p75受體拮抗劑的新治療用途
【專利摘要】本發(fā)明披露了p75受體拮抗劑或其可藥用鹽用于制備用于治療和/或預防膀胱活動過度的藥物的用途。
【專利說明】P75受體拮抗劑的新治療用途
[0001] 本發(fā)明的主題為P75受體拮抗劑用于制備用于治療和/或預防膀胱過度活動癥及 其它泌尿障礙的藥物的用途。
[0002] 活動過度的膀胱綜合征（有時候稱為'易受刺激的'膀胱或'逼肌功能失調(diào)'）是 一種以反復和不受控制的膀胱收縮為特征的常見病癥。癥狀包括尿急、尿頻、夜尿和欲望性 失禁（urge incontinence)。盡管它們部分是由于逼肌有缺陷的行為但它們的病因還沒有 被完全認識。排尿訓練通常是主要的治療，而藥物（包括抗毒蕈堿劑）通常不能減輕所有 的癥狀。
[0003] 泌尿障礙可包括但不限于，失禁（不能控制尿流）、間質(zhì)性膀胱炎（1C)、膀胱疼痛 綜合征（BPS)、良性前列腺增生（PBH)、泌尿道的癌癥；其中有一些可能具有嚴重的、甚至危 急生命的并發(fā)癥。
[0004] 因此非常期望提供治療和/或預防上述病癥的新藥物。
[0005] 本發(fā)明的化合物對p75神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體有親和性。
[0006] 神經(jīng)營養(yǎng)素屬于蛋白質(zhì)族，其生物效應尤其為神經(jīng)元的存活、發(fā)育和功能。
[0007] p75受體，是所有神經(jīng)營養(yǎng)素的受體，是一種腫瘤壞死因子（TNF)受體族的跨膜糖 蛋白。（W.J. Friedman and L.A. Greene, Exp. Cell. Res·, (1999) ,253, 131-142)。p75 受體 在若干細胞類型中表達，且若干生物功能歸因于所述受體：首先，神經(jīng)營養(yǎng)素對受體酪氨酸 激酶（trk)的親和性的調(diào)節(jié)；其次，在缺少trk的情況下，通過細胞凋亡的細胞死亡的信號 的誘發(fā)。而且，神經(jīng)營養(yǎng)素前體，能以高親和性與P75結(jié)合，被認為是神經(jīng)元和某些細胞系 中P75依賴性細胞凋亡的強有力的誘導劑。
[0008] p75受體，不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中而且在許多外周組織如神經(jīng)、肝臟、膀胱肌 肉和前列腺中，是細胞存活/增殖或死亡過程中的關鍵組分。此多效性受體具有多重 甚至相反的功能，這可能依賴于細胞和組織類型、以及依賴于機體的生理病理狀態(tài)。已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)選擇性過表達膀胱神經(jīng)生長因子的小鼠表現(xiàn)出：增強的膀胱壁神經(jīng)支配，減小的 膀胱容量，更頻繁的排尿，增強的非排泄性膀胱收縮；所有與膀胱過度活動癥（0ΑΒ)表 型一致的表現(xiàn)（Girard BMand al "Neurotrophin/receptor expression in urinary bladder of mice with overexpression of NGF in urothelium，'Am J Physiol Renal Physiol. 300:F345 -F355, (2011))。
[0009] 還發(fā)現(xiàn)在有阻塞性膀胱的人或有間質(zhì)性膀胱炎或膀胱疼痛綜合征（IC/BPS) 那些人中，與健康對照相比NGF的組織水平高（Steers WD and Tuttle JB, Nat Rev Urol (2006) ,vol 3 (2) ,101-110 ;Liu HZ et al. (2009), BJUI104, 1476-1481)。
[0010] p75受體和受體在大鼠膀胱各處表達并在逼尿平滑肌的神經(jīng)纖維、尿道上皮層 下神經(jīng)叢、和與尿道上皮層下膀胱脈管系統(tǒng)相關的神經(jīng)纖維中存在（Klinger MB and al，'p75NTR Expression in Rat Urinary Bladder Sensory Neurons and Spinal Cord with Cyclophosphamide-Induced Cystitis，'J. Comp. Neurol. 507:1379 - 1392，（2008))。
[0011] p75受體在逼尿平滑肌細胞上的過表達NGF的過表達一起可能在逼尿肌的功能上 起有害的作用。
[0012] 根據(jù)第一目標，本發(fā)明提供p75受體拮抗劑在制備用于治療和/或預防膀胱過度 活動癥及其它泌尿障礙的藥物中的用途。
[0013] 在本專利申請中術語"p75受體拮抗劑在制備藥物中的用途"必須理解為術語 "P75受體拮抗劑用于制備用于……的藥物"、或"p75受體拮抗劑用于"、或"p75受體拮抗劑 用作藥物"的同義詞。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明提供以下通式（I)的p75受體拮抗劑在制備用于 治療和/或預防膀胱活動過度的藥物中的用途：
[0015]
【權利要求】
1. P75受體拮抗劑，其用于制備用于治療和/或預防膀胱活動過度的藥物。
2. 權利要求1的p75受體拮抗劑，選自： a)通式⑴化合物：
其中： m(I)表示0或1 ; A(I)表示：
且B(I)表示氫原子 或者 A(I)表不氫原子且B(I)表不：
