53是重要的細胞周期抑制劑。這些活性被MDM2嚴格控制，MDM2是p53腫瘤抑制因子的一個重要的負調(diào)節(jié)物?！癕DM2”(最初來自致癌基因“鼠源雙微體2 (murine double minute2)”)不僅指該名稱的基因還指該基因編碼的蛋白質(zhì)。MDM2蛋白的功能是作為識別p53腫瘤抑制因子的N-末端反式激活功能域(TAD)的E3泛素連接酶(因而介導p53的泛素依賴性降解)，以及作為P53轉(zhuǎn)錄激活的抑制劑。
[0003]編碼MDM2蛋白的原始的小鼠致癌基因最初從轉(zhuǎn)化的小鼠細胞系中克隆。隨后鑒定了該蛋白的人的同源物，且有時稱之為HDM2(即“人雙微體2”)。若干人腫瘤和增殖性疾病類型已經(jīng)顯示具有升高水平的MDM2，尤其包括軟組織肉瘤、骨癌、例如骨肉瘤、乳腺腫瘤、膀胱癌、李弗勞明綜合征(L1-Fraumeni syndrome)、腦腫瘤、橫紋肌肉瘤和腎上腺皮質(zhì)癌等，這進一步支持了 MDM2作為致癌基因的作用。屬于MDM2家族的另一種蛋白是MDM4，也稱為MDMX。
[0004]因此可以在許多增殖性疾病中發(fā)現(xiàn)例如由于受侵襲細胞中的突變、多態(tài)性或分子缺陷而導致的MDM2/p53比例失調(diào)。鑒于其被提及的作用，MDM2能抑制腫瘤抑制蛋白p53的活性，由此導致P53的腫瘤抑制活性喪失，并抑制能阻止細胞發(fā)生不受控增殖的調(diào)節(jié)機制。其結(jié)果是，會發(fā)生不受控制的增殖，導致癌癥諸如腫瘤、白血病或其它的增殖性疾病。
[0005]W02011/076786公開了作為p53與MDM2和/或4之間相互作用的抑制劑的異喹啉酮和喹唑酮化合物。
[0006]需要能干擾p53與MDM2或尤其是其致癌變體之間的相互作用且因此能使得p53發(fā)揮其對抗不受控的腫瘤生長的有益作用(能使其例如蓄積以抑制細胞周期和/或引起受侵襲細胞的凋亡)的新的藥物。
[0007]目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新型的吡唑并吡咯烷化合物，其顯示抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53的相互作用(該術(shù)語包括特別是Hdm2/p53和/或Hdm4/p53的相互作用)，且特別是強效地抑制MDM2/p53的相互作用。因此相應的化合物代表一個新的類型的化合物，其能用于治療多種障礙，諸如增殖性疾病、尤其是癌癥。因此本發(fā)明涉及作為藥物的這些化合物，以及本文所指出的其它的創(chuàng)造性實施方案。
[0008] 本文特別令人感興趣的本發(fā)明的化合物在本文所述的p53_Hdm2抑制(TR-FRET)試驗中是高效的。特別令人感興趣的化合物具有良好的藥動學性質(zhì)。它們應當是無毒的，且顯示副作用少。此外，理想的候選藥物將以穩(wěn)定、非吸濕的和容易配制的物理形式存在。
[0009]根據(jù)本發(fā)明的第一各方面，提供了式(I)化合物或其鹽
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其鹽，
R1選自氯、氟和甲基；R2選自氯、氟、三氟甲基、甲基和氰基；R3選自異丙基、環(huán)丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，或R3是:
其中 R14 選自 0H、甲氧基、NH2、NMe2、NHMe、NHCOMe 和 NHCOH ;R4 選自?H，?-(C0-C4)烷基-苯基，所述苯基任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代: O (C1-C4)烷基，其任選地被NR9 (Rltl)或-O-(C1-C4)烷基或被1、2或3個鹵素取代基所取代， O -O-(C1-C4)烷基，其任選地被NR9(Rw)、苯基或-O-(C1-C4)烷基或被1、2或3個鹵素取代基所取代，
O -C (O) NR9 (R12)， 〇氰基， 〇鹵素，
O -(CH2)m-S(O)vNR9(R10)j
O -C(O) 0H,
O -C (O) O- (C1-C4)烷基，
O -(CH2) P-NR9 (R12)， 〇雜環(huán)基S和 〇苯基 且其中所述-(Ctl-C 4)烷基-苯基的-(Ctl-C4)烷基當存在時任選地被I或2個OH所取代， ?- (C0-C4)烷基-C (O)-苯基，所述苯基任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代: O (C1-C4)烷基，其任選地被I至3個鹵素所取代，
O -O- (C1-C4)烷基， 〇氰基，和 〇鹵素， ?萘基， ?-(C0-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基，所述(C3-C6)環(huán)烷基任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代:0H、-C(O)NR9(Riq)、-O-C(O)-(C1-C4)烷基、鹵素、-(CH2)d1-NR9(Riq)和-C(O) -O(C1-C4)烷基， ?-(C0-C4)烷基-雜芳基\所述-(Ctl-C4)烷基-雜芳基1的雜芳基1任選地被1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基所取代^O-(C1-C4)烷基、=O、0H、氰基、(C1-C4)烷基、鹵素和-NR9 (R10)，
?- (C0-C4)烷基-C (O) NR9 (R13)， ?- (C0-C4)烷基-NR9 (R12)，其中所述-(Ctl-C4)烷基-NR9 (R12)的-(Ctl-C4)烷基當存在時任選地被I或2個OH所取代， ?- (C0-C4)烷基-雜環(huán)基4，所述雜環(huán)基4任選地被1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基所取代:
O -C (O) NR9 (R12)，
O0H, O -C(O) (C1-C4)烷基，其任選地被(C1-C4)烷氧基所取代， O -C(O)-O(C1-C4)烷基，其任選地被(C1-C4)烷氧基所取代， O= 0，〇鹵素， O -c(O)-雜芳基2，和 O (C1-C4)烷基，其任選地被苯基取代， 且其中所述-(Ctl-C4)烷基-雜環(huán)基4的-(Ctl-C4)烷基當存在時任選地被I或2個OH所取代， ?(C1-C8)烷基，所述(C1-C8)烷基任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代:0H、鹵素、-O-(C1-C4)烷基、-C(O) (C1-C4)烷基、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(0)0H、氰基和NR9 (R10)， ?(C1-C8)鏈烯基，所述(C1-C8)鏈烯基任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代:0Η、|--素和-O-(C1-C4)烷基； R5選自:
?H， ?雜環(huán)基'-C(O)-(CH2)n-, ?(C1-C4)烷基-，所述(C1-C4)烷基-任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:0Η、= 0， ?雜環(huán)基L(C1-C4)烷基_，其中所述雜環(huán)基L(C1-C4)烷基-的烷基任選地被I或2個OH所取代，且所述雜環(huán)基1可以任選地被甲基或乙基取代，
?(C1-C4)烷基-O-C (O)-(CH2)m-,和
?氰基； R6選自
?H， ?(C1-C4)烷基-，其任選地被(C1-C4)烷氧基所取代， ?(C1-C4)烷氧基，其任選地被(C1-C4)烷氧基所取代， ?(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-， ?鹵素，
?R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-, ?氰基
?R9(R10)N-(CH2)m-,
?R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-,
?(C1-C4)烷基-C (O) - (R10) N- (CH2) m-，和 ?-O-(CH2)p-雜芳基 2 ; R7選自
?H， ?鹵素， ?(C1-C4)烷基-，其任選地被(C1-C4)烷氧基所取代， ?(C1-C4)烷氧基，其任選地被(C1-C4)烷氧基所取代， ?(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，
?R9 (Riq) N- (CH2) n-0- (CH2) m-，和
?(C1-C4)烷基-C (O) O-(CH2)n-(Riq) N-;R8選自
?H， ?(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-， ?(C1-C4)烷基-，所述(C1-C4)烷基-任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代:0H、鹵素、-O- (C1-C4)烷基、NR9 (Riq)，和
?(C1-C4)烷基-C (O) NR9(Riq)； R9是H、甲基或乙基； R10是H、甲基或乙基，其中所述甲基和乙基可以各自獨立地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:甲氧基、乙氧基和鹵素； Rn是H、甲基、甲氧基或鹵素； R12選自
?H， ?(C1-C4)烷基_，其任選地被雜環(huán)基3所取代，
?-C(O) (C1 -C4)烷基， ?-C(O)O(C1-C4)烷基，
