鍺與氨基酸和羧酸的配合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式Ge[OH]a[AA]b[CA]c(I)的鍺與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物，其中AA是氨基酸，CA是羧酸，a＝0-3，b＝1-3，с＝0-3，且1≤b+c≤4，其中在該配合物中的AA和CA可以相同或不同，且本發(fā)明涉及該配合物的制備方法。該方法在于制備α-二氧化鍺的水性混懸液，向所生產(chǎn)的二氧化鍺的水性混懸液中加入氨基酸和羧酸，將產(chǎn)生的混合物在攪拌下在40-100℃的溫度下加熱2-14小時，然后過濾，除去水，產(chǎn)生固體形式的配合物。該方法能夠制備具有可控組成和可控的鍺與氨基酸和羧酸之比的穩(wěn)定的配合物，其在固體形式下是穩(wěn)定的且可以用于醫(yī)藥。
【專利說明】鍺與氨基酸和羧酸的配合物及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新的鍺與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物及其制備方法。
[0002] 更具體地，本發(fā)明涉及式（I)的鍺與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物的制備方 法，
[0003] Ge[0H]a[AA]b[CA]c (I)
[0004] 該方法包括使氨基酸或氨基酸和羧酸的混合物的水溶液與二氧化鍺反應(yīng)。由此生 產(chǎn)的鍺配位化合物可以用于不同的工程學(xué)領(lǐng)域，優(yōu)選醫(yī)藥領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0005] 包含鍺的化合物廣泛應(yīng)用于不同的科學(xué)和工程學(xué)領(lǐng)域，例如作為半導(dǎo)體和生產(chǎn)聚 酯類和聚烯烴類的催化劑，用于制備用于遠(yuǎn)程通信設(shè)施的光纖和用于IR光譜學(xué)的透鏡和 眼鏡。
[0006] 近來，鍺化合物因其藥理學(xué)活性還取得了在醫(yī)藥中的應(yīng)用。鍺化合物的生物學(xué)特 性包括確保氧在身體組織內(nèi)運輸?shù)哪芰驮鰪?qiáng)身體的免疫狀態(tài)和抗腫瘤活性。
[0007] 鍺化合物以兩種主要形式使用，即有機(jī)形式（包含Ge-c鍵）或無機(jī)形式（作為 鹽、氧化鍺及其配位化合物）。例如，美國專利US4271084(1981，IPC:C 07F 7/30)要求保 護(hù)包含鍺的有機(jī)聚合物，即羧乙基鍺倍半氧化物，其通過聚合3-三氯甲鍺烷基丙酸生產(chǎn)。 原料是二氧化鍺，其被次磷酸（Η 3Ρ02)在鹽酸的存在下還原，由此產(chǎn)生氯化鍺-磷酸配合 物。通過與丙烯酸（CH2 = CHC00H)反應(yīng)將由此生產(chǎn)的配位化合物轉(zhuǎn)化成3-三氯甲鍺烷 基丙酸。美國專利US5386046(1995，IPC:C07F 7/30)公開了羧乙基鍺倍半氧化物，其使 用四氯化鍺、四甲基二硅氧烷和丙烯酸生產(chǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)的包含鍺的有機(jī)聚合物有效地治療 神經(jīng)精神性障礙（參見美國專利US4281015，1981，IPC:A61K 31/28)、眼?。▍⒁娒绹鴮?利 US4296123,1981，IPC:A61K 31/28)、肝病（參見美國專利 US4309412,1982, IPC:A61K 31/74)、肺纖維化（參見美國專利US4321273,1982, IPC:A61K 31/28)、過敏性疾病（參見 美國專利 US4322402,1982, IPC:A61K 31/74)和肝炎（參見美國專利 US5340806,1994， IPC:A61K 31/79)。它們還促進(jìn)人體內(nèi)的干擾素產(chǎn)生（參見美國專利US4473581，1984， IPC:A61K 31/28)并且防止其受到感冒影響（參見美國專利US4898882,1990, IPC:A61K 31/28)。