W(I)_為含氮的雜環(huán)，選自：
1-3表示1、2或3 ; n(I)表示1或2 ; R1(I)表示鹵原子、（Q-C；)烷基、三氟甲基、（Q-C；)烷氧基或三氟甲氧基； R2(I)表示氫原子、鹵原子、（C「C4)烷基、三氟甲基、（C「C4)烷氧基、三氟甲氧基、COOR (I) 基團或CONH2基團； R5(I)表示下式的基團：
其中R3(I)和R4(I)，位于任意一個可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、（Q-C；) 烷基或（C「C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、COOHXOCKCrC；)烷基、C0NH2、C0NR6 (i) R7g)或 NHCOR? 基團； R(I)、R6a)和R7a)彼此獨立地表示（CfQ)烷基； 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在； b) 通式（II)化合物：
其中： m(II)為 0 或 1 ; Α(π)為：
且Β(ΙΙ)為氫原子 或者 A(II) % ：
， R1(II)和R2(II)，相同或不同，獨立地為氫或齒原子、烷基、氟代烷基、CrC 2全 氟代烷基或CfC4烷氧基或三氟甲氧基； η(π)為 1 或 2 ; R3(II)為下式的基團：
其中R4(II)和R5(II)，相同或不同，位于任意可利用的位置上，獨立地為氫或鹵原子、羥 基、烷基、氟代烷基、&-(：2全氟代烷基或烷氧基、三氟甲氧基、氰基、C00H、 C00 烷基、C0NH2、C0NR6aiI)R7an)或 NHC0R(m)基團； Rai)、R6(n)和 R7ai)為 CfQ 烷基； 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在； c) 通式（III)化合物：
其中： Α(ΠΙ)表不基團：
η(ΠΙ)表示1或2 ; m(III)表示0或1 ; Y(m)表示碳、氮、硫或氧原子或單鍵或雙鍵； Χ(ΠΙ)、Χ/ΙΠ )和Χ2(ΠΙ)表示碳、氮、硫或氧原子，其中Χ(ΠΙ)、Χ/ ΙΠ )和Χ2(ΠΙ)中至少一個不 是碳原子； R(m)和Rl(m)，位于任意一個可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、（C「C 4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOICOO^-C；)烷基、C0NR5(III)R6 (III) 或 NHC0R5(m)基團； 或者R1(III)表示選自以下的基團：
R(m)的定義保持不變； r3(iid和R4am，位于任意一個可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、 （Ci_C4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOICOO^-C；)烷基、C0NR5(III)R6 (III) 或 NHC0R5an)基團； W(m)-為選自以下的含氮雜環(huán)：
1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2(m)表示下式的基團：
r7(iid和R8am，位于任意一個可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、 （Ci_C4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOHXOCKQ-C；)烷基、COCKQ-C；)環(huán)烷基、 S0(CrC4)烷基、S02(CrC4)烷基、C0NH 2、C0NR5aiI)R6(m)或 NHC0R5(m)基團； 或者R7(III)和R8(III)之一表示選自以下的雜環(huán)：
Ζ(ΠΙ)表示氧或硫原子； R5(m)和R6an)表示氫或Q-C；烷基； 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在； d)通式（IV)化合物：
其中： n(IV)表示1或2 ; m(IV)表示0或1 ; A(IV)表示式（YGV))的稠合雜環(huán)基團
且B(IV)表示氫原子； 或者 A(IV)表示氫原子；且 B(IV)表示式（YGV))的稠合雜環(huán)基團
式Y(jié)(IV)的稠合雜環(huán)可通過任意可利用的碳原子與分子的其余部分連接，且其中： U(IV)構(gòu)成： 芳香或飽和的6-原子母核，含有一個或兩個氮原子，該母核可被一個或兩個鹵原子、 一個或兩個（CfC4)烷基或（Q-Q)烷氧基、或一個或兩個全氟代烷基取代；或 芳香或飽和的5-原子母核，含有氮、氧或硫原子，該母核可被一個或兩個（Q-C；)烷基 取代； X(IV)和XI(IV)彼此獨立地表示CH或N ; R(IV)和R1(IV)，位于任意可利用位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、（Q-C；)烷基、 (CrC4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COCKCfC；)烷基、C0NR3( IV)R4(IV)或 NHC0R3(IV)基團； W(IV)_為選自以下的含氮雜環(huán)：
1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2(IV)表示下式的基團：
