阿坎酸制劑、其使用方法及包含阿坎酸制劑的組合的制作方法
【專利摘要】本文公開(kāi)的實(shí)施方式大體涉及阿坎酸制劑、使用該制劑的方法、使用該制劑與至少一種其它藥物的組合的方法、以及包括該制劑和至少一種其它藥物諸如精神抑制藥(抗精神病藥)和/或抗抑郁藥的組合產(chǎn)品和組合物。
【專利說(shuō)明】阿坎酸制劑、其使用方法及包含阿坎酸制劑的組合
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)根據(jù)美國(guó)法典第35條第119(e)款，要求于2011年12月2日提交的美國(guó) 臨時(shí)申請(qǐng)第61/566, 550號(hào)以及于2012年5月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/649, 137 號(hào)的優(yōu)先權(quán)的利益，這兩個(gè)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的名稱均為"METHODS OF USING ACAMPR0SATE FORMULATIONS AND ⑶MP0SITI0NS COMBINING ACAMPROSATE FORMULATIONS WITH NEUROLEPTIC DRUGS"，它們各自據(jù)此通過(guò)引用方式以其整體并入本文并且被認(rèn)為是本說(shuō)明 書(shū)的一部分。
[0003] 背景
[0004] 領(lǐng)域
[0005] 本文公開(kāi)的實(shí)施方式大體涉及阿坎酸的改進(jìn)制劑（N-乙酰基高?；撬徕}）的使用 方法以及涉及包含與阿坎酸的改進(jìn)制劑組合的藥物諸如精神抑制藥（抗精神病藥）和/或 抗抑郁藥的組合物及該組合物的用途。
[0006] 相關(guān)摶術(shù)的描沭
[0007] 阿坎酸（N-乙酰基高?；撬徕}）是氨基酸?；撬岬难苌锏拟}鹽。已知它促進(jìn) GABA-A神經(jīng)傳遞并且調(diào)節(jié)對(duì)NMDA-型谷氨酸受體和某些種類(lèi)的代謝型谷氨酸受體兩者的 刺激的神經(jīng)元響應(yīng)。具體地，它降低電壓操作的鈣通道對(duì)通過(guò)谷氨酸的高水平刺激的響應(yīng)。 (Wilde&Wagstaff，Drugs53 :1039-53,1997)。阿坎酸在臨床上被用于治療有節(jié)制的酗酒者 以降低或抑制對(duì)酒精的渴望。某些美國(guó)專利（如，美國(guó)專利第6, 057, 373號(hào)、第6, 294, 583 號(hào)、第6, 391，922號(hào)、第6, 689, 816號(hào)和第7, 498, 361號(hào)；其中的每個(gè)通過(guò)引用方式以其整 體并入本文）描述了阿坎酸用于治療神經(jīng)精神障礙的用途，所述神經(jīng)精神障礙包括遲發(fā)性 運(yùn)動(dòng)障礙及由患者對(duì)精神抑制（抗精神?。┧幍拈L(zhǎng)期暴露而誘導(dǎo)的其它運(yùn)動(dòng)障礙、圖雷特 綜合癥以及精神障礙諸如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)和強(qiáng)迫性精神障礙（OCD)。
[0008] 概述
[0009] 阿坎酸是具有高溶解度和低滲透性的化合物-根據(jù)生物制藥分類(lèi)系統(tǒng)（BCS)是 III類(lèi)。BCS的III類(lèi)化合物的生物利用度趨向于是低的，因?yàn)檫@樣的化合物的吸收經(jīng)由擴(kuò) 散而發(fā)生-因?yàn)榈蜐B透率，所以這種擴(kuò)散是緩慢的并且是效率低的-或者因?yàn)檫@樣的化合 物的吸收經(jīng)由腸粘膜細(xì)胞的膜中的專門(mén)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而發(fā)生-所述專門(mén)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能是 不存在的，可能不充分地結(jié)合化合物，或者可能是易于飽和的，意味著零級(jí)動(dòng)力學(xué)。
[0010] 本文的一些實(shí)施方式涉及阿坎酸的藥代動(dòng)力學(xué)（PK)被改變的方法和組合物。阿 坎酸的PK可被改變，例如，當(dāng)阿坎酸被配制用于通過(guò)胃滯留（GR)遞送系統(tǒng)而控釋-固態(tài)劑 量形式，其保留在胃中幾小時(shí)，在該時(shí)間內(nèi)制劑逐漸地將阿坎酸釋放到胃環(huán)境中。
[0011] 存在用于產(chǎn)生GR遞送系統(tǒng)的一些不同的方法；在過(guò)去幾年中它們被描述于綜述 文章中（不是窮盡性的或限制性的列表），例如，Pharmainfo. net，第6卷，第1期，2008年2 月 3 日；Garg S和Sharma S,Gastroretentive Drug Delivery System,Business Briefing, Pharmatech2003， Nayak AK， Maji R， Das B, Gastroretentive Drug Delivery Systems, a Review, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research，第 3 卷，第 I 號(hào)， 2010,1月-3月，第1-10頁(yè)；其中的每個(gè)通過(guò)引用方式以其整體并入本文。這些系統(tǒng)均可被 應(yīng)用于阿坎酸。它們的效果是通常在幾小時(shí)內(nèi)將藥物以可控速率遞送至鄰近的十二指腸。
[0012] 本文所描述的一些實(shí)施方式是基于與利用諸如GR制劑技術(shù)的技術(shù)配制阿坎酸相 關(guān)的益處的發(fā)現(xiàn)。不受限于此，在使用這樣的制劑時(shí)發(fā)現(xiàn)的改變PK的兩個(gè)實(shí)際益處是較 低頻率給藥的效力和關(guān)于C max的劑量依賴性副作用的避免，GR制劑的Cmax比含有相同量的 阿坎酸的速釋（IR)制劑的C max低。額外的非限制性益處是藥物的對(duì)于其臨床適應(yīng)癥的較 低的總口服劑量的可能的效力。此外，甚至在GR系統(tǒng)不提供較大的生物利用度的實(shí)施方式 中-即，對(duì)于給定的口服劑量來(lái)說(shuō)較大的時(shí)間-濃度曲線下面積（AUC)-其可通過(guò)增加靶位 點(diǎn)的滯留時(shí)間來(lái)增加口服劑量的效力，在靶位點(diǎn)的滯留時(shí)間時(shí)濃度超過(guò)效力的最低閾值。
[0013] 本文所描述的實(shí)施方式大體涉及阿坎酸及其它阿坎酸鹽或其它相關(guān)化合物的改 進(jìn)制劑的用途。一些特定的實(shí)施方式涉及基于胃滯留（GR)遞送系統(tǒng)的制劑。一些實(shí)施方 式涉及阿坎酸的改進(jìn)制劑的利用迄今為止未知為有效的劑量和劑量方案治療神經(jīng)精神障 礙的用途，神經(jīng)精神障礙包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。這些劑量和劑量方案可提供較大的便利性 和較大的治療耐受性，且因此由于較好的治療依從性和足以更加完全地緩解癥狀的劑量耐 受性而提供較大的治療效力。
[0014] 在一些方面中，改進(jìn)的制劑可被用于治療多種疾患，諸如以上以及本文別處所列 的那些，且阿坎酸的每日總劑量小于1克，例如，以每天一次或每天兩次的方案給予。這與 在此之前描述的目前銷(xiāo)售的腸衣阿坎酸片的治療用途形成對(duì)比。這些必須以對(duì)治療酒精中 毒有效的每天2克或更多克的劑量給予，通常以每天三次的方案，并且許多患者需要多于2 克或更多克以獲得癥狀的緩解。
[0015] 較低劑量的效力不必是基于與目前銷(xiāo)售的腸衣制劑的較高劑量生物等效的改進(jìn) 的制劑。實(shí)際上，在一些實(shí)施方式中，由新制劑的較低劑量產(chǎn)生的總AUC可以等于或明顯低 于利用目前銷(xiāo)售的制劑的通常劑量產(chǎn)生的那些，并且在一些實(shí)施方式中，由新制劑產(chǎn)生的 Cmax可以低于利用目前銷(xiāo)售的制劑以具有同等效力的劑量產(chǎn)生的Cmax。
[0016] 一些實(shí)施方式還涉及阿坎酸與第一代精神抑制（抗精神?。┧?、第二代精神抑制 藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)、5_羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI) 或止吐藥胃復(fù)安的改進(jìn)制劑的組合物及其固定劑量組合的使用。例如，由改進(jìn)的制劑可能 產(chǎn)生的降低的劑量和給藥頻率可使配制阿坎酸和其它藥物諸如第一代精神抑制藥的固定 劑量組合是可行的。與例如精神抑制藥的固定劑量組合可提供對(duì)精神病的有效的治療，具 有比使用第二代精神抑制藥所看到的低的代謝副作用的風(fēng)險(xiǎn)，比使用單獨(dú)給予的第一代和 第二代精神抑制藥所看到的低的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，并且出乎意料地，與單獨(dú)給予的 第一代精神抑制藥相比具有對(duì)精神癥狀的增加的緩解。
[0017] 一些實(shí)施方式涉及從IOOmg至小于1克（例如，800mg)的阿坎酸與來(lái)自例如第二 類(lèi)的藥物的組合，其中第二藥物以在其通常劑量范圍的下端的一半到其劑量范圍的上端的 范圍內(nèi)的劑量給予。組合丸劑可以例如一天一次或一天兩次被給予以治療神經(jīng)精神障礙。
[0018] 如所注意到的，一些實(shí)施方式涉及與第二藥物諸如例如精神抑制藥物組合的阿坎 酸的組合。包括與阿坎酸的改進(jìn)制劑組合的第一代或第二代精神抑制藥的固定劑量的組合 物可被用于利用例如精神抑制藥或胃復(fù)安治療障礙的任一種，包括精神分裂癥、情感性分 裂障礙、兩極型障礙、重性抑郁、妄想性障礙、器質(zhì)性精神病、發(fā)狂煩亂，或惡心和嘔吐。它們 可為了這一目的以每天一次或每天兩次的方案（或者，如果希望的話，更多次）給予，通常 每次給予單個(gè)丸劑。它們可提供精神抑制藥的給定劑量，對(duì)被治療的神經(jīng)精神障礙或癥狀 提供相當(dāng)或更大的益處，并且當(dāng)這些是其中的癥狀時(shí)可對(duì)焦慮和煩亂給予更大的緩解。與 在沒(méi)有阿坎酸的情況下給予的第一代精神抑制藥的相同劑量相比，這些組合伴有遲發(fā)性運(yùn) 動(dòng)障礙和其它遲發(fā)性活動(dòng)障礙的較低的風(fēng)險(xiǎn)，并且如果它們完全致使一種障礙，則它們致 使較低嚴(yán)重度的運(yùn)動(dòng)障礙。與等同治療效力的第二代精神抑制藥相比，這些組合可帶來(lái)顯 著代謝紊亂的較低風(fēng)險(xiǎn)，所述顯著代謝紊亂包括體重增加、葡萄糖耐受不良，以及動(dòng)脈粥樣 硬化的心血管疾病的增加的風(fēng)險(xiǎn)。
[0019] 在阿坎酸與精神抑制藥組合的情況下，該組合可降低與給予精神抑制藥相關(guān)的遲 發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD)的風(fēng)險(xiǎn)。并且，出乎意料地，該組合對(duì)患者的精神狀態(tài)具有額外的益處， 諸如，減小的焦慮和/或煩亂（如在患者實(shí)施例中所顯示的）。如果患者具有在先存在的與 認(rèn)知損害相關(guān)的TD，則如先前專利中所聲明的，阿坎酸還可具有對(duì)認(rèn)知的改進(jìn)。阿坎酸用于 治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙且因此用于防止遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn)的作用與改進(jìn)一些精神癥狀 的額外益處的組合產(chǎn)生較高的效力并且使第一代精神抑制藥在其與阿坎酸組合給予時(shí)是 更具吸引力的。目前，第一代高效力的精神抑制藥被取消，因?yàn)樗鼈儽鹊诙褚种扑幐?可能產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。然而，那些藥物在治療精神病時(shí)不比第二代藥物（唯一的例外 是氯氮平）的效力差，所述第二代藥物通常是更昂貴的，并且具有可能威脅生命后果的嚴(yán) 重的代謝效應(yīng)。將甚至第二代精神抑制藥與阿坎酸組合是合乎情理的，因?yàn)槟切┧幬锶匀?帶有一些TD風(fēng)險(xiǎn)，并且額外的精神病學(xué)益處仍然可適用。以下表10和表11顯示了精神抑 制藥的劑量范圍以及在固定劑量組合中使用的GR阿坎酸制劑的非限制性實(shí)例。
[0020] 一些實(shí)施方式涉及組合物或利用組合物的方法，其中組合物還包括用于誘導(dǎo)患 者的進(jìn)食狀態(tài)的物質(zhì)。例如，組合物可包括Ct-硫辛酸，作為外消旋α-硫辛酸或者作為 α -硫辛酸的R對(duì)映異構(gòu)體。在以上用途、組合物或方法的一些方面中，α -硫辛酸可以是 從約40到600mg或者其間的任何值或子范圍的劑量。在一些方面中，α -硫辛酸可以是從 約100到約300mg或者其間的任何值或子范圍的劑量。在一些方面中，α -硫辛酸可以是 胃滯留組合物的至少一部分。在一些方面中，α-硫辛酸可以至少部分地在胃滯留系統(tǒng)的 涂層中。在一些方面中，α-硫辛酸可以被結(jié)合到胃滯留系統(tǒng)中。在一些方面中，胃滯留系 統(tǒng)可被設(shè)計(jì)為在攝取之后的一個(gè)時(shí)間段內(nèi)，例如，在攝取之后的第一小時(shí)釋放α-硫辛酸。 在一些方面中，α -硫辛酸可被包括在還包括阿坎酸的制劑或劑量形式中，其中阿坎酸是例 如100至小于1克（例如，800-900mg)或者其間的任何值或子范圍的劑量。在一些方面中， α-硫辛酸可被包括在如下制劑或劑量形式中，制劑或劑量形式包括阿坎酸并且還包括第 二藥物，例如精神抑制（抗精神病）藥。
[0021] 本文還呈現(xiàn)的是包括約100至小于1克（例如，100_700mg或100-900mg ;或者其 間的任何值或子范圍）的劑量的阿坎酸和約100至約600mg (或者其間的任何值或子范圍） 的劑量的α-硫辛酸的組合物。
[0022] 本文還呈現(xiàn)的是在包括阿坎酸和另一種藥物（例如，精神抑制（抗精神?。┧帲?例如作為活性藥物成分的胃滯留組合物中包括約100至約300mg的劑量的α -硫辛酸的組 合物。
[0023] -些實(shí)施方式涉及治療神經(jīng)精神障礙的方法，所述方法可包括例如向需要其的患 者施用每日總劑量小于IOOOmg的阿坎酸，其中阿坎酸每日施用一次或兩次以達(dá)到每日總 劑量，并且被施用的阿坎酸在組合物中，該組合物被配制成在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在接受者 的胃中以控制速率釋放阿坎酸的至少50%。
[0024] 在一些方面中，組合物可被配制為在胃中釋放阿坎酸的約50%至99%。組合物 可包括例如一種或多種胃滯留賦形劑、一種或多種控釋賦形劑，或一種或多種胃滯留賦形 劑和一種或多種控釋賦形劑。一種或多種胃滯留賦形劑可以是例如非泡騰的漂浮賦形劑 (floating excipient)、泡騰的漂浮賦形劑、生物粘附賦形劑、粘膜粘附賦形劑、溶脹賦形 齊?、膨脹賦形劑、磁性賦形劑，及類(lèi)似物。一種或多種控釋賦形劑可包括例如形成基質(zhì)、形成 被涂覆的珠、是滲透的或者通過(guò)離子交換起作用的技術(shù)。被施用的組合物可被配制成達(dá)到 比阿坎酸的速釋組合物的平均AUC大的阿坎酸的平均AUC，具有比速釋組合物的C max小的阿 坎酸的Cmax，和/或具有與速釋組合物的Tmax相比延遲的阿坎酸的T max。