[0008] 美國專利US3825546 (1974, IPC :C07D 29/28)描述了包含鍺的氮雜螺烷 (azaspirans)(含氮的雜環(huán)化合物）的制備，稱作螺鍺。生產(chǎn)螺鍺的方法是多步合成，其中 起始化合物是二烷基鍺，即二甲基-或二乙基鍺（R 2GeH2)。在兩步中使用丙烯酸甲酯、叔丁 醇鉀和20%硫酸溶液將二烷基鍺轉(zhuǎn)化成4, 4-二烷基-4-甲鍺烷基-環(huán)己酮。此后，螺鍺在 幾個步驟中得自4, 4-二烷基-4-甲鍺烷基-環(huán)己酮。
[0009] 美國專利US4468393(1984, IPC :A61K 31/555)顯示螺鍺化合物、尤其是二乙基螺 鍺及其鹽用于通過注射或口服給藥治療關(guān)節(jié)炎。螺鍺的靜脈內(nèi)注射劑量為50-80mg/m 2體表 面積。用于治療具有嚴(yán)重類風(fēng)濕癥狀的關(guān)節(jié)炎的推薦的螺鍺治療劑量為肌內(nèi)1.5mL水溶液 (30mg/mL)。將這種療法在前6周過程中每周進(jìn)行2次，在實現(xiàn)消退后每周1次。該療程通 常需要3-6個月的期限。當(dāng)每日2次給予包含200mg螺鍺的膠囊2周、然后每日1次持續(xù) 6周時，口服治療可能是有效的。
[0010] 上述制備包含鍺的有機(jī)化合物的方法是多步和復(fù)雜的方法。它們需要有機(jī)溶劑用 于分離和純化目標(biāo)化合物。例如，3-三氯甲鍺烷基丙酸的水解和縮合依賴于方法的期限和 其他因素且這影響終產(chǎn)物的質(zhì)量。螺鍺的合成包括5步，其結(jié)果是基于起始化合物的終產(chǎn) 物收率極低。
[0011] 已知用于制備包含鍺的有機(jī)化合物的方法，所述包含鍺的有機(jī)化合物是鍺酸或偏 鍺酸的堿金屬鹽與一些氨基酸或有機(jī)酸反應(yīng)的產(chǎn)物。例如，美國專利US3674823 (1972, IPC : C07F 7/00)提出了一項發(fā)明，其僅涉及鍺酸和半胱氨酸的1:1摩爾比的化合物。該化合物 具有治療肝炎、風(fēng)濕病和滲出性濕疹（hydro eczema)的活性。通過將二氧化鍺的水溶性形 式溶于熱水由此形成鍺酸、然后過濾該溶液、將pH調(diào)整至4并且向鍺酸水溶液中加入半胱 氨酸制備該化合物。此后，將該溶液加熱2小時，然后過濾，通過蒸餾濃縮。在冷卻時從濃 溶液中分離產(chǎn)物。還可以通過向溶液中加入乙醇或丙酮分離產(chǎn)物。美國專利US3674823未 公開使用其他氨基酸得到鍺化合物的可行性。
[0012] 如專利DE3212817,1983, IPC :C07F 7/30中所公開的，為偏鍺酸的鉀或鈉鹽與一 些羧酸或氨基酸反應(yīng)產(chǎn)物的鍺化合物的制備方法構(gòu)成了用于我們要求保護(hù)的方法的大部 分現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)內(nèi)容并且我們照此采用。如專利DE3212817中所公開的鍺化合物的制備方 法在于加熱氧化鍺與氫氧化鉀或氫氧化鈉的濃水溶液，以便將二氧化鍺轉(zhuǎn)化成偏鍺酸的可 溶性鉀或鈉鹽；濃縮、冷卻且然后將該混合物在加熱下與羧酸、羧酸混合物或氨基酸一起混 懸于水。得到備用溶液形式的產(chǎn)物或通過加入醇從溶液中沉淀。有用的氨基酸例如為天冬 氨酸和谷氨酸；有用的羧酸包括檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、酮戊二酸和富馬酸；還可以使 用羥基羧酸（乳酸或抗壞血酸）。得到的化合物為偏鍺酸的堿金屬鹽與上述舉出的酸和氨 基酸反應(yīng)的產(chǎn)物，其充分溶于水且具有生物學(xué)和藥理學(xué)特性。