其中R5(IV)和R6(IV)，位于任意可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、（C「C 4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、或基團COOHAOCKCfC；)烷基、COCKQ-C；) 環(huán)烷基、SCKQ-C；)烷基、S0 2(CrC4)烷基、C0NR3Gv)R4(iv)、NR3 Gv)R4Gv)或 NHC0R3(IV)基團； 或者基團R5(IV)和R6(IV)之一也可表示選自以下的雜環(huán)：
Z(IV)表示氧或硫原子； R3(IV)和R4(IV)表示氫或Q-C；烷基， 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在。
3. 權利要求1或2的p75受體拮抗劑，選自： 化合物η ° 1 :1-[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基）-3,6-二氫-2H-吡 啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基）-3, 8-二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-基]-乙酮； 化合物 n° 2 :6-{(3S，5R)-3, 5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2, 4, 6, 7-四氫吡唑 并[4, 3-c]吡啶-5-基）乙基]哌嗪-1-基}煙酸鹽酸鹽； 化合物 η ° 3 :6-{(3S，5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡 啶-1-基）-2_氧代乙基]_3, 5-二甲基哌嗪-l-基}煙酸； 化合物η ° 4 :1- (2-苯基-2, 4, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基）-2- (8-批 Ρ定-3-基-3, 8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]半燒_3_基）乙酮； 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在。
4. ρ75受體拮抗劑在制備用于治療和/或預防膀胱活動過度的藥物中的用途。
5. 權利要求的4用途，其中所述ρ75受體拮抗劑選自： a)通式⑴化合物：
其中： m(I)表示0或1 ; A(I)表示： 且B(I)表示氫原子
或者 A(I)表不氫原子且B(I)表不：
W(I)_為選自以下的含氮雜環(huán)：
1-3表示1、2或3 ; n(I)表示1或2 ; R1(I)表示鹵原子、（Q-C；)烷基、三氟甲基、（Q-C；)烷氧基或三氟甲氧基； R2(I)表示氫原子、鹵原子、（C「C4)烷基、三氟甲基、（C「C4)烷氧基、三氟甲氧基、COOR (I) 基團或CONH2基團； R5(I)表示下式的基團：
其中R3(I)和R4(I)，位于任意一個可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、（Q-C；) 烷基或（C「C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、COOHXOCKCrC；)烷基、C0NH2、C0NR6 (i) R7g)或 NHCOR? 基團； R(I)、R6a)和R7a)彼此獨立地表示（CfQ)烷基； 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在。 b)通式（II)化合物：
其中： m(II)為 0 或 1 ; Α(π)為：
且B(II)為氫原子 或者 A(II) % ：
， R1(II)和R2(II)，相同或不同，獨立地為氫或鹵原子、（C「C4)烷基、（C「C 4)氟代烷基、 (C「C2)全氟代燒基或（C「C4)燒氧基或二氟甲氧基； η(π)為 1 或 2 ; R3(II)為下式的基團：
其中R4(II)和R5(II)，相同或不同，位于任意可利用的位置上，獨立地為氫或鹵原子、羥 基、（Ci_C4)燒基、（Ci_C4)氟代燒基、（Ci-C2)全氟代燒基或（Ci_C 4)燒氧基、二氟甲氧基、氰 基、COOH'COCKCfC；)烷基、C0NH2、C0NR6 an)R7(m)或 NHCOR(m)基團； R(II)、R6(n)和R7ai)彼此獨立地為（CfQ)烷基； 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在； c)通式（III)化合物：
其中： Α(πι)表不基團：
η(ΠΙ)表示1或2 ; m(III)表示0或1 ; Υ(ΠΙ)表示碳、氮、硫或氧原子或單鍵或雙鍵； χ(ΠΙ)、χ/ΙΠ)和χ2(ΠΙ)表示碳、氮、硫或氧原子，其中χ (ΠΙ)、χ/ΙΠ)和Χ2(ΠΙ)中至少一個不 是碳原子； R(m)和Rl(m)，位于任意一個可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、（C「C 4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOICOO^-C；)烷基、C0NR5(III)R6 (III) 或 NHC0R5(m)基團； 或者R1(III)表示選自以下的基團：