[0025] 組合物可包括例如，促使在接受者的胃中滯留的一種或多種聚合物，例如， Carbopol 974P(卡波姆均聚物B型）和羧甲基纖維素中的一種或多種。聚合物可以以任何 合適的量或范圍存在，例如，在一些非限制性實(shí)施方式中，從約3%至70%或者在該較寬范 圍內(nèi)的任何范圍或值。例如，一種或多種親水聚合物可以以約5%至約20%的量存在。
[0026] 阿坎酸可以例如每天施用一次或每天施用兩次。每天施用一次或兩次的阿坎酸可 以是小于1克的劑量，例如，200mg至450mg或350mg至900mg的劑量。不受限于此，當(dāng)被施 用時(shí)，阿坎酸可以作為劑量形式的一個(gè)或兩個(gè)單位來(lái)施用，例如，一個(gè)或兩個(gè)丸劑、片劑或 膠囊。劑量形式的單個(gè)單位或劑量形式的多個(gè)單位可具有例如小于1200mg的總重量。例 如，在本文的一些實(shí)施方式中，總單位劑量形式推遲可以在400和1200mg之間，在500和 1200mg之間，在600和1200mg之間，或者那些范圍內(nèi)的任何值或子范圍。
[0027] 方法還可包括向進(jìn)食狀態(tài)的患者施用阿坎酸或者可包括誘導(dǎo)患者的進(jìn)食狀態(tài)。神 經(jīng)精神障礙可以是，例如，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙及由患者對(duì)精神抑制（抗精神?。┧幍穆员┞?而誘導(dǎo)的其它運(yùn)動(dòng)障礙、圖雷特綜合癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)、強(qiáng)迫性精神障礙（OCD)、 及類(lèi)似障礙。
[0028] -些實(shí)施方式涉及利用阿坎酸治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的改進(jìn)的方法，改進(jìn)包括每 天提供阿坎酸劑量形式一次或兩次，其中劑量形式包括小于1克的阿坎酸，例如，從50到 900mg的阿坎酸（更優(yōu)選地50-500mg)，所述劑量形式在施用后在3至10小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以 控制速率將阿坎酸釋放到患者的胃中，其中所提供的阿坎酸的每日總劑量小于l〇〇〇mg。在 一些方面中，至少50%的阿坎酸在至少3-4小時(shí)內(nèi)被釋放到胃中。
[0029] -些實(shí)施方式涉及包括小于1克或小于900mg的劑量的阿坎酸的組合物,所述組 合物被配制為將組合物滯留在接受者的胃中并且控制阿坎酸的釋放持續(xù)足以在4小時(shí)的 時(shí)間內(nèi)將至少50%的阿坎酸從組合物中釋放到胃中并且足以在4至8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制 速率釋放阿坎酸的時(shí)間段，其中阿坎酸的至少90%在8小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放出來(lái)。
[0030] 組合物可包括，例如，胃滯留技術(shù)、控釋技術(shù)、或胃滯留技術(shù)和控釋技術(shù)兩者。一種 或多種胃滯留賦形劑選自由以下組成的組：非泡騰的漂浮賦形劑、泡騰的漂浮賦形劑、生物 粘附賦形劑、粘膜粘附賦形劑、溶脹賦形劑、膨脹賦形劑、磁性賦形劑，及類(lèi)似物。一種或多 種控釋賦形劑可包括例如形成基質(zhì)、形成被涂覆的珠、是滲透的、通過(guò)離子交換起作用的技 術(shù)，或類(lèi)似的技術(shù)。組合物可包括例如一種或多種聚合物，諸如，Carbopol974P (卡波姆均 聚物B型）和羧甲基纖維素中的一種或多種，及類(lèi)似物。組合物可被配制為使得在施用至 接受者后阿坎酸的平均AUC等于或大于阿坎酸的速釋組合物的平均AUC，阿坎酸的Cmax小于 速釋組合物的C max，和/或阿坎酸的Tmax長(zhǎng)于速釋阿坎酸的Tmax。
[0031] 阿坎酸劑量可以是例如在小于1克之間（例如，IOOmg和800mg)或者該范圍內(nèi)的 任何值或范圍。組合物可被配制為例如片劑、丸劑、膠囊或類(lèi)似物。組合物還可包括例如， α-硫辛酸，其中α-硫辛酸是外消旋的α-硫辛酸或者α-硫辛酸的R-對(duì)映異構(gòu)體，并且 α -硫辛酸的劑量在50mg和600mg之間。
[0032] -些實(shí)施方式涉及通過(guò)向需要其的患者施用如上或者本文別處所述的組合物治 療神經(jīng)精神障礙的方法，其中被施用的阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg，其中組合物每日 被施用一次或兩次以達(dá)到每日總劑量。
[0033] -些實(shí)施方式涉及組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包括例如如以上以及本文別處所描述的 組合物以及至少一種第二藥物，該至少一種第二藥物包括以下中的一種或多種：抗精神病 (精神抑制）藥物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)、5_羥色胺去甲腎上腺素再攝取 抑制劑（SNRI)、抗抑郁藥、抗焦慮藥物，或類(lèi)似物。抗精神病藥物可以是例如第一代抗精神 病藥或第二代抗精神病藥。第一代抗精神病藥或第二代抗精神病藥可以是例如以下中的一 種或多種：硫醚嗪、氯丙嗪、氨砜噻噸、甲哌氟丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、洛沙平、嗎 啉吲酮、胃復(fù)安、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培 酮、齊拉西酮，及類(lèi)似物。SSRI或SNRI可以是例如西酞普蘭、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司 西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛及類(lèi)似物中的一種或 多種。產(chǎn)品可包括，例如，單一劑量形式單位，其包括阿坎酸和至少一種第二藥物，由阿坎酸 和至少一種第二藥物組成，或者基本上由阿坎酸和至少一種第二藥物組成。
[0034] 一些實(shí)施方式涉及例如通過(guò)向需要其的患者施用如上或者本文別處所述的組合 產(chǎn)品治療神經(jīng)精神障礙的方法，其中被施用的阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg，其中組合 物每日被施用一次或兩次以達(dá)到每日總劑量。產(chǎn)品可以是或者可包括例如包括阿坎酸和至 少一種第二藥物的丸劑、片劑、膠囊或類(lèi)似物。還一些實(shí)施方式涉及降低遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的 風(fēng)險(xiǎn)或延遲遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)作的方法，該方法包括向需要其的患者施用如上所述的組 合產(chǎn)品，其中被施用的阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg，其中組合物每日被施用一次或兩 次以達(dá)到每日總劑量。產(chǎn)品可以是或者可包括例如包括阿坎酸和至少一種第二藥物的丸 齊U、片劑、膠囊或類(lèi)似物。
[0035] 并且，一些實(shí)施方式涉及阿坎酸用于改進(jìn)對(duì)阿坎酸治療方案的順應(yīng)性 (compliance)的方法或用途。方法可包括例如向患者提供小于1克（例如，900mg)的阿坎 酸的每日總劑量并且每日施用有效量的阿坎酸制劑一次或兩次，該制劑被配制為在4-8小 時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率在接受者的胃中釋放阿坎酸的至少50%。在一些方面中，在第一 4 小時(shí)內(nèi)釋放至少50%。在一些方面中，在8小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放至少90%。在一些方面 中，患者可以是被選定、確定或者由于與先前治療方案是至少部分非順應(yīng)的患者。治療方案 可包括，例如，酒精中毒、運(yùn)動(dòng)障礙的治療、焦慮的治療、抑郁的治療，及類(lèi)似治療。
[0036] -些實(shí)施方式涉及阿坎酸用于降低接受精神抑制藥物、抗焦慮藥物或抗抑郁藥物 的患者的焦慮的方法或用途。方法可包括例如向患者提供小于1克（例如，900mg)的阿坎 酸的每日總劑量并且每日施用有效量的阿坎酸制劑一次或兩次，該制劑被配制為在4-8小 時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率在接受者的胃中釋放阿坎酸的至少50%。在一些方面中，在第一 4 小時(shí)內(nèi)釋放至少50%。在一些方面中，在8小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放至少90%。方法還可包 括，例如，確定盡管接受所述藥物中的一種但遭受焦慮的患者，或者盡管接受所述藥物中的 一種但需要至少一些焦慮降低的患者。
[0037] -些實(shí)施方式涉及用于降低與利用大于1克的劑量的治療相關(guān)的阿坎酸副作用 的方法或阿坎酸用于降低與利用大于1克的劑量的治療相關(guān)的阿坎酸副作用的用途。方法 可包括，例如，向需要其的患者施用每日總劑量小于IOOOmg的阿坎酸，其中阿坎酸每日施 用一次或兩次以達(dá)到每日總劑量，并且被施用的阿坎酸在組合物中，該組合物被配制成在 4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在接受者的胃中以控制速率釋放阿坎酸的至少50%。在一些方面中，在 第一 4小時(shí)內(nèi)釋放至少50%。在一些方面中，在8小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放至少90%。副作 用可以是，例如，惡心和/或嘔吐。
[0038] -些實(shí)施方式涉及阿坎酸用于治療酒精依賴的方法或用途，其包括向需要其的患 者施用每日總劑量小于IOOOmg的阿坎酸，其中阿坎酸每日施用一次或兩次以達(dá)到每日總 劑量，并且被施用的阿坎酸在組合物中，該組合物被配制成在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在接受者 的胃中以控制速率釋放阿坎酸的至少50%。在一些方面中，在第一 4小時(shí)內(nèi)釋放至少50%。 在一些方面中，在8小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放至少90%。
[0039] 治療酒精依賴的方法包括向需要其的患者施用有效量的包括阿坎酸的藥物制劑， 其中制劑用一種或多種胃滯留技術(shù)以及一種或多種控釋技術(shù)來(lái)配制，所述一種或多種胃滯 留技術(shù)選自由以下組成的組：漂浮的-非泡騰的、漂浮的-泡騰的、生物粘附的、粘膜粘附 的、溶脹的、膨脹的，以及磁性的，并且所述一種或多種控釋技術(shù)選自由以下組成的組：基 質(zhì)、被涂覆的珠、滲透，和離子交換。在一些方面中，治療酒精中毒的方法可包括GR阿坎酸 加上α -硫辛酸；組合丸劑在進(jìn)食狀態(tài)或空腹?fàn)顟B(tài)下被攝取。
[0040] 此外，一些實(shí)施方式涉及阿坎酸用于治療神經(jīng)精神障礙的方法或用途，包括每日 施用在組合物中包括阿坎酸的組合物一次或兩次，所述組合物在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制 速率釋放阿坎酸的至少50%，且其中阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg。在一些方面中，在 第一 4小時(shí)內(nèi)釋放至少50%。在一些方面中，在8小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放至少90%。
[0041] 一些實(shí)施方式涉及阿坎酸在治療神經(jīng)精神障礙中的用途，其中阿坎酸作為包括阿 坎酸的組合物的一部分每日施用一次或兩次，其中該組合物在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速 率釋放阿坎酸的至少50 %，且其中阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg。在一些方面中，在第 一 4小時(shí)內(nèi)釋放至少50%。在一些方面中，在8小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放至少90%。障礙可 以是，例如，精神分裂癥、情感性分裂障礙、兩極型障礙、重性抑郁、妄想性障礙、器質(zhì)性精神 病、圖雷特綜合癥，及類(lèi)似障礙。一些實(shí)施方式涉及阿坎酸在治療神經(jīng)精神障礙中的用途， 其中阿坎酸被配制用于在組合物中每日施用一次或兩次，該組合物在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以 控制速率釋放阿坎酸，且其中阿坎酸的每日總劑量小于l〇〇〇mg。在一些方面中，在第一 4小 時(shí)內(nèi)釋放至少50%。在一些方面中，在8小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放至少90%。
[0042] 一些實(shí)施方式涉及包括例如胃滯留控釋制劑中的固定劑量的阿坎酸的組合物，其 中阿坎酸的劑量小于1克（例如，在50和900mg之間）。并且，一些實(shí)施方式涉及包括胃滯 留控釋制劑中的固定劑量的阿坎酸以及固定劑量的第一代精神抑制藥或第二代精神抑制 藥、第二代精神抑制藥或固定劑量的胃復(fù)安的組合物，其中阿坎酸的劑量小于1克（例如， 在50和900mg之間）。第一代精神抑制藥的劑量可以是例如其最低批準(zhǔn)劑量的1/2直至其 最高批準(zhǔn)劑量，例如，其最低批準(zhǔn)劑量的50%直至其最低批準(zhǔn)劑量的90%。
[0043] 一些實(shí)施方式涉及利用第一代或第二代精神抑制藥治療精神障礙的改進(jìn)的方法， 改進(jìn)包括施用包括小于1克例如50至900mg(或小于1克的任何值或子范圍）的量的阿坎 酸和第一代精神抑制藥的組合物，其中組合物被配制為在4至8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將阿坎酸的 至少50%釋放到接受者的胃中。精神障礙可以是，例如，精神分裂癥、情感性分裂障礙、兩極 型障礙、重性抑郁、妄想性障礙、器質(zhì)性精神病或圖雷特綜合癥中的一種或多種。
[0044] 應(yīng)理解，在本文描述的方法、用途和組合物中，阿坎酸可被任何其它鹽或類(lèi)似物代 替或包括，例如，在相同毫克劑量下的阿坎酸鈉、阿坎酸鎂或阿坎酸鋰和/或在相同毫克劑 量下的游離酸當(dāng)量劑量中的一種或多種。
[0045] 還另外的實(shí)施方式涉及包括用于誘導(dǎo)患者的進(jìn)食方式的物質(zhì)，例如，以使胃空隙 最小或減小以便將阿坎酸維持在胃中較長(zhǎng)的時(shí)間段。本文描述的方法、用途、產(chǎn)品、制劑和 組合物還可包括例如50mg到700mg或者其中的任何量或子范圍（例如，100-500mg)的量 的α-硫辛酸。α-硫辛酸可以是例如外消旋α-硫辛酸、一種對(duì)映異構(gòu)體富集的外消旋混 合物，或α -硫辛酸的對(duì)映異構(gòu)體，諸如R對(duì)映異構(gòu)體。α -硫辛酸可例如至少部分地被包 括在制劑的涂層中。制劑還可包括胃滯留系統(tǒng)。在一些方面中，α-硫辛酸可以被結(jié)合到 胃滯留系統(tǒng)中。例如，胃滯留系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為在攝取之后在30-120分鐘內(nèi)釋放α-硫辛酸。 α -硫辛酸可以與100至700mg (或在其之間的任何值或子范圍，諸如500mg)的劑量的阿坎 酸組合。這樣的組合物可包括與阿坎酸組合以及與精神抑制（抗精神?。┧幗M合的α-硫 辛酸。在一些方面中，在包括精神抑制（抗精神?。┧幒桶⒖菜嶙鳛榛钚运幬锍煞值奈笢?留組合物中α -硫辛酸可以是100至300mg的劑量。