?-C(O) H，和 ?-C(O)-苯基，其任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代=(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氰基、鹵素、-C (O) OH、-C (O) O-(C1-C4)烷基和-C(O)-(C1-C4)烷基； R13選自 ?- (C0-C3)烷基-苯基，所述苯基任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氰基、鹵素、-C (O) OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基和-C(O)-(C1-C4)烷基， ?-(C0-C3)烷基-雜環(huán)基4，所述雜環(huán)基4任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代 ^o-(C1-C4)烷基、C (O) (C1-C4)烷基和 C (O) O-(C1-C4)烷基， ?(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任選地被獨立地選自以下的取代基所取代 ^o-(C1-C4)烷基、C (O) (C1-C4)烷基和 C (O) O-(C1-C4)烷基， ?- (C0-C3)烷基 _ (C3-C6)環(huán)烷基； 或者R9和R13與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基3，所述雜環(huán)基3任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代:.= 0， ?(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代:鹵素和0H,
?0H,
?C(O) (C1-C4)烷基， ?C(O) O-(C1-C4)烷基，和
?C (O) NR9R10 ；
m是0、1或2 ;
η是1、2或3 ;
P 是 0、1、2 或 3 ；V是0、1或2 ； 雜環(huán)基1是3、4、5或6元的完全飽和的或部分不飽和的單環(huán)基團，其包含環(huán)碳原子和I或2個獨立地選自N、O和S的環(huán)雜原子； 雜環(huán)基3是4、5或6元的完全飽和的或部分不飽和的單環(huán)基團，其包含環(huán)碳原子和I或2個獨立地選自N、O和S的環(huán)雜原子； 雜環(huán)基4是3、4、5、6或7元的完全飽和的或部分不飽和的單環(huán)基團，其包含碳環(huán)原子和I或2個獨立地選自N、O和S的環(huán)原子； 雜芳基1是5、6、7、8、9或10元的、單環(huán)或二環(huán)的、完全不飽和的或部分不飽和的基團，其包含碳環(huán)原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中所述S原子的總數(shù)不超過1，且O原子的總數(shù)不超過I ; 雜芳基2是5或6元的完全不飽和的單環(huán)基團，其包含環(huán)碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中所述環(huán)S原子的總數(shù)不超過I，且環(huán)O原子的總數(shù)不超過I; 且*表示與分子剩余部分的連接點。
2.如權(quán)利要求1中所要求的式⑴化合物或其鹽，其中A選自:
3.如在權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所要求的式(I)化合物或其鹽，其中B是:
4.如權(quán)利要求1、2或3中的任意一項中所要求的式(I)化合物或其鹽，其中R4選自 ?苯基，所述苯基任選地被1、2或3個獨立地選自以下的取代基所取代: O (C1-C4)烷基，其任選地被NR9 (Rltl)或-O-(C1-C4)烷基或被1、2或3個鹵素取代基所取代， O -O-(C1-C4)烷基，其任選地被NR9(Rw)、苯基或-O-(C1-C4)烷基或被1、2或3個鹵素取代基所取代，
O -C (O) NR9 (R12)，〇氰基， 〇鹵素，
O -(CH2)m-S(O)vNR9(R10)j
O -C(O) 0H,
O -C (O) O- (C1-C4)烷基，
0-(CH2)p-NR9(R12)j
〇雜環(huán)基\ 〇苯基 和 ?雜芳基\所述雜芳基1任選地被1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基所取代-O-(C1-C4)烷基、=0、0H、氰基、(C1-C4)烷基、鹵素和-NR9?10)。
5.如權(quán)利要求4中所要求的式(I)化合物或其鹽，其中R4選自
6.如權(quán)利要求1至5中的任意一項所要求的式(I)化合物或其鹽，其中R5是H。
7.如權(quán)利要求1中所要求的式(I)化合物或其鹽。
8.如權(quán)利要求1至7中的任意一項所要求的式(I)化合物或其鹽，其中式(I)化合物具有式(Ia)所示的立體化學:
9.如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其鹽，所述化合物選自: 實施例1: 5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基_2_吡啶-2-基甲基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例2:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基_2_吡啶-3-基甲基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例3:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2_(1Η-咪唑-4-基)-乙基]-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例4:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(3-甲基-丁基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例5:4-[5-(3_氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)_3_異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基甲基]-1H-喹啉-2-酮； 實施例6:7-[5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5,6-二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基甲基]-5-氧代-4，5-二氫-吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-甲腈； 實施例7:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-2-(3-甲基-丁 -2-烯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例8:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-吡啶-2-基-乙基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例9:5-(3-氯-2 -氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-[2_(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例10:2- {2- [5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)_3_異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-乙基}-異吲哚-1，3- 二酮； 實施例11:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氟-苯基)-3-異丙基-2-(3-甲基-丁基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例12:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (3，4- 二氟-苯基)-3-異丙基-2- (3-甲基-丁基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例13:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-2- [2- (3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例14:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基_2_環(huán)氧乙烷基甲基_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例15:3_ [4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-吡咯烷_1_甲酸叔丁酯； 實施例16:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-2- (2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3-異丙基_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例17:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-2- (1H-咪唑-2-基甲基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例18:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基-2- (1H-四唑-5-基甲基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例19:4_ (4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例20:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-{2-[4-(2_羥基-乙基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基} -3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例21: N- (1-乙?；?