[0013] 在專利DE3212817中，用Litchfield和Wilcockson的方法在小鼠中研究了鍺與琥 珀酸和檸檬酸形成的鍺化合物的毒性。對于腹膜內(nèi)給藥，LD50分別為275mg/kg和>2500mg/ kg。對上述化合物進(jìn)行洋蔥試驗。將洋蔥種子（洋蔥（Allium c印a))在培育皿上溫育。當(dāng) 發(fā)芽的洋蔥根達(dá)到lcm長時，將它們轉(zhuǎn)移到包含測試化合物水溶液的培養(yǎng)皿中，其中鍺濃 度為0. 0625%、0. 125%、0. 25%和0. 5%。結(jié)果清楚地顯示鍺化合物具有抑制細(xì)胞效應(yīng)，其 與有絲分裂周期減少相關(guān)。在被診斷為卵巢癌和子宮惡性腫瘤的6位住院患者中測試鍺與 天冬氨酸形成的鍺化合物?；颊呖诜邮躭〇〇mg 10%溶液形式的該物質(zhì)，每日2次。手術(shù) 切除腫瘤。全部患者顯示健康方面顯著的改善。此外，5位患者未顯示腹腔或體內(nèi)骨盆腔中 的滲出物。無毒性副作用。無一患者在1個月后進(jìn)行術(shù)后檢查中顯示滲入。
[0014] 專利DE3212817中公開的方法存在如下缺陷：
[0015] ?不僅使用氫氧化鉀和氫氧化鈉通過形成偏鍺酸的鉀或鈉鹽將二氧化鍺轉(zhuǎn)化為 可溶性形式使得該方法復(fù)雜化，而且該方法還導(dǎo)致終產(chǎn)物中出現(xiàn)堿金屬陽離子，而這是得 到的化合物的藥理學(xué)應(yīng)用中不期望的；
[0016] ?鍺與酸形成的鍺配位化合物通常僅在水溶液中保持穩(wěn)定且在進(jìn)行從水中分離 的嘗試時被破壞；在專利DE3212817中，僅在實施例1中分離了鍺與琥珀酸形成的鍺化合 物；其他實例產(chǎn)生了鍺與天冬氨酸和羧酸形成的溶液，而這可以用作它們在固體形式下不 穩(wěn)定且不能從水溶液中分離的證據(jù)；
[0017] ?鑒于如下事實：實施例2-4中得到的終產(chǎn)物是溶液，得到的包含有機(jī)鍺化合物 的水溶液是包含偏鍺酸的鉀或鈉鹽、羧酸和鍺與羧酸形成的鍺化合物的混合物；這種包含 目標(biāo)產(chǎn)物的水溶液的醫(yī)學(xué)應(yīng)用是困難的，這歸因于其中出現(xiàn)上述舉出的污染物；
[0018] ?鍺與氨基酸形成的有機(jī)鍺化合物的制備因使用天冬氨酸而是費力耗時的（參 見實施例3)。
[0019] 發(fā)明目的
[0020] 本發(fā)明的一個目的在于研發(fā)用于制備鍺與化學(xué)上不同的氨基酸和羧酸形成的鍺 配位化合物的簡單方法，使得所述配位化合物是穩(wěn)定的且易于轉(zhuǎn)移到水溶液中。
[0021] 本發(fā)明的另一個目的在于研發(fā)用于制備鍺與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物 的方法，使得可以提供對鍺與氨基酸和羧酸在配位化合物中的比例的控制并且控制該配合 物的組成。
[0022] 本發(fā)明的另一個目的在于提供鍺與化學(xué)上不同的氨基酸和羧酸形成的鍺配位化 合物，使得所述配位化合物是穩(wěn)定的且易于轉(zhuǎn)移到水溶液中。
[0023] 本發(fā)明的另一個目的在于提供具有期望的組成和期望的配合物中鍺與氨基酸和 羧酸之比的鍺配位化合物。
[0024] 發(fā)明概述
[0025] 所要求的目標(biāo)因請求保護(hù)的鍺與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物的制備方法 而得以實現(xiàn)，該方法包括：混合二氧化鍺與水，由此得到二氧化鍺的水性混懸液；向得到的 二氧化鍺混懸液中添加至少一種氨基酸或至少一種氨基酸和至少一種羧酸的混合物；在 40-100°C的溫度下將得到的混合物加熱2-14小時，以便產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物，其為鍺與氨基酸或 與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物；和除去水，得到粉狀產(chǎn)物。
[0026] 由此產(chǎn)生的鍺與氨基酸或與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物是白色無定形粉 末，充分溶于水，具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0027] Ge[0H]a[AA]b[CA]c ⑴