[0046] 前述是概述且因此必然包含簡(jiǎn)化、概括和細(xì)節(jié)的省略；因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理 解，概述僅僅是闡釋性的并且不意圖以任何方式是限制性的。本文描述的裝置和/或工藝 和/或其它主題的其它方面、特征、優(yōu)勢(shì)將在本文所陳述的教導(dǎo)中變得明顯。提供這一概述 以便以簡(jiǎn)化的形式介紹以下在詳細(xì)描述中進(jìn)一步描述的概念的選擇。這一概述并不意圖確 定所要求的主題的關(guān)鍵特征或必要特征，其也不意圖被用作確定所要求的主題的范圍的幫 助。
[0047] 附圖簡(jiǎn)述
[0048] 圖1圖示了來(lái)自在四條狗（比格犬）中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究（見(jiàn)以下實(shí)施例3) 的速釋阿坎酸對(duì)比模擬的GR控釋阿坎酸的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。圖1圖示了來(lái)自該研究的狗 1的結(jié)果。
[0049] 圖2圖示了來(lái)自在四條狗中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究的狗2的結(jié)果，所述研究在以 下實(shí)施例3中被描述。
[0050] 圖3圖示了來(lái)自在四條狗中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究的狗3的結(jié)果，所述研究在以 下實(shí)施例3中被描述。
[0051] 圖4圖示了來(lái)自在四條狗中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究的狗4的結(jié)果，所述研究在以 下實(shí)施例3中被描述。
[0052] 詳細(xì)描述
[0053] 企組
[0054] 阿坎酸（雙乙?；吲；撬徕}；[3-(乙酰氨基）-1-丙磺酸]鈣鹽）是對(duì)GABA和 谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞均有作用的氨基酸?；撬岬难苌?。其在一些國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療 酒精中毒-具體地，抑制當(dāng)前有節(jié)制的酒精依賴的患者對(duì)酒精的渴望。為了這一目的，阿 坎酸具有有限的效果；一些控制研究未能顯示效力，并且在實(shí)踐中該藥物的采用不是廣泛 的。在一些授權(quán)的美國(guó)專利的說(shuō)明書(shū)中描述的臨床經(jīng)驗(yàn)表明阿坎酸在遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和其 它運(yùn)動(dòng)障礙的治療中是非常有效的，并且在復(fù)發(fā)的、不希望的刻板運(yùn)動(dòng)、行為、認(rèn)知或思想 中是非常有效的，諸如在強(qiáng)迫性精神障礙、抽動(dòng)障礙、圖雷特綜合癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁 和精神分裂癥中發(fā)生的那些。阿坎酸中的治療活性部分是乙?；吲；撬犭x子，因此，在本 文以及別處描述的阿坎酸的治療應(yīng)用中的任一個(gè)中，藥物可由相同的陰離子的另一種鹽替 代，具有一價(jià)或二價(jià)的陽(yáng)離子-例如，乙?；吲；撬徕c、乙?；吲；撬徜嚮蛞阴；吲?磺酸鎂。為了本文描述的實(shí)施方式的目的，阿坎酸（或另一種乙酰基高?；撬猁}）可單獨(dú) 或組合使用以治療不同的疾患，所述疾患特征在于復(fù)發(fā)的、不希望的、刻板的運(yùn)動(dòng)、行為、認(rèn) 知或思想，包括而不限于：運(yùn)動(dòng)障礙（例如，運(yùn)動(dòng)過(guò)度障礙，諸如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（"TD"）、 遲發(fā)性肌張力障礙、遲發(fā)性靜坐困難、與利用左旋多巴治療的帕金森氏病相關(guān)的劑峰運(yùn)動(dòng) 障礙、肌張力障礙、痙攣、圖雷特綜合癥、與亨廷頓式疾病相關(guān)的舞蹈?。?、強(qiáng)迫性精神障礙、 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)、經(jīng)常性抑郁入侵思想、以及精神分裂癥和孤獨(dú)癥中的刻板行為。
[0055] TD是神經(jīng)系統(tǒng)的慢性障礙，特征在于無(wú)意識(shí)地、不規(guī)則地節(jié)律性運(yùn)動(dòng)，最經(jīng)常涉及 口、舌和面肌。四肢的舞蹈癥運(yùn)動(dòng)或張力障礙運(yùn)動(dòng)可被涉及，同樣頸部或軀干的張力障礙運(yùn) 動(dòng)以及軀干的搖擺運(yùn)動(dòng)也可被涉及。具有顯著的肢臂運(yùn)動(dòng)的TD最經(jīng)常是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、 TD的子類(lèi)型趨向于是嚴(yán)重的、失去能力的，并且難以治療。TD可伴隨著遲發(fā)性靜坐不能、對(duì) 移動(dòng)的不可抑制的沖動(dòng)，這常常表現(xiàn)為腿的連續(xù)不斷的、焦躁不安的運(yùn)動(dòng)。另一種可能的伴 隨物是呼吸運(yùn)動(dòng)的破壞，其導(dǎo)致不規(guī)則的呼吸和主觀的呼吸急促-呼吸運(yùn)動(dòng)障礙。TD的大 多數(shù)情況由精神抑制藥（抗精神病藥）的長(zhǎng)期使用導(dǎo)致；其余情況由多巴胺阻塞藥物諸如 胃復(fù)安或普魯氯嗪的慢性使用導(dǎo)致，給予所述多巴胺阻塞藥物以緩解或阻止惡心和嘔吐。 然而，存在許多有良好文檔記錄病例，其中那些藥物在僅暴露幾周之后就誘導(dǎo)TD。不像許多 藥物的副作用，當(dāng)誘發(fā)性藥物被中斷時(shí)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙實(shí)際上可能轉(zhuǎn)壞，并且疾患可堅(jiān)持 數(shù)月、數(shù)年，或者甚至后來(lái)成為永久的。利用第一代抗精神病藥的長(zhǎng)期治療導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn) 動(dòng)障礙的普遍程度超過(guò)25%，且甚至在年老患者中是更高的。
[0056] 第二代抗精神病藥與較低的但是仍然顯著普遍的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)-在1 %和 5%之間，這取決于所研究的群體、給予的特定的第二代精神抑制藥、以及第二代抗精神病 藥的劑量。（在第二代抗精神病中的一些的較高劑量下，多巴胺受體阻斷作用支配其它神 經(jīng)遞質(zhì)作用并且其藥效效果基本上與第一代劑相當(dāng)。）然而，第二代藥物具有一個(gè)主要問(wèn) 題-它們頻繁地導(dǎo)致重量增加和葡萄糖耐受不良，這導(dǎo)致直接的糖尿?。╢lank diabete) 和加速的動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)患者的預(yù)期壽命產(chǎn)生重大影響。因此，第二代精神抑制藥沒(méi)有 對(duì)第一代精神抑制藥提供安全的可選方案-簡(jiǎn)單地，以較小的傾向?qū)е逻\(yùn)動(dòng)障礙的可選方 案。它們?cè)谏窠?jīng)分裂癥的治療中通常不是比第一代藥物有效的，唯一的例外是氯氮平，其是 具有限制其臨床用途的許多其它不良反應(yīng)的藥物，所述不良反應(yīng)包括痙攣和粒性白血球缺 乏癥。
[0057] 阿坎酸可被用作用于強(qiáng)迫性精神障礙（OCD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)和其它神經(jīng) 精神病學(xué)疾患的治療，所述疾患特征在于復(fù)發(fā)的、無(wú)意識(shí)的、不希望的和刻板的運(yùn)動(dòng)、行為、 思想或認(rèn)知-OCD和PTSD的癥狀落入該較寬的范圍內(nèi)。5-羥色胺再攝取抑制劑-選擇性 5_羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑二者均可在PTSD和OCD中具 有治療益處。因此，一些實(shí)施方式涉及阿坎酸和SSRI或SNRI的組合。本文所描述的GR阿 坎酸制劑以每天小于1克的總劑量、以每天一次或每天兩次的基礎(chǔ)給予時(shí)可能是有效的的 事實(shí)使得這樣的組合是可行的，迄今為止當(dāng)僅僅腸衣阿坎酸是可利用的并且治療效力通常 需要每天2克或更多，具有每天六片或更多片腸衣片的每天三次的方案時(shí)這樣的組合是不 可行的。
[0058] 因此，一些實(shí)施方式涉及GR阿坎酸與SSRI或SNRI的組合。在此提供了非限制的 量或劑量的實(shí)例。例如，這些組合可以每天給予一次或每天給予兩次。同樣，一些實(shí)施方式 涉及神經(jīng)精神病學(xué)疾患的治療，所述神經(jīng)精神病學(xué)疾患的特征在于復(fù)發(fā)的、無(wú)意識(shí)的、不希 望的且刻板的運(yùn)動(dòng)、行為、思想或認(rèn)知，并且具體地是PTSD和ora。
[0059] 阿坎酸當(dāng)其被用于治療酒精中毒時(shí)通常以333-mg的腸衣片被施用。對(duì)于大約2 克的總劑量來(lái)說(shuō)，劑量是兩個(gè)片劑（666mg)每天三次。高至3克的劑量（三個(gè)片劑一天三 次）被研究作為酒精中毒的治療；較高劑量似乎并不是更有效的并且其具有更多的胃腸副 作用。一個(gè)記錄研究利用液相色譜法對(duì)阿坎酸的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估（Ha_arberg，等人， ''Acamprosate Determinations in Plasma and Cerbrospinal Fluid After Multiple Dosing Measured by Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy ：A Pharmacokinetic Study in Healthy Volunteers，"The Drug Monit，2010,32 :489-496)。表明阿坎酸的血 液水平隨著重復(fù)給藥而積累，例如，666mg的劑量。鑒于這樣的早期研究，可有效地提供1克 以下的每日總劑量的當(dāng)前技術(shù)是令人驚奇的并且出乎意料的。
[0060] 當(dāng)被用于治療TD以及其它神經(jīng)精神疾病時(shí)，其以從每天1克到3. 6克的范圍內(nèi)的 劑量（每天3至11片）以每天三次的方案被使用。用于治療TD的平均劑量是每天3克。 在當(dāng)前技術(shù)之前，在一般的臨床實(shí)踐中，沒(méi)有患者對(duì)少于每天2克具有最佳響應(yīng)。
[0061] 阿坎酸的最常見(jiàn)的副作用是胃腸道癥狀-包括惡心、嘔吐、腹瀉和消化不良。對(duì)于 具有酒精中毒的患者，這些副作用常常導(dǎo)致非順應(yīng)性，并且進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)治療的下降的效果。 對(duì)于患有TD的患者，這些患者常常因其運(yùn)動(dòng)而痛苦使得他們盡管存在副作用也將堅(jiān)持有 效的治療，胃腸道副作用使治療變得不愉快，或者將阿坎酸的劑量限制至不完全緩解他們 的非隨意運(yùn)動(dòng)的一個(gè)劑量。對(duì)于服用多個(gè)丸劑的全部患者組，每日三次是不便的并且累贅 的。
[0062] 阿坎酸的胃腸道副作用被認(rèn)為是由于藥物的胃和腸的局部刺激，并且不是由于乙 酰基高?；撬猁}離子在血液中的中心作用。因此，增強(qiáng)口服阿坎酸的生物利用度可降低胃 腸道副作用而不損害其效力。
[0063] 本文提供的一些實(shí)施方式涉及阿坎酸的可選制劑，其允許使用較小劑量，但是令 人驚奇地并且不可預(yù)測(cè)地具有足夠的或等同的效力。這樣的制劑可具有例如比現(xiàn)有的腸衣 制劑大的生物利用度。
[0064] 不受限于此，在某些情況下新的口服制劑的較大的治療效力可來(lái)自藥物PK分布 的改變，其允許從較小的總的時(shí)間-濃度曲線下面積（AUC)獲得相同的治療益處。較大的 口服生物利用度，如果取得，則是可實(shí)現(xiàn)甚至更大的口服效力的額外的益處。然而，令人驚 奇的是，在一些實(shí)施方式中在此未預(yù)測(cè)的且意想不到的是治療效力的增加，其不依賴于口 服生物利用度的任何增加。因此，在一些實(shí)施方式中，口服制劑的較大的治療效力可通過(guò)改 變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK)而取得以使其盡管在血液中是較小的AUC但是是更有效的。具 體地，一些實(shí)施方式涉及在每24小時(shí)一天期間在足夠的時(shí)間內(nèi)將阿坎酸濃度維持在閾值 以上的制劑和劑量方案。這樣的制劑和方案是有效的，即使阿坎酸的濃度在整個(gè)24小時(shí)的 時(shí)間內(nèi)沒(méi)有超過(guò)閾值。
[0065] 存在用于根據(jù)當(dāng)前的技術(shù)重新配制藥物以改變其PK分布的至少幾個(gè)方式。本文 描述的技術(shù)涉及這種制劑技術(shù)的任一個(gè)的使用以便以如下方式改變阿坎酸的PK分布，所 述方式使其以比由目前銷(xiāo)售的腸衣制劑的每天三次使用產(chǎn)生的曲線下面積低的曲線下面 積是有效的（在一些方面中包括更有效的）。這進(jìn)而使阿坎酸的較低口服劑量的施用成為 可能-與之前描述過(guò)的相比，小于每天1克-以較不頻繁的方案-每天一次或兩次。本文 描述的阿坎酸的較低的每日口服劑量不必生物等效于先前被顯示為對(duì)各種藥物適應(yīng)癥有 效的腸衣阿坎酸的較高的每日劑量。事實(shí)上，在一些實(shí)施方式中，對(duì)新的制劑所描述的較低 的每日劑量和每日一次或兩次的方案通常將產(chǎn)生比一天三次給予的治療當(dāng)量劑量的腸衣 制劑低的總曲線下面積（AUC)，因此它們等同的效力是意想不到的發(fā)現(xiàn)。