哌啶-4-基)-2- [4- (4-氯_2_甲基-苯基)-5- (5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6，- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑_2_基]-乙酰胺；實施例22:2_ [2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例23:4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-2- [2-氧代-2- (3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例24:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)_3_異丙基-2- [2- (4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例25:2-(1-乙?；?哌啶-4-基甲基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例26:4- [4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基甲基]-哌啶-1-甲酸異丙基酰胺； 實施例27:2_烯丙基-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例28:4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-2- (2，3- 二羥基-丙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例29:2-(1-乙酰基-4-羥基-哌啶-4-基甲基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例30:4- [4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸異丙基酰胺； 實施例31:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-苯乙基_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例32:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-2- (2- 二甲基氨基-乙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例33:2-[4- (4-氯-苯基)-5- (3，4- 二氟-苯基)_3_異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基甲基]-芐腈； 實施例34:5_ (3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例35:5_ (3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-乙基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例36:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-吡啶-4-基甲基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例37:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-噻唑-4-基甲基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例38:4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-乙基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例39:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-2-吡啶-2-基甲基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例40:2-[5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基_6_氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-N-甲基-乙酰胺； 實施例41:5_ (3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-環(huán)丙基-2-(3-甲基-丁基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例42:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(3-羥基-丙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例43:4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例44:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(四氫-呋喃-2-基甲基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例45:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)_3_異丙基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-4,5-二氫-2H-吡咯并[3，4_c]吡唑_6_酮；實施例46:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3-異丙基-4， 5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例47:5- [5-氯-2- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-2-乙基-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例48:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)_3_異丙基-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-4，5-二氫-2H-吡咯并[3，4_c]吡唑_6_酮；實施例49:2_芐基-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例50:4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (4-甲基-哌嗪-1-羰基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例51:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-甲酸甲基-苯基-酰胺； 實施例52: (2S)-2-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-6-氧代_5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑_2_基甲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯；實施例53: (2S)-2-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-6-氧代_5，6-二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑_2_基甲基]-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺； 實施例54:2-((2S)-1-乙?；?吡咯烷-2-基甲基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例55:2-芐基-5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例56:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)_2_環(huán)己基甲基-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例57:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯_2_甲基-苯基)-2-(2-羥基-乙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例58:4-[5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基_6_氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-芐腈； 實施例59:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-2- (2-氟-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例60:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (2，4- 二氯-苯基)-2- (2-羥基-乙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例61: C- {4- [5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)_3_異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-苯基} -N-甲基-甲磺酰胺； 實施例62:5_ (3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例63:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-2- (4-氯-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例64:4_[5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)_3_異丙基_6_氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-苯甲酰胺； 