R(m)的定義保持不變； r3(iid和R4am，位于任意一個可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、 （Ci_C4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOICOO^-C；)烷基、C0NR5(III)R6 (III) 或 NHC0R5an)基團； W(m)-為選自以下的含氮雜環(huán)：
1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2(m)表示下式的基團：
r7(iid和R8am，位于任意一個可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、 （Ci_C4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOHXOCKQ-C；)烷基、COCKQ-C；)環(huán)烷基、 S0(CrC4)烷基、S02(CrC4)烷基、C0NH 2、C0NR5aiI)R6(m)或 NHC0R5(m)基團； 或者R7(III)和R8(III)之一表示選自以下的雜環(huán)：
表示氧或硫原子； R5(m)和R6(m)表示氫或Q-C；烷基； 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在。 d)通式（IV)化合物：
其中： n(IV)表示1或2 ; m(IV)表示0或1 ; A(IV)表示式（YGV))的稠合雜環(huán)基團 且B(IV)表示氫原子；
或者 A(IV)表示氫原子；且 B(IV)表示式（YGV))的稠合雜環(huán)基團
式Y(jié)(IV)的稠合雜環(huán)可通過任意可利用的碳原子與分子的其余部分連接，且其中： u(IV)構(gòu)成： -芳香或飽和的6-原子母核，含有一個或兩個氮原子，該母核可被一個或兩個鹵原子、 一個或兩個（CfC4)烷基或（Q-Q)烷氧基、或一個或兩個全氟代烷基取代； -或芳香或飽和的5-原子母核，含有氮、氧或硫原子，該母核可被一個或兩個基團 (C「C4)烷基取代； X(IV)和XI(IV)彼此獨立地表示CH或N ; 位于任意可利用位置上的R(IV)和R1(IV)，獨立地表示氫原子、鹵原子、基團（Q-C；)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、或基團COOHAOCKCi-C；)烷基、C0NR3(IV) R4(IV)或 NHC0R3(IV);基團； -W(IV)-為選自以下的含氮雜環(huán)：
1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2(IV)表示下式的基團：
其中R5(IV)和R6(IV)，位于任意可利用的位置上，獨立地表示氫原子、鹵原子、（C「C 4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、或基團COOHAOCKCfC；)烷基、COCKQ-C；) 環(huán)烷基、SCKQ-C；)烷基、S0 2(CrC4)烷基、C0NR3Gv)R4(iv)、NR3 Gv)R4Gv)或 NHC0R3(IV)基團； 或者基團R5(IV)和R6(IV)之一也可表示選自以下的雜環(huán)：
Z(IV)表示氧或硫原子； R3(IV)和R4(IV)表示氫或基團烷基， 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在。
6.權利要求4或5的用途，其中所述p75受體拮抗劑選自： 化合物η ° 1 :l-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-3,6-二氫-2H-吡 啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基）-3, 8-二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-基]-乙酮； 化合物 n° 2 :6-{(3S，5R)-3, 5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2, 4, 6, 7-四氫吡唑 并[4, 3-c]吡啶-5-基）乙基]哌嗪-1-基}煙酸鹽酸鹽； 化合物 η ° 3 :6-{(3S，5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡 啶-1-基）-2_氧代乙基]_3, 5-二甲基哌嗪-l-基}煙酸； 化合物η ° 4 :1- (2-苯基-2, 4, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基）-2- (8-批 Ρ定-3-基-3, 8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]半燒_3_基）乙酮； 所述化合物以堿或與酸的加成鹽形式存在。
【文檔編號】A61P13/10GK104144688SQ201280070033
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2012年12月20日 優(yōu)先權日:2011年12月20日
【發(fā)明者】R·阿瓦洛尼, M·巴羅尼, T·克羅西 申請人:賽諾菲