[0066] 根據(jù)本文所描述的一些實(shí)施方式的技術(shù)是基于一些原始觀察：（1)存在多個(gè)臨床 病例，其中以每天兩次的方案向患者給予現(xiàn)有的腸衣阿坎酸，使每日劑量比以每日三次的 方案給予時(shí)是有效的。因此，發(fā)現(xiàn)PK曲線的形狀并且不僅僅是AUC對(duì)效力產(chǎn)生影響。特別 地，每天在幾小時(shí)內(nèi)具有在閾值之上的血液濃度可能比在一天24小時(shí)內(nèi)維持濃度剛好低 于該閾值是有效的。（2)在適用于廣泛的GR和控釋技術(shù)的GR控釋系統(tǒng)的狗模型中，表明 (見(jiàn)以下實(shí)施例3)甚至當(dāng)不存在AUC的顯著降低時(shí)阿坎酸在八小時(shí)以上的受控表現(xiàn)產(chǎn)生 與相同劑量的速釋相比在閾值濃度之上顯著長(zhǎng)的滯留時(shí)間。在控釋的模型中，通過(guò)避免高 Cmax而"節(jié)省"的藥物在幾小時(shí)之內(nèi)被分布，給予幾小時(shí)的時(shí)間，在此期間阿坎酸的血液濃度 高于在速釋類(lèi)型的單一劑量的施用之后的血液濃度。（3)TD病例的臨床觀察，其中當(dāng)每日劑 量在三個(gè)劑量之中被不均勻地劃分時(shí)在給定的每日劑量下每天給予三次的腸衣阿坎酸具 有較大的效力。（4)阿坎酸在TD中的治療作用是基于其對(duì)谷氨酸傳遞的效應(yīng)。這些效應(yīng)不 是基于阿坎酸與谷氨酸受體的直接相互作用，而是基于阿坎酸在神經(jīng)元的其它位點(diǎn)的調(diào)節(jié) 的下游效應(yīng)。這些下游效應(yīng)部分地是基于RNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，一種暗示在藥物不再存在于臨 床效力的閾值處之后效應(yīng)持續(xù)的可能性的機(jī)制。
[0067] 另外，控釋GR類(lèi)型的阿坎酸可使得GI副作用比速釋類(lèi)型顯著減少，因?yàn)樗幬镌谖?液中或在腸中的最大濃度將比速釋類(lèi)型低。
[0068] 已知的是速釋阿坎酸（其等于阿坎酸溶液，因?yàn)榘⒖菜崃⒖滩⑶彝耆苡谖敢?中）具有腸衣阿坎酸二倍的生物利用度（Saivin S等人，Clinical Pharmacokinetics of Acamprosate，Clinical Pharmacokinetics 第 35 卷，第 5 期，1998 年 11 月，第 331-345 頁(yè)， 其通過(guò)引用方式以其整體并入本文）。在此報(bào)告的兩個(gè)新的觀察和發(fā)現(xiàn)說(shuō)明由GR系統(tǒng)遞 送的控釋阿坎酸對(duì)于治療TD和其它神經(jīng)精神障礙可以是比IR阿坎酸多至少50%的效力。 因此，控釋GR制劑可以是在小于每天1克的每日總劑量下有效的，并且這些制劑可以以每 天兩次的方案被給予，并且甚至以每天一次的方案被給予，這取決于對(duì)給定患者的效力所 需要的水平之上的閾值血液濃度和每日次數(shù)。所研究的模型系統(tǒng)是基于超過(guò)八小時(shí)的胃滯 留和控釋。明顯的是，超過(guò)六小時(shí)的GR和控釋或者超過(guò)四小時(shí)的控釋對(duì)于治療優(yōu)勢(shì)可能是 滿意的，這取決于對(duì)于特定患者群體和對(duì)于特定適應(yīng)癥的效力的時(shí)間和濃度閾值。
[0069] 模擬的GR阿坎酸的狗研究（以下實(shí)施例3)表明比較模擬的GR阿坎酸（IR阿坎 酸每半小時(shí)以時(shí)間的平方根線性下降的量的胃內(nèi)施用）的PK曲線（時(shí)間X血漿濃度曲線） 與IR阿坎酸的相同的總劑量同時(shí)胃內(nèi)施用的PK曲線相比，在超過(guò)六小時(shí)的時(shí)間內(nèi)模擬的 GR阿坎酸的曲線位于IR阿坎酸的曲線之上（見(jiàn)來(lái)自狗研究的PK曲線圖）。因此，對(duì)于臨 界閾值的大范圍的值，模擬的GR阿坎酸的臨界閾值之上的時(shí)間是比IR阿坎酸大的小時(shí)數(shù) (hours)。此外，GR阿坎酸的曲線下面積（AUC)通常大于IR阿坎酸的AUC-并且有時(shí)是顯 著較大的。
[0070] 腸衣阿坎酸僅僅是IR阿坎酸的生物利用度的一半并且具有比IR阿坎酸低的最大 濃度（C max)和長(zhǎng)的達(dá)到峰值濃度的時(shí)間（Tmax)。相對(duì)于比IR阿坎酸，GR阿坎酸比腸衣阿坎 酸具有甚至更大的治療優(yōu)勢(shì)。此外，當(dāng)腸衣阿坎酸一天被給予三次時(shí)血液中的穩(wěn)態(tài)濃度在 5-7天內(nèi)緩慢接近，其中在施用的第一個(gè)幾天期間阿坎酸的血漿水平在最終的穩(wěn)態(tài)血漿水 平之下。相比之下，根據(jù)本文所描述的實(shí)施方式的阿坎酸的胃滯留制劑（其將阿坎酸以單 一劑量控制遞送到胃中且從那里控制遞送到十二指腸）可達(dá)到阿坎酸的血液水平，對(duì)于腸 衣類(lèi)型，該血液水平僅在幾天之后取得，并且其可在幾小時(shí)內(nèi)維持該水平。本文描述的阿坎 酸制劑的每日一次劑量或兩次劑量可能是有效的，雖然每日AUC可位于在持續(xù)基礎(chǔ)上一天 三次劑量的腸衣阿坎酸的每日AUC之下。
[0071] 如果阿坎酸的GR制劑以與時(shí)間的平方根成比例的速率將阿坎酸釋放到胃液中， 阿坎酸的GR制劑可產(chǎn)生幾乎與模擬的GR阿坎酸的PK曲線相同的PK曲線。本文的一些實(shí) 施方式涉及以這樣的速率（或接近于該速率）釋放阿坎酸的任何GR制劑的使用。本文所描 述的特定GR制劑的一個(gè)非限制性實(shí)例（見(jiàn)以下實(shí)施例6)不以這樣的速率釋放阿坎酸（見(jiàn) 例如顯示被測(cè)試的400mg和800mg GR阿坎酸片劑的組合物的表；見(jiàn)兩種不同介質(zhì)中的體外 藥物釋放數(shù)據(jù)-一個(gè)是高度酸性的且典型的空腹胃液，并且另一個(gè)是進(jìn)食狀態(tài)下的典型的 pH的胃液）。在狗中（以及在人中）的這樣的GR阿坎酸的PK曲線在幾小時(shí)內(nèi)位于IR阿 坎酸或腸衣阿坎酸的相同劑量的PK曲線之上。
[0072] GR阿坎酸的生物利用度可能是腸衣阿坎酸的生物利用度的二倍。因此，小于每天 1. 3克的GR阿坎酸可具有2. 6克的腸衣阿坎酸的治療效果，后者是阿坎酸在先前授權(quán)的專 利中描述的TD和其它神經(jīng)精神障礙的治療中的劑量范圍的上限。因此，GR阿坎酸的一天 三次的以400mg的給藥可給予相當(dāng)于每天2. 6克的腸衣阿坎酸的治療結(jié)果。
[0073] 然而，與實(shí)施例1中闡述的人的病例相一致，該病例證明存在在顯著小于24小時(shí) 的時(shí)間內(nèi)（例如，每24小時(shí)8小時(shí)）需要超過(guò)的治療閾值，400mg的GR阿坎酸一天兩次的 給藥，或者可能地SOOmg -天一次的給藥，可能是有效的。這導(dǎo)致GR制劑的總阿坎酸劑量 在每天1克以下-小于先前公認(rèn)的治療范圍-在劑量不產(chǎn)生如2. 6mg的腸衣制劑的AUC - 樣高的AUC的GR制劑的情形下，甚至對(duì)于將需要每天2. 6mg的腸衣制劑的效力的情況。
[0074] 另外，應(yīng)理解，根據(jù)一些實(shí)施方式，GR阿坎酸的克以下（sub gram)的一天兩次或 一次的方案（例如，400mg-天兩次的方案或者800mg-天一次的方案）沒(méi)有產(chǎn)生與由腸 衣阿坎酸產(chǎn)生的那些相當(dāng)?shù)难簼舛?，所述腸衣阿坎酸以較高的每日總劑量以每天三次的 方案給予。5-7天之后，后者將給予穩(wěn)定水平的阿坎酸，而在當(dāng)天的某些時(shí)間GR方案可產(chǎn) 生可能在腸衣阿坎酸的穩(wěn)態(tài)水平之下的波動(dòng)水平的阿坎酸。因此，在小于每天1克下給予 的GR制劑將不必是與在1克至2. 6克的劑量下以一天三次的方案給予的腸衣制劑生物等 效的，并且事實(shí)上其可以甚至具有在24小時(shí)內(nèi)比由每天2. 6克的阿坎酸產(chǎn)生的總AUC低的 總AUC。為了這些原因，以小于每天1克的每日劑量以每天一次或每天兩次基礎(chǔ)給予的GR 阿坎酸的使用沒(méi)有被現(xiàn)有技術(shù)暗示，并且其對(duì)TD (以及對(duì)其它神經(jīng)精神障礙）的效力是新 穎的且意想不到的發(fā)現(xiàn)。
[0075] 因此，根據(jù)本文的一些實(shí)施方式的GR阿坎酸制劑（例如，片劑）可以具有使得總 片劑或丸劑易于吞咽的大小。例如，本文具體描述的制劑，特別是400mg的GR阿坎酸片劑 以及甚至800的GR阿坎酸片劑是足夠小的以便被容易地吞咽。因此，它們使合理大小的固 定劑量的包括GR阿坎酸和另一種藥物的組合片劑成為可能，該另一種藥物以比GR阿坎酸 低的劑量給予。在一些實(shí)施方式中，這些制劑是新穎的組合物，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)每日阿坎酸劑 量和劑量頻率的降低變得可行，所述阿坎酸劑量和劑量頻率的降低通過(guò)阿坎酸的GR制劑 變得可能，并且發(fā)現(xiàn)阿坎酸的閾值水平不需要為了效力而維持每天24小時(shí)。
[0076] 當(dāng)前技術(shù)的一些實(shí)施方式介紹了以一個(gè)（相對(duì)）小的劑量施用治療量的阿坎酸的 方式，所述劑量?jī)H需要每天服用一次或兩次。較小的劑量形式還可具有輔助的益處。首先， 較小的劑量可導(dǎo)致較少的副作用。由于每天被服用較少幾次，例如每天一次，因此其還可導(dǎo) 致改進(jìn)的患者順應(yīng)性。另外，較小的劑量形式允許阿坎酸與其它藥物例如作為單一劑量形 式的一部分或作為單獨(dú)的劑量形式的更方便的共施用。
[0077] 阿坎酸制劑
[0078] -些實(shí)施方式涉及被設(shè)計(jì)為緩釋或控釋的包括阿坎酸的制劑。可以與阿坎酸 一起使用的緩釋或控釋藥物制劑的實(shí)例包括例如在以下中描述的材料和方法：美國(guó)專利 第 3, 536, 809 號(hào)；第 3, 598, 123 號(hào)；第 3, 845, 770 號(hào)；第 3, 916, 899 號(hào)；第 4, 008, 719 號(hào)； 第 4, 404, 183 號(hào)；第 4, 690, 820 號(hào)；第 4, 851，232 號(hào)；第 4, 861，598 號(hào)；第 4, 871，548 號(hào)； 第 4, 970, 075 號(hào)；第 4, 992, 278 號(hào)；第 5, 007, 790 號(hào)；第 5, 059, 595 號(hào)；第 5, 073, 543 號(hào)； 第 5, 120, 548 號(hào)；第 5, 273, 758 號(hào)；第 5, 354, 556 號(hào)；第 5, 458, 887 號(hào)；第 5, 582, 837 號(hào)； 第 5, 591，767 號(hào)；第 5, 674, 533 號(hào)；第 5, 718, 700 號(hào)；第 5, 733, 566 號(hào)；第 5, 736, 159 號(hào)； 第 5, 783, 212 號(hào)；第 5, 840, 754 號(hào)；第 5, 912, 268 號(hào)；第 5, 972, 389 號(hào)；第 6, 120, 803 號(hào)； 第 6, 340, 475 號(hào)；第 6, 365, 183 號(hào)；第 6, 403, 120 號(hào)；第 6, 451，808 號(hào)；第 6, 488, 962 號(hào)； 第 6, 548, 083 號(hào)；第 6, 635, 280 號(hào)；第 6, 635, 281 號(hào)；第 6, 682, 759 號(hào)；第 6, 723, 340 號(hào)； 第 6, 797, 283 號(hào)；第 7, 405, 238 號(hào)；第 7, 413, 751 號(hào)；第 7, 438, 927 號(hào)；第 7, 514, 100 號(hào)； 第 7, 612, 112 號(hào)；第 7, 731，989 號(hào)；第 Re. 34, 990 號(hào)；第 7, 736, 667 號(hào)；和第 7, 976, 870 號(hào)；美國(guó)專利公布第20110091542號(hào)；第20090304768號(hào)；第20090304753號(hào)；外國(guó)專利 公布號(hào) EP 0,661，045, Al JP Kokei 61233632 和 PCT 公布號(hào) W09929297;W0 9912527 ;W0 9930692 ；W0 9921551 ；W0 9929305, W09917745 ；W0 9906045, WO 9833489 ；W0 9855107 ；W0 9811879 ；W09815264 ；W0 9737640 ；W0 9733566 ；W0 9748385；W0 9747285 ；W09718814 ；W0 9637202 ；W0 9637189 ；W0 9613248 ；W0 9608253 ；W09600065 ；W0 9626718 ；W0 9626717 ；W0 9632097 ；W0 9529665 ；W09519174 ；W0 9, 591, 174 ；W0 9530422 ；W0 9427587 ；W0 9625153 號(hào)；其每一個(gè)通過(guò)引用方式以其整體并入本文。在所列的專利和出版物中的每一個(gè)中，小于 1克（例如，IOOmg至900mg)的劑量的阿坎酸可被用作活性劑，所述活性劑代替例如利用所 描述的特定的制劑技術(shù)的相應(yīng)的文件中描述的其它劑或者是除例如利用所描述的特定的 制劑技術(shù)的相應(yīng)的文件中描述的其它劑以外的。具體地，7, 514, 100專利提供關(guān)于如何結(jié)合 各種技術(shù)以獲得延長(zhǎng)釋放的制劑的描述，并且該描述可被用于阿坎酸制劑。
[0079] 本文公開(kāi)的一些實(shí)施方式涉及包括特定劑量的胃滯留控釋阿坎酸與特定劑量的 第一代精神抑制藥或胃復(fù)安的組合、與特定劑量的第二代精神抑制藥的組合或者與特定劑 量的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI或SNRI藥物）的組合的藥物劑量形式。
[0080] 活性劑
[0081] 當(dāng)前技術(shù)的控釋口服劑量形式優(yōu)選地包括小于1克（例如，從約50mg至900mg) 的阿坎酸或其等量的藥學(xué)上可接受的鹽，諸如，例如，鎂鹽、鈉鹽或鋰鹽。例如，劑量可以 是 100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、 700mg、750mg、800mg、850mg、900mg或該較大范圍內(nèi)的任何值或子范圍。如本文別處所注意 到的，其它鹽被預(yù)期為阿坎酸的類(lèi)似物及其它鹽。
[0082] 如果第二藥物包括在制劑中，則這樣的藥物可被包括在控釋形式中或速釋形式 中。額外的藥物可與阿坎酸一起被結(jié)合到基質(zhì)（例如，控釋基質(zhì)）中；被結(jié)合到涂層（例如， 控釋涂層）中；作為單獨(dú)的帶或?qū)樱ɡ?，單?dú)的控釋層或速釋層）被結(jié)合；或者可作為粉 末、顆粒等等與基材結(jié)合在明膠膠囊中。
[0083] 劑量形式
[0084] 控釋劑量形式可以任選地包括控釋材料，所述控釋材料與阿坎酸一起結(jié)合到基質(zhì) 中，或者所述控釋材料被用作在包括藥物的基材之上的持續(xù)釋放涂層（術(shù)語(yǔ)"基材"包括 珠、小球、球狀體、片、片芯，等等）?？蒯尣牧峡梢匀缢谕氖鞘杷幕蛴H水的?？诜┝?形式可被提供為例如顆粒、球狀體、小球或其它多微粒制劑。對(duì)隨著時(shí)間提供期望劑量的阿 坎酸有效的量的多微?？杀环胖迷谀z囊中或者可以以任何其它合適的口服固體形式被結(jié) 合，例如，被壓縮成片劑。另一方面，口服劑量形式可被制備為涂覆有控釋涂層的片芯，或者 被制備為包括藥物和控釋材料以及任選的藥學(xué)上期望的成分（例如，稀釋劑、粘合劑、著色 齊IJ、潤(rùn)滑劑，等等）的基質(zhì)的片劑?？蒯寗┝啃问竭€可被制備為珠制劑或滲透劑量制劑。
[0085] 控釋基質(zhì)制劑