實施例65:4- (4-氯-3-氟-苯基)-5- (3-氯-2-氟-苯基)-2- (2-羥基-乙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H- 吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例66:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氟-苯基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例67:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (3，4- 二氟-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例68:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-3_異丙基_2_吡啶-4-基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例69:5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)_4_對甲苯基_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例70:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例71:6- [4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-1，3- 二甲基-1H-嘧啶-2，4- 二酮；實施例72:4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例73:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(四氫-吡喃-4-基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例74:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)-4- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例75:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-2- (2-氯-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例76:5_ (3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例77:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯_2_甲基-苯基)_2_(2，4- 二氟-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例78:3-[5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基_6_氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-丙腈； 實施例79:5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2-羥基-乙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例80:4-[5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基_6_氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]_3_甲基-芐腈； 實施例81:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-環(huán)丁基-2- (2-羥基-乙基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例82:3-[5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基_6_氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-芐腈； 實施例83:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)_2_(2-羥基-乙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例84:4_ (4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例85:5- (3-氯 -2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-3-環(huán)丙基_2_ (2-羥基-乙基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例86:5_ (3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例87:5- (5-氯-2，4- 二氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)_3_異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例88:5- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例89:3- [5- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)-6_氧代_2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑_4_基]-丙酸甲酯； 實施例90:5- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)-6-氧代_2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-甲酸乙酯； 實施例91:4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯-吡啶-3-基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例92:5-[5_氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例93:5- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例94:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-[4_氯-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例95:5- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4- (2-羥基-3-吡咯烷_1_基-丙基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例96:3-[5- (5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-4- (4-三氟甲基-苯基)-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4，N- 二甲基-苯甲酰胺； 實施例97:5- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (5-氯-吡啶-2-基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例98:5- (5-氯-2-甲基-苯基)-4- (5-氯-吡啶-2-基)-3-異丙基_2_ (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例99:5- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4- (2，3- 二羥基-丙基)_3_異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例100: 5- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4- (2-羥基-乙基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例101:3_ [4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺； 實施例102:3- [4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基_6_氧代-5,6-二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-N-(2-吡咯烷_1_基-乙基)_苯甲酰胺； 實施例103:3-氯-5-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代_2，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑_5_基]-芐腈； 實施例104:3-氯-5-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代_2，6- 氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑_5_基]-苯甲酰胺； 實施例105:N-{3-氯-5-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代_2，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基]-苯基}-乙酰胺； 