[0086] 美國(guó)專利第7, 514, 100號(hào)（'100專利）描述了實(shí)現(xiàn)藥物劑量的控釋制劑的詳細(xì) 方法并且通過(guò)引用方式包括于本文。'100專利說(shuō)明如何經(jīng)由包括控釋材料的基質(zhì)（親水材 料或疏水材料）實(shí)現(xiàn)控釋制劑。
[0087] 控釋可通過(guò)以下來(lái)完成：（a)形成包括至少一種疏水材料和/或親水材料（例如， 水溶性羥烷基纖維素）以及阿坎酸的顆粒；(b)將含有該至少一種疏水材料和/或親水材 料的顆粒與至少一種C 12-C36脂肪醇混合，以及（c)任選地，壓縮和成形該顆粒。
[0088] 基質(zhì)還可經(jīng)由熔體成丸、熔體造?；蛉垠w擠出技術(shù)來(lái)制備?？蒯尰|(zhì)還可含有合 適量的其它材料，例如，如果期望的話，在藥學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的高至微粒的按重量計(jì)約50%的 量的稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、?；鷦?、著色劑、調(diào)味劑和助流劑。其還可以包括含有一種 或多種運(yùn)動(dòng)障礙治療或療法的多微粒的組合。
[0089] 在某些實(shí)施方式中，成球劑（spheronising agent)可被添加到顆粒或多微粒且然 后成球以產(chǎn)生控釋球狀體。然后球狀體通過(guò)諸如本文所描述的那些的方法用控釋涂層任選 地全部涂覆。
[0090] 被涂覆的珠的制劑的制備
[0091] '100專利還說(shuō)明口服固體控釋劑量形式可包括多種被涂覆的基材。疏水材料的水 分散體被用于涂覆珠以提供阿坎酸的控釋。穩(wěn)定的控釋珠制劑例如在被攝取并且優(yōu)選地暴 露于胃流體而且也暴露于腸流體時(shí)緩慢地釋放阿坎酸。涂覆有治療活性劑的基材例如通過(guò) 將治療活性劑溶解在水中且然后將溶液噴涂在基材上來(lái)制備。
[0092] 控釋滲透劑量
[0093] 控釋劑量形式還可被制備為滲透劑量制劑。
[0094] 涂層
[0095] 如本文所描述的劑量形式可任選地涂覆有適合于釋放的調(diào)節(jié)或適合于制劑的保 護(hù)的一種或多種涂層。舉例說(shuō)，例如，當(dāng)被暴露于胃腸流體時(shí)，可添加提供PH依賴的或非pH 依賴的釋放的涂層。當(dāng)需要非pH依賴的涂層時(shí)，不論環(huán)境流體例如GI道中的pH改變，涂 層被設(shè)計(jì)為達(dá)到最佳的釋放。其它優(yōu)選的實(shí)施方式包括PH依賴的涂層，其在胃腸（GI)道 的期望的區(qū)域例如胃或小腸中釋放阿坎酸。還可以配制在GI道的一個(gè)期望的區(qū)域（例如 胃）中釋放劑量的一部分并且在GI道的另一個(gè)區(qū)域（例如小腸）中釋放劑量的剩余部分 的組合物。
[0096] 烷基纖維素聚合物
[0097] 纖維素材料和聚合物（包括烷基纖維素）是極適合于涂覆基材（例如，珠、片劑， 等等）的控釋材料。
[0098] 烷基纖維素聚合物
[0099] 纖維素材料和聚合物（包括烷基纖維素）是極適合于涂覆基材（例如，珠、片劑， 等等）的控釋材料。
[0100] 丙烯酸聚合物
[0101] 在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，包括控釋涂層的控釋材料是藥學(xué)上可接受的丙烯酸聚 合物。
[0102] 增塑劑
[0103] 在涂層包括疏水控釋材料的水分散體的實(shí)施方式中，疏水材料的水分散體中包括 有效量的增塑劑將進(jìn)一步改進(jìn)控釋涂層的物理性質(zhì)。
[0104] 控釋涂層還可包括出口裝置，其包括至少一個(gè)通道、孔口，或類(lèi)似物。通道可通過(guò) 諸如美國(guó)專利第3, 845, 770號(hào)；第3, 916, 889號(hào)；第4, 063, 064號(hào)；和第4, 088, 864號(hào)中公 開(kāi)的那些的方法形成；其每一個(gè)通過(guò)引用方式以其整體并入本文。通道可具有任何形狀，諸 如圓形的、三角形的、正方形的、橢圓形的、不規(guī)則的，等等。
[0105] 因?yàn)榘⒖菜嵩谀c道中被吸收，藥物的控釋優(yōu)選地要求或者在一些情況下可能需要 藥物劑量形式維持在胃中若干小時(shí)以及其他。在沒(méi)有任何改變的情況下，口服劑量形式 在胃中的通過(guò)時(shí)間小于三小時(shí)。Wen H，Park，K Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery :Theory to Practice)因此，完成控釋的優(yōu)選方法是利用胃滯 留藥物劑量系統(tǒng)來(lái)遞送口服劑量形式。胃滯留藥物劑量系統(tǒng)的一些方法描述于AS，Kotecha RK An Overview on Various Approaches to Oral Controlled Drug Delivery System Via Gastroretention. Intr I. J. Pharm. Sci. Rev. and Research2010 ;2 :68-72 和美國(guó)專 利申請(qǐng)2005/0249798(現(xiàn)已放棄）中；其每一個(gè)通過(guò)引用方式以其整體并入本文。
[0106] 第一（且最普遍的）是漂浮藥物遞送系統(tǒng)，其通過(guò)利用低密度系統(tǒng)來(lái)工作使得含 有藥物的系統(tǒng)具有足以漂浮在胃內(nèi)容物之上的浮力并且在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持在胃中。存在 兩種制造有浮力的系統(tǒng)的方法。第一種是沸騰系統(tǒng)并且第二種是非沸騰系統(tǒng)。
[0107] 在沸騰系統(tǒng)中，浮力通過(guò)利用可溶脹聚合物諸如甲基纖維素或多糖來(lái)實(shí)現(xiàn)，并且 沸騰組分或液體在體溫下氣化。當(dāng)系統(tǒng)達(dá)到胃時(shí)，氣體被釋放到聚合物中-例如，由于強(qiáng) 酸性的胃中的反應(yīng)使氣體釋放或者由于液體在體溫下氣化-并且這維持系統(tǒng)的浮力。這 樣的方法被描述在例如美國(guó)專利第3, 901，232號(hào)、第3, 944, 064號(hào)、第4, 996, 058號(hào)、第 5, 651，985號(hào)以及德國(guó)公布說(shuō)明書(shū)（DE-A)第3, 527, 852號(hào)中；其每一個(gè)通過(guò)引用方式以其 整體并入本文。完全相同的溶脹材料還可以是緩慢被侵蝕（erode)因此遞送控釋系統(tǒng)的一 種材料。
[0108] 在非沸騰系統(tǒng)中，高水平的形成凝膠的、高度可溶脹的纖維素水狀膠體、多糖或形 成基質(zhì)的聚合物被使用。當(dāng)它們到達(dá)胃時(shí)，化合物"水合并且形成膠體凝膠屏障，該膠體凝 膠屏障控制流體滲透到裝置中的速率且因此控制藥物釋放的速率。"夾帶的空氣給予浮力。 當(dāng)藥物遞送裝置的外部溶解時(shí)，內(nèi)部溶脹，因此維持浮力。緩慢侵蝕也可被用于遞送藥物的 控釋。當(dāng)從胃流體中引入水時(shí)溶脹的親水聚合物先前被描述，例如，美國(guó)專利第6, 723, 340 號(hào)、第6, 488, 962號(hào)、第6, 340, 475號(hào)和第6, 635, 280號(hào)；其每一個(gè)通過(guò)引用方式以其整體 并入本文。這些專利公開(kāi)了多個(gè)系統(tǒng)，其中劑量形式溶脹至足夠大的使得其保持在胃中的 大小，因?yàn)楫?dāng)括約肌收縮（諸如在進(jìn)食方式中）時(shí)它不能通過(guò)幽門(mén)括約肌。因此，劑量在至 少四小時(shí)內(nèi)保持在胃中。這些制劑可被設(shè)計(jì)為產(chǎn)生高度溶解的藥物和不充分溶解的藥物的 期望的釋放和遞送分布。
[0109] 第二系統(tǒng)是生物/粘膜粘附系統(tǒng)，其通過(guò)利用結(jié)合到胃粘膜（結(jié)合到粘液細(xì)胞膜 或結(jié)合到由它們分泌的粘液）的物質(zhì)來(lái)工作，因此增加了系統(tǒng)在胃中的滯留。生物粘附聚 合物結(jié)合到膜；粘膜粘附聚合物結(jié)合到粘液內(nèi)層。
[0110] 在一些實(shí)施方式中，這些聚合物的特征是，例如，分子柔性、親水官能團(tuán)以及特定 的分子量、鏈長(zhǎng)度和構(gòu)象。此外，在一些實(shí)施方式中，例如，它們可以是無(wú)毒的并且不能吸收 的，可以與黏蛋白-上皮表面形成非共價(jià)鍵，可對(duì)濕潤(rùn)表面具有快速的粘附，可容易地結(jié)合 藥物并且對(duì)藥物釋放沒(méi)有阻礙，并且具有特定的附接位點(diǎn)。
[0111] 存在三個(gè)大類(lèi)的生物/粘膜粘附系統(tǒng)：水合介導(dǎo)的粘附、結(jié)合介導(dǎo)的粘附以及受 體介導(dǎo)的粘附。
[0112] 在水合介導(dǎo)的粘附中，結(jié)合物質(zhì)是可溶脹的聚合物，該可溶脹的聚合物吸收大量 的水且因此變成粘性的。結(jié)合介導(dǎo)的粘附通過(guò)物理結(jié)合或化學(xué)結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)。在物理結(jié)合中， 粘附材料插入到粘膜的裂隙或折痕中。在化學(xué)結(jié)合中，結(jié)合物質(zhì)形成化學(xué)鍵（共價(jià)鍵、離子 鍵，或氫鍵或范德華相互作用）。最后，在受體介導(dǎo)的粘附中，結(jié)合物質(zhì)直接結(jié)合到粘液或 胃腸道中的特定的受體細(xì)胞。舉例而言，某些植物凝集素結(jié)合存在于粘液中或在多糖-蛋 白質(zhì)復(fù)合物上的糖基團(tuán)。這些生物/粘膜粘附系統(tǒng)可以與離子交換樹(shù)脂結(jié)合（Burton S ; Washington N ;Steele RJC ;Musson R ;Feely L，J. Phar. Pharm. 47,901;其通過(guò)引用方式以 其整體并入本文。）
[0113] 獲得胃滯留藥物劑量系統(tǒng)的第三方法是使用其中劑量形式溶脹使得其不能通過(guò) 幽門(mén)且因此陷在胃中的溶脹/膨脹系統(tǒng)。溶脹可通過(guò)使用聚合物獲得，所述聚合物在與水 接觸時(shí)溶脹，但是在親水聚合物網(wǎng)絡(luò)中具有交聯(lián)以阻止劑量形式分裂和溶解。溶脹的程度 和持續(xù)時(shí)間之間的平衡通過(guò)選擇交聯(lián)的量來(lái)達(dá)到。如果存在許多交聯(lián)，則系統(tǒng)將不充分 地溶脹，但是持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間。相反，如果存在少量的交聯(lián)，則系統(tǒng)將溶脹，但是將更快速地溶 解。最后，系統(tǒng)將由于與胃液的相互作用或者由于與胃中的其它顆粒的磨損而溶解。這樣 的溶脹機(jī)制被描述在例如美國(guó)專利第3, 574, 820號(hào)、第4, 207, 890號(hào)、第4, 434, 153號(hào)、 第 4, 767, 727 號(hào)、第 4, 735, 804 號(hào)、第 4, 758, 436 號(hào)、第 5, 002, 772 號(hào)、第 5, 047, 464 號(hào)、 第 5, 217, 712 號(hào)、第 5, 443, 843 號(hào)、第 5, 651，985 號(hào)、第 6, 685, 962 號(hào)、第 7, 736, 667 號(hào)、第 7, 976, 870號(hào)以及德國(guó)專利第2, 328, 580號(hào)中；其每一個(gè)通過(guò)引用方式以其整體并入本文。 類(lèi)似的方法由美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0249798 (現(xiàn)已放棄）以及美國(guó)專利申請(qǐng)2009/0304753 和20090304768提出；其每一個(gè)通過(guò)引用方式以其整體并入本文；其中藥物裝置是折疊的 片，所述折疊的片在其溶脹時(shí)展開(kāi)（在一些實(shí)施方式中，像開(kāi)放的手風(fēng)琴）。完全相同的溶 脹材料還可以是緩慢侵蝕因此如果藥物被分布在整個(gè)丸劑中則遞送控釋系統(tǒng)的一種材料。
[0114] 第四方法是利用高密度劑量形式，其中藥物劑量形式下沉到胃的底部并且陷入胃 褶皺中，因此允許其抵擋胃壁的蠕動(dòng)波。被加入以獲得高密度藥物劑量形式的高密度組分 的實(shí)例是硫酸鋇、氧化鋅、鐵粉和二氧化鈦。
[0115] 最終的方法是磁性系統(tǒng)。藥物利用小的內(nèi)部磁體或可磁化元件來(lái)施用。外部磁體 被放置在胃之上因此阻止藥物劑量形式移動(dòng)經(jīng)過(guò)胃。
[0116] 利用這些方法中的一種來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物遞送系統(tǒng)的胃滯留，藥物遞送系統(tǒng)然后可能必 須實(shí)現(xiàn)活性藥物成分的控釋。存在許多可能的方法；這些方法在monograph Wen H、Park，K Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery ：Theory to Practice 中被綜述，其通過(guò)引用方式以其整體并入本文。
[0117] 第一方法是利用溶解控制制劑。一種方法是包封的溶解系統(tǒng)，其中包括許多小珠 的系統(tǒng)涂覆有可溶解材料，諸如聚合物。珠具有變化的厚度，使得各個(gè)珠的外層在不同的時(shí) 間溶解（由于其中的珠的不同的厚度）。珠可被壓縮成片劑或被填充到膠囊中?？蛇x地，基 質(zhì)溶解系統(tǒng)可被使用，其中藥物被均勻地分布在整個(gè)聚合物基質(zhì)中。當(dāng)聚合物溶解時(shí)，夾帶 在聚合物的該部分中的藥物被釋放。
[0118] 第二方法是擴(kuò)散控制制劑，其中藥物必須擴(kuò)散通過(guò)聚合物膜或基質(zhì)以被釋放。擴(kuò) 散控制制劑的第一途徑是儲(chǔ)器系統(tǒng)，其中藥物被聚合物膜包圍。可選地，單片系統(tǒng)可被使 用，其中藥物被分布在聚合物基質(zhì)之中。
[0119] 第三方法是基于滲透的制劑，其中藥物被具有至少一個(gè)小孔口的半透膜諸如醋酸 纖維素包圍。僅僅水可擴(kuò)散通過(guò)膜，因此水在劑量形式中的濃度增加并且被溶解于水中的 藥物以控制速率滲出孔口。
[0120] 第四方法是基于離子交換的制劑，其中藥物用離子鍵結(jié)合到水不溶性的離子交換 樹(shù)脂。當(dāng)具有相同電荷的其它離子結(jié)合樹(shù)脂時(shí)藥物被釋放。最后，這些方法中的一些可被 組合。舉例而言，可能用擴(kuò)散控制制劑覆蓋離子交換樹(shù)脂。
[0121] 通過(guò)這些制劑中的任一個(gè)遞送的阿坎酸的PK可被預(yù)期是類(lèi)似于通過(guò)在一定周期 基礎(chǔ)上以30分鐘或更少的間隔施用含有總劑量的一部分的IR膠囊而產(chǎn)生的PK。因此，本 文報(bào)告的狗的PK研究中使用的程序可以是由本文描述的制劑的任一個(gè)獲得的PK的模型。
[0122] 如果通過(guò)GR系統(tǒng)遞送的阿坎酸以足以給予大于或等于由目前銷(xiāo)售的腸衣制劑的 有效劑量產(chǎn)生的那些血液濃度的血液濃度的劑量被給予，則其可以是對(duì)治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障 礙和其它神經(jīng)精神適應(yīng)癥有效的。如果劑量和給藥方案不產(chǎn)生相等的或較大的濃度，則其 不能被假設(shè)為有效的先驗(yàn)（priori)。