實施例106:3- [4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-N，N- 二甲基-苯甲酰胺；實施例107:4-(4-氯-苯基)-5-(3, 4- 二氟-苯基)_3_異丙基_2_(2_甲氧基-苯基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例108:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例109:5-(5-氯-1-乙基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例110:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例111:5-[5-氯-1-(2-羥基-乙基)-6-氧代-1,6- 二氫-吡啶-3-基]-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例112:5-[5_氯-1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基]-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例113:5-(5-氯-1-乙基-6-氧代-1, 6- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例114:3_ [5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺； 實施例115:5-[5_氯-1-(2- 二甲基氨基-乙基)-6-氧代-1,6- 二氫-吡啶-3-基]-4-(4-氯-苯基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例116:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-2-環(huán)丙基-3-異丙基_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例117:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-2- (4-羥基-環(huán)己基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例118:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-異丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例119:5-(2-氯-5-甲氧基-吡啶-4-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例120:5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)_3_異丙基-2_(1H-吡唑-4-基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例121:5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基-2- (4-甲氧基-吡啶-3-基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例122:4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)-3-異丙基-2- (4-甲氧基-吡啶-3-基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例123:3-叔丁基_5_ (3-氣_2_氣-苯基)_4_ (4-氣-苯基)-4，5- 二氧~2H~批咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例124:4- (4-氯-苯基)-5- [5-氯-2- (2H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例125:3_ [4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-芐腈；實施例126:2-(5-氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例127:N-{3-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-6-氧代_5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-芐基}-乙酰胺；實施例128:N-{3-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-6-氧代_5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-芐基}-甲酰胺；實施例129:3_ [5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5,6-二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基_節(jié)月青; 實施例130:2-(5-氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例131:N-{3-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-芐基}-乙酰胺； 實施例132:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例133:4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例134:4- [4- (4-氯-2-甲基-苯基)-5- (5-氯_2_甲基-苯基)_3_異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲腈； 實施例135:4_ [5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5,6-二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-5-甲氧基_吡唳~2~甲臆； 實施例136:3-[5-(5_氯-2-甲基-苯基)-4-(4-氰基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-芐腈； 實施例137:3- [5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氰基-2-甲基-苯基)-3-異丙基-6-氧代-5,6-二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基_節(jié)月青; 實施例138:3_[5-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-(4-氰基-2-甲基-苯基)-3_異丙基-6-氧代_5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-2-基]-4-甲氧基-芐腈； 實施例139: (S) -5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-2- (2-羥基-乙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例140: (R) -5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯_2_甲基-苯基)-2- (2-羥基-乙基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例141: (S)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例142: (R)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(5-氯-2-甲基-苯基)-3_異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例143:⑶-5- [5-氯-2- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例144: (R) -5- [5-氯-2- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-3-異丙基-2- (2-甲氧基-苯基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例145:5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例146:5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2, 4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例147:5- (5-氯-2-氧代-1, 2- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)~2~ (2~ 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；實施例148:5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)-2-(2- 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例149:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-2- (2- 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例150:4- [5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~2~ (2- 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例151:4_[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-2-(2- 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例 152:5- (5-氯-2-氧代-1, 2- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)~2~ (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例153: (S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例154: (R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2, 4- 二甲 氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例 155:5- (5-氯-6-氧代-1, 6- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)~2~ (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例156:5- (5-氯-6-氧代-1, 6- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)~2~ (2~ 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例157:4- [5- (5-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)~2~ (2~ 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐月青; 實施例158:4- [5-(5-氯-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~2~ (2~ 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐月青; 實施例159:4- [5- (5-氯-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~2~ (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例160:4- [5- (5-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)~2~ (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例161:4- [5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~2~ (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5,6-四氫-吡咯并[3，4_c]吡唑_4_基]-芐月青; 實施例162:4- [5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1, 2- 二氫-吡啶-3-基)~2~ (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5,6-四氫-吡咯并[3，4_c]吡唑_4_基]-芐腈；實施例163:5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-3-異丙基-2- (4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例164:5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5-二氫-2H-吡咯并[3，4_c]吡唑-6-酮； 實施例165:5- (5-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-4- (4-氯-苯基)-3-異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-2H-吡咯并[3，4_c]吡唑-6-酮； 實施例166:5- (5-氯-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)~3~異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-2H-吡咯并[3，4_c]吡唑-6-酮； 實施例167: (R)-5-(5-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例168: (S)-5-(5-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例169:4-[5-(5_氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_3_異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例 170:4-[(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-2-(2- 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例 171:4-[(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-2-(2- 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例172:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-3-異丙基-2- (4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例173:4_ [5-(5-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_3_異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例174:4-[5-(5_氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)_3_異丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例175:4-[5- (5-氯-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-3-異丙基-2- (4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐月青; 實施例176: (S) -5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6 (2H)-酮； 實施例177: (R) -5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6 (2H)-酮； 實施例 178: (S)-4-(5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-(2-( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基)芐腈； 實施例 179: (R) -4- (5- (5-氯-1-甲基 _6_ 氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)~2~ (2~ ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基)芐腈； 實施例 180: ((S) -5- (5-氯-2-氧代-1, 2-二氫吡啶 _3_基)-4- (4-氯苯基)-2- (2- (二甲基氨基)-4_甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5-二氫吡咯并[3，4-c]吡唑_6(2H)_酮； 實施例 181: ((R) -5- (5-氯-2-氧代-1,2- 二氫吡啶 _3_基)-4- (4-氯苯基)-2- (2- (二甲基氨基)-4_甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5-二氫吡咯并[3，4-c]吡唑_6(2H)_酮； 實施例 182: (R) -4- (5- (5-氯-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基)-2- (2- ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4_c]吡唑-4-基)芐腈； 實施例183:⑶-4- (5- (5-氯-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基)-2- (2- ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4_c]吡唑-4-基)芐腈； 實施例184:5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-4- (4-氯-2-氟苯基)-2-(2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6 (2H)-酮； 實施例185:5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡卩定-3-基)-4- (4-氯-2-氟苯基)-2-(2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6 (2H)-酮； 實施例186:5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-4- (4-氯-3-氟苯基)-2-(2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6 (2H)-酮； 實施例187:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6 (2H)-酮； 實施例188:4-(5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基)-3-氟芐腈； 實施例189:4-(5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1, 2- 二氫吡啶_3_基)_2_(2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基)-2-氟芐腈；
實施例190:4- (5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氫吡啶_3_基)~2~ (2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基)-3-氟芐腈； 實施例191:4-(5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基)-2-(2-( 二甲基氨基)-4_甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4_c]吡唑-4-基)-2-氟芐腈； 實施例192:4- (5- (5-氯-1-甲基-6-氧代_1，6- 二氫吡啶-3-基)~2~ (2- ( 二甲基氨基)-4_甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4_c]吡唑-4-基)-2-氟芐腈； 實施例193:4- (5- (5-氯-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基)-2- (2- ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基)_2_氟芐腈； 實施例194:4- (5- (5-氯-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-2- (2- ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基)_2_氟芐腈； 實施例195:5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶_3_基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2- (2- ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)_酮； 實施例196:5-(5-氯-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯_3_氟苯基)-2- (2- ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)_酮； 實施例197:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2- (2- ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)_酮； 實施例198:4-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-氯-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-基)-2-(2-( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-6(2H)_ 酮； 實施例199:4-(4-氯苯基)-2-(2，4- 二甲氧基嘧啶_5_基)-5-(1, 5- 二甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6 (2H)-酮； 實施例200:4-(4-氯苯基)-5-(1, 5- 二甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基)-2- (2- ( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-6(2H)_ 酮； 5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶_5_基)~3~ (2~甲氧基-1-甲基-乙基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶_5_基)-3- (2-羥基-1-甲基-乙基)-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 3- (2-氨基-1-甲基-乙基)-5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 5- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶_5_基)-3- (2- 二甲基氨基-1-甲基-乙基)_4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；N-{2-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-2-(2,4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-丙基}-乙酰胺；和 N-{2-[5-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-2-(2,4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-丙基}-甲酰胺； 或其鹽。
10.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求9中所要求的式(I)化合物或其鹽，所述化合物選自: 實施例132:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例147:5- (5-氯-2-氧代-1, 2- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)~2~ (2~ 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例150:4_[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)-2-(2- 二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫-吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基]-芐腈； 實施例 152:5- (5-氯-2-氧代-1, 2- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)~2~ (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例153:⑶-5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-2-甲基-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮 實施例164:5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基)~4~ (4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例168: (S)-5-(5-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-4-(4-氯-苯基)-2- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮； 實施例176: (S) -5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2，4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5- 二氫吡咯并[3，4-c]吡唑-6 (2H)-酮； 實施例 178: (S)-4-(5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-(2-( 二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-4-基)芐腈；和 實施例 180: ((S)-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2-( 二甲基氨基)-4_甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-4，5-二氫吡咯并[3，4-c]吡唑_6(2H)_酮。
11.用作藥物的如權(quán)利要求1至10中的任意一項所定義的式(I)化合物或其鹽。
12.用于治療由MDM2和/或MDM4的活性介導的障礙或疾病的如權(quán)利要求1至10中的任意一項所定義的式(I)化合物或其鹽。
13.如權(quán)利要求1至10中的任意一項所定義的式(I)化合物或其鹽在制備藥物中的應用，所述藥物用于在個體中治療由MDM2和/或MDM4的活性的介導的障礙或疾病。
14.藥物組合物，其包含治療有效量如權(quán)利要求1至10中的任意一項所定義的式(I)化合物或其鹽以及一種或多種可藥用載體。
15.在個體在調(diào)節(jié)MDM2和/或MDM4活性的方法，其包括向個體施用治療有效量的如權(quán)利要求I至10中的任意一項所定義的式(I)化合物或其鹽的步驟。
16.治療由MDM2和/或MDM4的活性介導的障礙或疾病的方法，其包括向個體施用治療有效量如權(quán)利要求1至10中的任意一項所定義的式(I)化合物或其鹽。
17.與一種或多種治療活性劑組合的如權(quán)利要求1至10中的任意一項所要求的式(I)化合物或其 鹽。
【文檔編號】A61K31/4162GK104080787SQ201280068311
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月29日
【發(fā)明者】P·菲雷, V·瓜格納諾, P·霍爾策, R·馬, 增野慶一, A·施拉普巴赫, S·斯圖茲, A·沃佩爾 申請人:諾華股份有限公司