[0123] 兩個(gè)臨床病例說(shuō)明，阿坎酸對(duì)其神經(jīng)精神適應(yīng)癥的效力可取決于具有一天基本上 小于24小時(shí)的充足的藥物血液水平。這樣，能夠在一天8小時(shí)內(nèi)維持在目標(biāo)濃度之上的血 液水平的阿坎酸的GR制劑一天給予一次或者至多兩次可能是有效的?，F(xiàn)在，人的IR阿坎 酸的AUC是先前專利中關(guān)于阿坎酸的神經(jīng)精神用途的描述的病例中使用的目前銷(xiāo)售的腸 衣阿坎酸的AUC的二倍，并且相同劑量的GR阿坎酸的AUC可以是至少與其一樣高的-并且 或許在一些情況下是更高的，如在由發(fā)明人進(jìn)行的本文描述的狗研究的PK研究中所示的。 該病例表明，如果有效量的阿坎酸被分為三個(gè)相等的部分，則這些部分中的一個(gè)或兩個(gè)將 足以治療障礙，如果它們被配制為GR控釋系統(tǒng)，該GR控釋系統(tǒng)在八小時(shí)內(nèi)以產(chǎn)生基本上平 的時(shí)間-濃度曲線的方式遞送劑量。如果是這樣，利用目前銷(xiāo)售的腸衣形式給予的劑量的 小于三分之一可具有相同的效力。至今指定的利用腸衣阿坎酸來(lái)治療神經(jīng)精神障礙的劑量 范圍是1至2. 6克。以上考慮表明以每天一次或兩次的基礎(chǔ)給予的GR阿坎酸每日小于1 克的每日劑量的效力。如果在給定情況下每天1克的腸衣制劑是有效的并且為每日總劑量 的1/3的GR制劑的單一每日劑量是有效的，有效劑量可能是如一天一次IOOmg這樣低的， 并且GR制劑的總體生物利用度比IR制劑高40% (在本文報(bào)告的狗研究所提出的范圍內(nèi)的 數(shù)）。
[0124] 前述混合物和組合物中的任一種在本文所公開(kāi)的根據(jù)本發(fā)明的治療和療法中可 能是合適的，條件是制劑中的活性成分是不會(huì)被制劑滅活的并且該制劑是生理上相容的并 且與施用的途徑相耐受。還參見(jiàn)Baldrick P. " Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance. " Regul. Toxicol.Pharmacol.32 (2)： 210-8 (2000), Charman WN〃 Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts. " J Pharm Sci. 89 (8) :967-78 (2000)，以及其中關(guān)于涉及藥物化學(xué)家 熟知的制劑、賦形劑和載體的額外信息的引用。
[0125] 如本文所注意到的，制劑可包括各種材料。其中的這樣的材料是填料。在一些實(shí) 施方式中，組合物可包括一種或多種填料，例如，微晶纖維素、乳糖、可壓縮糖、木糖醇、山梨 糖醇、甘露醇、預(yù)膠凝淀粉、麥芽糖糊精、二元磷酸鈣、三元磷酸鈣、碳酸鈣DC、硅酸鈣、其中 的一種或多種的組合，或類(lèi)似物。在本實(shí)施方式的一個(gè)方面中，該至少一種填料可以是微晶 纖維素。微晶纖維素（其它填料或填料的組合）可以以約8%至約90% w/w的量提供。精 確的量可取決于阿坎酸的量和/或例如其它賦形劑或材料的量。組合物還可包括以下第二 填料中的至少一種：乳糖、可壓縮糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、預(yù)膠凝淀粉、麥芽糖糊精、 二元磷酸鈣、三元磷酸鈣、碳酸鈣DC、其中的一種或多種的組合或類(lèi)似物。
[0126] 任何其它合適的賦形劑可被用于制劑中。例如，適合使用的賦形劑包括但不限于 粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、填料、載體，及類(lèi)似物。
[0127] 在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包括在胃滯留和/或控釋制劑中的阿坎酸的混合物。這 樣的制劑可包括本文描述的物質(zhì)中的任一種，以及額外的處理助劑，諸如，例如，硬脂酸鎂 和膠體二氧化硅，以及任選的著色劑。例如，在一些實(shí)施方式中，膠體二氧化硅可作為助流 劑被單獨(dú)地添加到制劑。不受限于此，膠體二氧化硅可以以在約〇. 1 %至約5. 0% w/w的范 圍內(nèi)，或者從約0. 25%至約2% w/w的范圍內(nèi)，或者從約0. 5%至約1% w/w的范圍內(nèi)的濃 度被添加。
[0128] 在一些實(shí)施方式中，硬脂酸鎂可作為潤(rùn)滑劑被添加，例如，以改進(jìn)粉末流動(dòng)，阻止 共混物粘附到制片設(shè)備和沖壓機(jī)表面，并且提供潤(rùn)滑作用以允許片劑干凈地排出制片模 具。硬脂酸鎂通?？梢砸栽诩s〇. 1 %至約5. 0% w/w的范圍內(nèi)，或者從約0. 25%至約2% w/ w的范圍內(nèi)，或者從約0. 5%至約1. 25% w/w的范圍內(nèi)的濃度被添加到藥物制劑。
[0129] 在一些實(shí)施方式中，顏色添加物也可被包括。著色劑可以以足以區(qū)分劑量形式強(qiáng) 度（strength)的量被使用。優(yōu)選地，被批準(zhǔn)用于藥物中的顏色添加物（21 CFR 74,其通過(guò) 引用方式以其整體并入本文）被添加到商業(yè)制劑以區(qū)別片劑強(qiáng)度。其它藥學(xué)上可接受的著 色劑及其組合的使用被當(dāng)前發(fā)明所包括。
[0130] 粘合劑可被用于例如賦予制劑粘聚性，且因此確保產(chǎn)生的劑量形式在壓緊之后保 持完整。合適的粘合劑材料包括但不限于：微晶纖維素、明膠、糖（包括，例如，蔗糖、葡萄 糖、右旋糖和麥芽糖糊精）、聚乙二醇、蠟、天然樹(shù)膠和合成樹(shù)膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚 合物（包括，例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素，及類(lèi)似 物）。
[0131] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可被用于本文描述的制劑中的額外的粘合劑和/ 或量。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，當(dāng)被結(jié)合到本文公開(kāi)的制劑中時(shí)，主要的填料和 /或其它賦形劑的量可能相應(yīng)地下降以適應(yīng)被添加的粘合劑的量以保持片劑的總單位重量 不變。在一個(gè)實(shí)施方式中，粘合劑從溶液中噴涂（例如，濕法制粒）以增加粘合活性。
[0132] 崩解劑可被用于例如促進(jìn)片劑在施用之后的崩解，并且一般是淀粉、黏土、纖 維素、藻酸、樹(shù)膠或交聯(lián)聚合物。合適的崩解劑包括但不限于：交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (PVP-XL)、羥基乙酸淀粉鈉，和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。如果期望的話，藥物制劑還可包含少 量的無(wú)毒的附加物質(zhì)，諸如，潤(rùn)濕劑或乳化劑，PH緩沖劑及類(lèi)似物，例如，醋酸鈉、失水山梨 糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺醋酸鈉、油酸三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，等等，及類(lèi)似物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可被用于 本文描述的制劑中的額外的崩解劑和/或量。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，當(dāng)被結(jié) 合到本文公開(kāi)的制劑中時(shí)，主要的填料和/或其它賦形劑的量可能相應(yīng)地下降以適應(yīng)被添 加的崩解劑的量以保持片劑的總單位重量不變。
[0133] 在一些實(shí)施方式中，制劑可包括涂層，例如薄膜涂層。如果涉及薄膜涂層，涂層制 劑可包括例如薄膜形成聚合物、增塑劑，或類(lèi)似物。并且，涂層可包括顏料和/或遮光劑。薄 膜形成聚合物的非限制性實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯 吡咯烷酮，和淀粉。增塑劑的非限制性實(shí)例包括聚乙二醇、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖 麻油，和乙酰化單甘油酯。此外，顏料和遮光劑的非限制性實(shí)例包括各種顏色的氧化鐵、許 多顏色的色淀類(lèi)染料、二氧化鈦，及類(lèi)似物。
[0134] 還可制備或施用本發(fā)明的緩釋形式的或來(lái)自緩釋藥物遞送系統(tǒng)的化合物。代表 性緩釋材料的描述可在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (第 20 版， Lippincott Williams&Wilkens Publishers (2003))中的結(jié)合材料中找到，其通過(guò)引用方 式以其整體并入本文。
[0135] 用于制劑和施用的多種技術(shù)可在Remington :The Science and Practice of Pharmacy (第 20 版，Lippincott Williams&Wilkens Publishers (2003))中找到，其通過(guò)引 用方式以其整體并入本文。
[0136] 如以上所提到的，本文公開(kāi)的組合物和制劑還可包括一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體材料或賦形劑。這樣的組合物可被制備用于存儲(chǔ)以及用于后續(xù)的施用。用于治療 用途的任何可接受的載體或稀釋劑可被使用，包括例如在Remington :The Science and Practice of Pharmacy(2003)的結(jié)合材料中所描述的那些，其通過(guò)引用方式以其整體并入 本文。本文的術(shù)語(yǔ)"載體"材料或"賦形劑"可表示任何物質(zhì)：自身不是治療劑，被用作載體 和/或稀釋劑和/或佐劑，或者用于將治療劑遞送到受試者或者被添加到藥物組合物的媒 介物以改進(jìn)其處理或存儲(chǔ)性能或者允許或促進(jìn)組合物的劑量單位形成為適合于口服施用 的離散的制品，諸如膠囊或片劑。作為闡釋而非限制，賦形劑可包括稀釋劑、崩解劑、結(jié)合 齊U、粘合劑、潤(rùn)濕劑、聚合物、潤(rùn)滑劑、助流劑、被添加以掩飾或抵消不愉快的味道或氣味的 物質(zhì)、調(diào)味劑、染料、香料，以及被添加以改進(jìn)組合物的外觀的物質(zhì)?？山邮艿馁x形劑包括乳 糖、蔗糖、淀粉、玉米淀粉或其衍生物、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬 脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮， 和/或聚乙烯醇、鹽水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽， 及類(lèi)似物。用于軟膠囊的合適的賦形劑的實(shí)例包括植物油、蠟、脂肪，以及半固體多元醇和 液體多元醇。用于制備溶液和糖漿的合適的賦形劑包括而不限于：水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖 和葡萄糖。用于可注射溶液的合適的賦形劑包括而不限于：水、醇、多元醇、甘油和植物油。 藥物組合物可額外地包括防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味 齊U、緩沖劑、涂層劑，或抗氧化劑。用于注射的無(wú)菌組合物可根據(jù)如Remington :The Science and Practice of Pharmacy(2003)中的結(jié)合材料中描述的常規(guī)的藥物實(shí)踐來(lái)配制。例如， 活性化合物在媒介物諸如水或天然存在的植物油如芝麻油、花生油或棉花籽油或者合成脂 肪媒介物如油酸乙酯或類(lèi)似物中的溶解或懸浮可能是期望的。緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑及 類(lèi)似物可根據(jù)公認(rèn)的藥物實(shí)踐來(lái)結(jié)合?；衔镞€可以被制成微膠囊化形式。另外，如果期 望的話，可注射藥物組合物可包含少量的無(wú)毒的輔助物質(zhì)，諸如潤(rùn)濕劑、pH緩沖劑，及類(lèi)似 物。如果期望的話，吸收增強(qiáng)制劑（例如，脂質(zhì)體）可被利用。
[0137] 利用講會(huì)方式誘導(dǎo)劑的胃滯留的增強(qiáng)
[0138] 當(dāng)胃不產(chǎn)生移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC)的III相的強(qiáng)烈的蠕動(dòng)性收縮時(shí)，在患者處 于進(jìn)食方式時(shí)胃滯留藥物遞送系統(tǒng)可具有改進(jìn)的功能。然而，食物可使阿坎酸的生物利用 度減小大約30%。不意圖受理論的束縛，雖然食物對(duì)阿坎酸生物利用度的作用的機(jī)制是未 知的，但是其可能涉及有限能力的被動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制的競(jìng)爭(zhēng)。發(fā)明人確定的是，對(duì)于阿坎酸的 甚至更加優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度，進(jìn)食方式可被誘導(dǎo)，以全餐將要的方式影響MMC 而不干擾阿坎酸的吸收。
[0139] 因此，在一些實(shí)施方式中，一種劑是與阿坎酸被共施用以誘導(dǎo)胃中的"進(jìn)食方式"， 抑制MMC的收縮并且增加胃滯留時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，進(jìn)食方式誘導(dǎo)劑是任何合適的 進(jìn)食方式誘導(dǎo)劑，包括而不限于美國(guó)專利第7, 405, 238號(hào)中描述的那些中的任一種，其內(nèi) 容通過(guò)引用方式以其整體并入本文。例如，進(jìn)食模式誘導(dǎo)劑可以是選自由以下中的一種或 多種組成的組的劑：(a)甘氨酸、雙甘肽和這兩種化合物中的任一種的鹽，（b)C4-C8糖醇， (c)堿金屬和堿土金屬多庫(kù)鹽，（d) β-酪啡肽，（e)二硫有機(jī)酸諸如α-硫辛酸（外消旋混 合物、對(duì)映異構(gòu)體諸如R對(duì)映異構(gòu)體、或富對(duì)映異構(gòu)體的混合物）。在典型的實(shí)施方式中，進(jìn) 食方式誘導(dǎo)劑是例如α -硫辛酸。在一些實(shí)施方式中，α -硫辛酸可以以從約40到700mg 或者其間的任何值或子范圍的劑量被施用。例如，40、50、60、70、80、90、100、120,、130、140、 150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、 340、350、360、370、380、390、400、450、500、550 至約60011^，或者其間的任何值或子范圍。在 一些方面中，α -硫辛酸可以是例如從約100到約300mg或者其間的任何值或子范圍的劑 量。在一些方面中，α-硫辛酸以其外消旋形式給予；在其它方面中，α-硫辛酸作為其R 對(duì)映異構(gòu)體被給予。在一些方面中，α-硫辛酸被包括在胃滯留組合物中。在一些方面中， α_硫辛酸至少部分地在胃滯留系統(tǒng)的涂層中。在一些方面中，α-硫辛酸被結(jié)合到胃滯 留系統(tǒng)中。在一些方面中，胃滯留系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為例如在期望的時(shí)間段內(nèi)釋放α-硫辛酸，例 如，在攝取之后的第一小時(shí)或者在第一小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)間段。在一些方面中，α-硫辛酸以 與阿坎酸的組合被包括，例如，小于1克（例如，100至700mg)或者其間的任何值或子范圍 的劑量的阿坎酸。在一些方面中，α-硫辛酸以與阿坎酸的組合并且還與精神抑制（抗精 神?。┧幍慕M合被包括。在一些方面中，α-硫辛酸以與阿坎酸和5-羥色胺再攝取抑制劑 藥（SSRI或SNRI)的組合被包括。
[0140] 如以下實(shí)施例10中所示例的，并且如美國(guó)專利第7, 405, 238號(hào)的結(jié)合材料中所教 導(dǎo)的，任何合適的進(jìn)食方式誘導(dǎo)劑可被用作胃滯留片劑的速釋涂層。然而，不意圖受理論的 束縛，認(rèn)為當(dāng)進(jìn)食方式誘導(dǎo)劑諸如α-硫辛酸被結(jié)合到含有阿坎酸的胃滯留片劑的速釋涂 層中時(shí)，幾乎α-硫辛酸的全部將在大部分阿坎酸將到達(dá)十二指腸之前的幾小時(shí)通過(guò)十二 指腸；因此將預(yù)期的是，阿坎酸的生物利用度將極少或不會(huì)發(fā)生降低，即使α -硫辛酸和阿 坎酸可能競(jìng)爭(zhēng)相同的有限能力的被動(dòng)運(yùn)輸系統(tǒng)。（實(shí)際上，是否存在共同的運(yùn)輸者是未知 的）。
[0141] 當(dāng)α-硫辛酸被用作胃滯留阿坎酸片劑的速釋組分時(shí)，其在約40mg至約600mg、約 60mg至約500mg、約80mg至約400mg或約IOOmg至約300mg(或者在那些范圍和值中的任 一個(gè)之間的任何值或子范圍）的范圍內(nèi)的劑量可能是合適的。例如，當(dāng)α-硫辛酸作為片 劑的涂層被結(jié)合，這樣的制劑可允許患者在空腹服用丸劑時(shí)享受GR阿坎酸的藥代動(dòng)力學(xué) 益處。
[0142] 作為非限制性實(shí)例，GR阿坎酸片劑可在可溶脹基質(zhì)中含有350mg的阿坎酸，涂覆 有惰性成分和150mg的R-α -硫辛酸的混合物。在遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或其它神經(jīng)精神障礙的 治療中，服用兩個(gè)這樣的片劑例如一天一次可提供與腸衣阿坎酸片劑的二至三克（6至9個(gè) 丸劑，以每日三次的方案服用）相同的治療益處。兩個(gè)丸劑可在睡前或睡醒時(shí)服用；因此患 者將在家服用藥物例如每日一次。這個(gè)方案可大大地增強(qiáng)便利性和治療依從性。
[0143] 例如，在酒精中毒治療的情況下，對(duì)治療的嚴(yán)格的順應(yīng)性可能是特別重要的。因 此，可提供較大方便性、使用簡(jiǎn)易性和順應(yīng)性的本方法和組合物可導(dǎo)致這樣的患者的更好 的治療。事實(shí)上，本文描述的技術(shù)的一些實(shí)施方式涉及用于治療酒精依賴的方法和組合物。 阿坎酸可如本文所述地以如本文所述的劑量來(lái)配制。例如，劑量可以是至多每天2-3克，但 是在一些實(shí)施方式中，當(dāng)如本文描述地來(lái)配制時(shí)，劑量可小于每天一克，例如，40-700mg或 者其中的任何子值或子范圍。改進(jìn)的依從性和/或方便性可以是真的并且適用于其它疾 患，不論依從性是否是與在治療酒精依賴的情況下一樣重要的。該方法和組合物可提供改 進(jìn)的方便性和順應(yīng)性的事實(shí)可以有益于可以用阿坎酸治療的許多疾患。
[0144] 其它營(yíng)養(yǎng)物和藥物（包括專利7, 405, 238 (以其整體并入本文）的說(shuō)明書(shū)中描述 的許多）可被用于代替α-硫辛酸。在特定的實(shí)施方式中，α-硫辛酸可被用作進(jìn)食方式 誘導(dǎo)劑。例如，α-硫辛酸是非常安全的。第二，α-硫辛酸的代謝效應(yīng)對(duì)減輕抗精神病藥 的副作用可具有特定的益處。α -硫辛酸是抗氧化劑，并且氧化應(yīng)激是可引起TD的精神抑 制誘導(dǎo)的對(duì)基底神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞損傷的機(jī)制之一。另外，α-硫辛酸具有可減輕精神抑制藥 對(duì)葡萄糖代謝的可能的不良影響的降糖作用。 實(shí)施例
[0145] 實(shí)施例1
[0146] 病例1 :56歲的婦女患有長(zhǎng)期的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，其由使用各種精神抑制藥和情 感穩(wěn)定劑來(lái)治療情感性分裂障礙而誘發(fā)。她的TD的特征在于下頜的左右運(yùn)動(dòng)，歪扭運(yùn)動(dòng)、 軀干擺動(dòng)，以及連續(xù)的無(wú)意識(shí)的踢腿、腿交叉（leg-crossing)，以及她的腿和腳的扭曲運(yùn) 動(dòng)。當(dāng)她提出治療她的TD時(shí)，她利用拉莫三嗪和奎硫平（第二代精神抑制藥）治療她的精 神疾病。她開(kāi)始阿坎酸666mg-天三次,癥狀部分緩解。當(dāng)阿坎酸增加至999mg -天三次 時(shí)，她完全緩解她的TD。擺脫TD癥狀的兩個(gè)月之后，她將奎硫平換為奮乃靜（第一代精神 抑制藥）；她的TD癥狀沒(méi)有反彈。
[0147] 擺脫TD癥狀的額外的幾周之后，她停止使用阿坎酸。她的TD癥狀反彈，如感覺(jué)到 未出現(xiàn)過(guò)的焦慮和躁動(dòng)，直到她進(jìn)行阿坎酸和奮乃靜的組合。
[0148] 她繼續(xù)使用阿坎酸，再次發(fā)現(xiàn)666mg -天三次沒(méi)有給予她完全的緩解，但是999mg 一天三次給予她完全的緩解。以這一劑量，她的焦慮和躁動(dòng)再次緩解。
[0149] 為了測(cè)試阿坎酸的效力與閾值血水平之上的充分的時(shí)間有關(guān)的假設(shè)，患者被要求 嘗試服用1332mg的阿坎酸一天一次。以這一劑量，她繼續(xù)擺脫TD的無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)，但是沒(méi)有 腹瀉和腹部痙攣的顯著的GI副作用。
[0150] 該結(jié)果表明在較低的每日總劑量下的阿坎酸對(duì)TD的效力，當(dāng)代替均勻分布劑量 時(shí)，較大比例的劑量同時(shí)被給予。這說(shuō)明在治療閾值以上的濃度下的阿坎酸的每24小時(shí)天 足夠小時(shí)數(shù)（例如，6-14小時(shí)，優(yōu)選，約8小時(shí)）的使用足以給予24小時(shí)治療效果。
[0151] 實(shí)施例2
[0152] 病例2 :34歲的男人由于暴露于用于情感性分裂障礙的一些精神抑制藥而用阿坎 酸治療TD -些年。他目前用拉莫三嗪和奎硫平治療他的精神疾病，并且以每日三次的基礎(chǔ) 服用阿坎酸1032mg+999mg+1032mg。阿坎酸的這一劑量完全緩解他的TD的無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)-后 者包括面頰和口的無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)，軀干的搖擺運(yùn)動(dòng)，以及上肢和下肢的扭曲運(yùn)動(dòng)。999mg -天 三次沒(méi)有對(duì)他的無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)給予完全緩解。為了測(cè)試治療閾值，假設(shè)患者被要求在早晨嘗 試1032mg的阿坎酸一天一次。以這一劑量，他在早晨和午后不久擺脫運(yùn)動(dòng)但是晚上運(yùn)動(dòng)反 彈。當(dāng)他在下午晚些時(shí)候（他的第一劑量之后8至10小時(shí)）增加1032mg的第二劑量時(shí)， 他獲得癥狀的完全緩解。他注意到，當(dāng)他的無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)緩解時(shí)，他還具有比運(yùn)動(dòng)存在時(shí)少的 焦慮和躁動(dòng)。
[0153] 這兩個(gè)病例支持兩種假設(shè)：1)在TD中（以及大概在以復(fù)發(fā)的、不希望的刻板癥 狀為特征的其它神經(jīng)精神障礙中）對(duì)阿坎酸的治療響應(yīng)與阿坎酸水平在特定閾值之上的 時(shí)間量有關(guān)，而不是以PK曲線的AUC。之所以這樣是因?yàn)樵趦煞N情況中患者對(duì)于具有較低 的阿坎酸的每日總劑量但較高的單個(gè)劑量的方案表現(xiàn)更好。這是未預(yù)料到的，因?yàn)橐韵路?面至今尚未知曉：較低的每日總劑量的阿坎酸可以比較高的每日總劑量的阿坎酸更好地工 作，假如前者一天給予一次或兩次并且后者一天給予三次。（2)阿坎酸與精神抑制藥的組合 可提供與精神病和TD相關(guān)的焦慮和躁動(dòng)的緩解。這是未預(yù)料到的，因?yàn)榘⒖菜釂为?dú)地不具 有抗焦慮作用。
[0154] 結(jié)合來(lái)自狗研究的結(jié)果與報(bào)告的病例的暗示，我們可推斷出，通過(guò)GR系統(tǒng)遞送的 阿坎酸一天給予一次或兩次可緩解TD和其它神經(jīng)精神障礙的癥狀?？紤]經(jīng)由GR系統(tǒng)的來(lái) 自單一劑量的阿坎酸的AUC可以超過(guò)來(lái)自單一劑量的現(xiàn)有的阿坎酸的腸衣片劑制劑的兩 倍的事實(shí)，看來(lái)以一天一次或兩次基礎(chǔ)給予的小于一克的GR阿坎酸的每日總劑量將足以 治療病例實(shí)施例中的TD。因此，在TD病例的一些情況下-可能是大多數(shù)情況-通過(guò)GR控 釋系統(tǒng)遞送的阿坎酸的每日最小有效劑量可以小于1克-至今報(bào)告的腸衣制劑的有效劑量 的范圍的最小值。還應(yīng)注意，至今關(guān)于腸衣片劑的經(jīng)驗(yàn)從未表明它們?cè)?克的劑量下完全 緩解TD的癥狀，而在本文的一些實(shí)施方式中，小于1克的每日劑量可給予完全的癥狀緩解 并且不僅僅是可檢測(cè)的治療效果。
[0155] 實(shí)施例3
[0156] 在四條狗中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。狗被口服給予速釋（IR)阿坎酸膠囊。有一天， 它們被給予含有325mg的阿坎酸的單個(gè)膠囊。一周之后的另一天，狗被給予分成較小劑量 的325mg的阿坎酸，每30分鐘施用，如以下表1中所示的。
[0157] 這種遞送阿坎酸的模式模擬通過(guò)控釋GR系統(tǒng)將阿坎酸遞送到胃中。圖1-圖4是 每條狗的比較IR阿坎酸與模擬的GR控釋阿坎酸的時(shí)間-濃度曲線。
[0158] 表2顯示了四條狗中的每一條的兩種阿坎酸遞送方式的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并且對(duì) 一些感興趣的參數(shù)顯示出兩種方式之間的感興趣的比率。在該表中，在兩個(gè)任意選擇的閾 值2000ng/mL和3000ng/mL之上的滯留時(shí)間通過(guò)測(cè)量曲線圖來(lái)計(jì)算；滯留時(shí)間旁邊的星號(hào) 表明滯留時(shí)間包含兩個(gè)離散的片段而不是單個(gè)的連續(xù)時(shí)間。AUC對(duì)于模擬的GR系統(tǒng)來(lái)說(shuō)常 常是較大的，雖然四條狗中的兩條的差異將是臨床上不重要的。在一種情況中，差異超過(guò)兩 倍。在小樣品中這些差異與個(gè)體之間的阿坎酸吸收的熟知的可變性一致。模擬的GR系統(tǒng) 的C max常常是顯著較低的，甚至當(dāng)AUC是顯著較高的時(shí)。對(duì)于GR系統(tǒng)，該兩個(gè)閾值的任一 個(gè)以上的滯留時(shí)間是顯著較高的。
[0159] 表1:
[0160] 每半小時(shí)施用速釋阿坎酸的胃滯留控釋系統(tǒng)的模擬
[0161]
[0162]
【權(quán)利要求】
1. 一種治療神經(jīng)精神障礙的方法，所述方法包括向需要其的患者施用每日總劑量小于 lOOOmg的阿坎酸，其中所述阿坎酸每日施用一次或兩次以達(dá)到所述每日總劑量，并且被施 用的阿坎酸在組合物中，所述組合物被配制成在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在接受者的胃中以控制 速率釋放所述阿坎酸的至少50%。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包括一種或多種胃滯留賦形劑、一種或 多種控釋賦形劑，或一種或多種胃滯留賦形劑和一種或多種控釋賦形劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述一種或多種胃滯留賦形劑選自由以下組成的 組：非泡騰的漂浮賦形劑、泡騰的漂浮賦形劑、生物粘附賦形劑、粘膜粘附賦形劑、和磁性賦 形劑。
4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述一種或多種控釋賦形劑包括形成被涂覆的珠、 是滲透的、或者通過(guò)離子交換起作用的技術(shù)。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述被施用的組合物被配制成達(dá)到比阿坎酸的速釋 組合物的平均AUC大的阿坎酸的平均AUC，具有比速釋組合物的C_小的阿坎酸的C_，和/ 或具有比速釋組合物的T_長(zhǎng)的阿坎酸的T_。
6. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述組合物包括Carbopol974P(卡波姆均聚物B 型）和羧甲基纖維素中的一種或多種。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述阿坎酸每日施用一次。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述被施用的阿坎酸是以350mg至900mg的劑量。
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述阿坎酸作為劑量形式的單一單位被施用。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述劑量形式的單一單位是一個(gè)丸劑、一個(gè)片劑或 一個(gè)膠囊。
11. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中單一劑量形式具有小于1200mg的總重量。
12. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述阿坎酸作為劑量形式的多于一個(gè)單位被施用。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述劑量形式的每個(gè)單位是丸劑、片劑或膠囊。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述阿坎酸每日施用兩次。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述被施用的阿坎酸是劑量形式的一個(gè)或多個(gè)單 位，其中每個(gè)單位具有不超過(guò)1200mg的總重量。
16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中在每次施用時(shí)遞送的阿坎酸的劑量是200mg至 450mg〇
17. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述阿坎酸在每次施用時(shí)作為劑量形式的單一單 位被施用或者在每次施用時(shí)作為劑量形式的多于一個(gè)單位被施用。
18. 如權(quán)利要求1所述的方法，還包括向進(jìn)食狀態(tài)的患者施用所述阿坎酸或者誘導(dǎo)患 者的進(jìn)食狀態(tài)。
19. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述神經(jīng)精神障礙選自由以下組成的組：遲發(fā)性運(yùn) 動(dòng)障礙及由患者對(duì)精神抑制（抗精神?。┧幍穆员┞抖T導(dǎo)的其它運(yùn)動(dòng)障礙、圖雷特綜 合癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)和強(qiáng)迫性精神障礙（0CD)。
20. -種利用阿坎酸治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的方法，改進(jìn)包括提供阿坎酸劑量形式每天 一次或兩次，其中所述劑量形式包括50mg到500mg的阿坎酸，在施用時(shí)所述劑量形式將阿 坎酸在4至8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率釋放到患者的胃中，其中提供的阿坎酸的每日總劑 量小于lOOOmg。
21. 如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的方法，還包括施用50mg至600mg的量的a-硫辛 酸。
22. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述a-硫辛酸是外消旋的a-硫辛酸、a-硫辛 酸的一種對(duì)映異構(gòu)體富集的外消旋混合物或a-硫辛酸的對(duì)映異構(gòu)體。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述對(duì)映異構(gòu)體是R對(duì)映異構(gòu)體。
24. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述a-硫辛酸至少部分地在阿坎酸制劑的涂層 中。
25. 如權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述阿坎酸被配制在胃滯留系統(tǒng)中。
26. 如權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述制劑還包括被結(jié)合到胃滯留系 統(tǒng)中的a-硫辛酸。
27. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述胃滯留系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為在攝取之后的第一小時(shí) 內(nèi)釋放所述a-硫辛酸。
28. -種組合物，其包括小于900mg的劑量的阿坎酸，所述組合物被配制為將所述組合 物保持在接受者的胃中并且控制所述阿坎酸的釋放持續(xù)足以在4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將所述阿 坎酸的至少50%從所述組合物中釋放到所述胃中并且足以在4小時(shí)至8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控 制速率釋放阿坎酸的時(shí)間段，其中所述阿坎酸的至少90%在8小時(shí)內(nèi)被釋放。
29. 如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述組合物包括胃滯留技術(shù)、控釋技術(shù)、或胃滯 留技術(shù)和控釋技術(shù)兩者。
30. 如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述一種或多種胃滯留賦形劑選自由以下組成 的組：非泡騰的漂浮賦形劑、泡騰的漂浮賦形劑、生物粘附賦形劑、粘膜粘附賦形劑和磁性 賦形劑。
31. 如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述一種或多種控釋賦形劑包括形成被涂覆的 珠、是滲透的、或者通過(guò)離子交換起作用的技術(shù)。
32. 如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述組合物包括Carbopol974P(卡波姆均聚物 B型）和羧甲基纖維素中的一種或多種。
33. 如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述組合物被配制為使得在施用給接受者之后 阿坎酸的平均AUC大于阿坎酸的速釋組合物的平均AUC，阿坎酸的C_小于速釋組合物的 Cmax，和/或阿坎酸的T_長(zhǎng)于速釋阿坎酸的T_。
34. 如權(quán)利要求28所述的組合物，其中阿坎酸的劑量是在100mg至800mg之間。
35. 如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述組合物被配制為片劑、丸劑或膠囊。
36. 如權(quán)利要求28所述的組合物，還包括a-硫辛酸，其中所述a-硫辛酸是外消旋的 a-硫辛酸或者a-硫辛酸的R-對(duì)映異構(gòu)體，并且a-硫辛酸的劑量在50mg和600mg之 間。
37. 如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述a-硫辛酸至少部分地在所述組合物的涂 層中。
38. 如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述a-硫辛酸被結(jié)合到胃滯留系統(tǒng)中。
39. 如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述胃滯留系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為在攝取之后的第一小 時(shí)內(nèi)釋放所述a-硫辛酸。
40. -種治療神經(jīng)精神障礙的方法，所述方法包括向需要其的患者施用根據(jù)權(quán)利要求 28的組合物，其中被施用的阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg，其中所述組合物每日被施用 一次或兩次以達(dá)到所述每日總劑量。
41. 一種組合產(chǎn)品，包括根據(jù)權(quán)利要求28的組合物和至少一種第二藥物，所述至少一 種第二藥物包括以下藥物中的一種或多種：抗精神?。ň褚种疲┧幬铩⑦x擇性5-羥色胺 再攝取抑制劑（SSRI)、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)、抗抑郁藥和抗焦慮藥 物。
42. 如權(quán)利要求41所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包括包含阿坎酸和至少一種第二藥物兩 者的單一劑量形式單位。
43. 如權(quán)利要求41所述的產(chǎn)品，其中所述抗精神病藥物是第一代或第二代抗精神病 藥。
44. 如權(quán)利要求43所述的產(chǎn)品，其中所述第一代或第二代抗精神病藥選自由以下組成 的組：硫醚嗪、氯丙嗪、氨砜噻噸、甲哌氟丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、洛沙平、嗎啉吲 酮、胃復(fù)安、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培酮和 齊拉西酮。
45. 如權(quán)利要求41所述的產(chǎn)品，其中所述SSRI或SNRI選自由以下組成的組：西酞普 蘭、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、帕羅西汀、舍曲 林和文拉法辛。
46. -種治療神經(jīng)精神障礙的方法，所述方法包括向需要其的患者施用根據(jù)權(quán)利要求 1的組合產(chǎn)品，其中被施用的阿坎酸的每日總劑量小于l〇〇〇mg，其中所述組合物每日被施 用一次或兩次以達(dá)到所述每日總劑量。
47. 如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述產(chǎn)品包括包含阿坎酸和至少一種第二藥物的 丸劑、片劑或膠囊。
48. -種降低遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)或延遲遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)作的方法，所述方法 包括向需要其的患者施用根據(jù)權(quán)利要求11的組合產(chǎn)品，其中被施用的阿坎酸的每日總劑 量小于lOOOmg，其中所述組合物每日被施用一次或兩次以達(dá)到所述每日總劑量。
49. 如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述產(chǎn)品包括包含阿坎酸和至少一種第二藥物的 丸劑、片劑或膠囊。
50. -種改進(jìn)對(duì)阿坎酸治療方案的順應(yīng)性的方法，所述方法包括向患者提供小于 900mg的阿坎酸的每日總劑量并且每日施用有效量的阿坎酸制劑一次或兩次，所述制劑被 配制為在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率在接受者的胃中釋放所述阿坎酸的至少50%。
51. 如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述患者是至少部分地對(duì)先前治療方案不順應(yīng) 的。
52. 如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述治療方案選自由以下組成的組：酒精中毒的 治療、運(yùn)動(dòng)障礙的治療、焦慮的治療，以及抑郁的治療。
53. -種降低接受精神抑制藥、抗焦慮藥或抗抑郁藥的患者的焦慮的方法，包括施用小 于900mg的阿坎酸的每日劑量以及每日施用有效量的阿坎酸制劑一次或兩次，所述制劑被 配制為在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率在接受者的胃中釋放所述阿坎酸的至少50%。
54. 如權(quán)利要求53所述的方法，還包括確定盡管接受所述藥物中的一種但遭受焦慮的 患者，或者盡管接受所述藥物中的一種但需要至少一些焦慮降低的患者。
55. -種用于降低與利用大于1克的劑量的治療相關(guān)的阿坎酸副作用的方法，包括向 需要其的患者施用小于lOOOmg的阿坎酸的每日總劑量，其中所述阿坎酸每日施用一次或 兩次以達(dá)到所述每日總劑量，并且被施用的阿坎酸在組合物中，所述組合物被配制成在4-8 小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在接受者的胃中以控制速率釋放所述阿坎酸的至少50%。
56. 如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述副作用是惡心和/或嘔吐。
57. -種治療酒精依賴的方法，所述方法包括向需要其的患者施用小于lOOOmg的阿坎 酸的每日總劑量，其中所述阿坎酸每日施用一次或兩次以達(dá)到所述每日總劑量，并且被施 用的阿坎酸在組合物中，所述組合物被配制成在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在接受者的胃中以控制 速率釋放所述阿坎酸的至少50%。
58. 如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述組合物包括50mg至500mg的阿坎酸。
59. -種治療神經(jīng)精神障礙的方法，包括每日施用包括阿坎酸的組合物一次或兩次，所 述阿坎酸在組合物中，所述組合物在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率釋放所述阿坎酸的至少 50%，且其中阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg。
60. 阿坎酸在神經(jīng)精神障礙的治療中的用途，其中所述阿坎酸作為包括所述阿坎酸的 組合物的一部分每日施用一次或兩次，其中所述組合物在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率釋 放所述阿坎酸的至少50%，且其中阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg。
61. 如權(quán)利要求60所述的用途，其中所述障礙選自由以下組成的組：精神分裂癥、情感 性分裂障礙、兩極型障礙、重性抑郁、妄想性障礙、器質(zhì)性精神病和圖雷特綜合癥。
62. 阿坎酸在神經(jīng)精神障礙的治療中的用途，其中所述阿坎酸被配制為在組合物中每 日施用一次或兩次，所述組合物在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率釋放所述阿坎酸，且其中 阿坎酸的每日總劑量小于lOOOmg。
63. 阿坎酸在改進(jìn)患者對(duì)藥物治療方案的順應(yīng)性中和/或在降低接受神經(jīng)精神障礙治 療的患者的焦慮中的用途，其中所述阿坎酸被配制為在組合物中每日施用一次或兩次，所 述組合物在4-8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以控制速率釋放所述阿坎酸，且其中阿坎酸的每日總劑量小 于lOOOmg。
64. -種組合物，其包括胃滯留控釋制劑中的固定劑量的阿坎酸，其中阿坎酸的劑量在 50mg 和 900mg 之間。
65. -種組合物，其包括胃滯留控釋制劑中的固定劑量的阿坎酸以及固定劑量的第一 代精神抑制藥或第二代精神抑制藥、第二代精神抑制藥或固定劑量的胃復(fù)安，其中阿坎酸 的劑量在50mg和900mg之間。
66. 如權(quán)利要求65所述的組合物，其中所述第一代精神抑制藥的劑量是其最低批準(zhǔn)的 劑量的1/2直至其最高批準(zhǔn)的劑量。
67. 如權(quán)利要求65所述的組合物，其中所述第一代精神抑制藥的劑量是其最低批準(zhǔn)的 劑量的50%直至其最低批準(zhǔn)的劑量的90%。
68. -種利用第一代或第二代精神抑制藥治療精神障礙的方法，改進(jìn)包括施用包括 50mg至900mg的量的阿坎酸和第一代精神抑制藥的組合物，其中所述組合物被配制為在4 至8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將所述阿坎酸的至少50%釋放到接受者的胃中。
69. 如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述精神障礙是精神分裂癥、情感性分裂障礙、兩 極型障礙、重性抑郁、妄想性障礙、器質(zhì)性精神病或圖雷特綜合癥中的一種或多種。
70. 所述的方法、用途和組合物，還包括50mg至600mg的量的a -硫辛酸。
71. -種利用GR組合物治療酒精中毒的方法，所述GR組合物包括阿坎酸和a-硫辛 酸；所述組合物在進(jìn)食狀態(tài)或空腹?fàn)顟B(tài)下被服用。
【文檔編號(hào)】A61K9/48GK104379138SQ201280068973
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2012年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月2日
【發(fā)明者】姜威霖, 佛柏瑞, 方劉紀(jì)禮, 周三郎, 黃大偉, 林政德 申請(qǐng)人:思康腦侒股份有限公司