[0028] 其中AA是選自如下的氨基酸：大量已知的α-氨基酸，例如（但不限于）丙氨酸、 氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、組氨酸、甘氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、亮氨 酸、正亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、絲氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和/ 或其他氨基酸，例如Υ-氨基丁酸；
[0029] CA是選自如下的羧酸：一元羧酸，例如（但不限于）乙酸、二氯乙酸和異戊酸；二 元羧酸，例如（但不限于）壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羥基羧酸，例如（但不 限于）酒石酸、檸檬酸、乳酸和蘋果酸；輕基苯甲酸，例如（但不限于）水楊酸；和吡啶一元 羧酸，例如（但不限于）煙酸；且
[0030] a = 0-3, b = 1-3, c = 0-3,其中 1 < b+c < 4 ;
[0031] 且其中配位化合物中所有的AA相同或不同，且
[0032] 配位化合物中所有的CA相同或不同。
[0033] 本發(fā)明的詳細(xì)公開內(nèi)容
[0034] 為了制備穩(wěn)定的鍺與廣泛氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物，本發(fā)明提出了一種 簡單方法，其包括最少的步驟數(shù)量，使得其易于作為粉末分離并且通過溶于水再轉(zhuǎn)移到水 溶液中。該方法提供了具有不同比例的鍺與氨基酸和羧酸的鍺配位化合物。該化合物不含 不期望的離子且適用于藥物活性劑。
[0035] 本發(fā)明的方法的特征在于混合二氧化鍺與水，得到水性混懸液，在攪拌下向二氧 化鍺的水性混懸液中加入氨基酸或氨基酸和羧酸，在40-100°C的溫度下將該混合物攪拌 2-14小時，得到目標(biāo)產(chǎn)物的溶液，然后除去水，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為無定形白色粉末。
[0036] 所用的二氧化鍺可以是水不溶性的α多晶型物或水溶性的β多晶型物。更優(yōu)選 水不溶性的α -二氧化鍺，當(dāng)與水混合時，其產(chǎn)生二氧化鍺在水中的混懸液。
[0037] 根據(jù)該方法可以加入幾種氨基酸和幾種羧酸。
[0038] 用于本發(fā)明方法的氨基酸（ΑΑ)包括：來自廣泛已知的α -氨基酸的氨基酸，例如 (但不限于）丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、組氨酸、甘氨酸、谷氨 酸、異亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、絲氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、色氨 酸、苯丙氨酸；和其他氨基酸，例如氨基丁酸。還可以使用不同氨基酸的混合物、特別是 上述舉出的氨基酸的混合物。優(yōu)選α_氨基酸用于上下文中的方法。
[0039] 用于本發(fā)明方法的羧酸（CA)包括一元羧酸、二元羧酸、羥基羧酸、羥基苯甲酸或 這些酸的混合物。有用的一元羧酸包括（但不限于）乙酸、二氯乙酸和異戊酸。有用的二 元羧酸包括（但不限于）壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸。有用的羥基羧酸包括 (但不限于）酒石酸、檸檬酸、乳酸和蘋果酸。有用的羥基苯甲酸包括（但不限于）水楊酸。 有用的吡啶一元羧酸包括（但不限于）煙酸。
[0040] 鍺配位化合物中鍺與酸之比取決于加入到二氧化鍺水性混懸液中的氨基酸和羧 酸的量?？刂萍尤氲乃崤c二氧化鍺的量之間的比例，可以得到具有不同比例的酸與二氧化 鍺的配位化合物。當(dāng)將酸與二氧化鍺以化學(xué)計算量混合時，形成配位化合物，其中鍺與酸的 摩爾比為1:1。當(dāng)以相對于化學(xué)計算量2倍、3倍或4倍量加入酸時，得到的配位化合物分 別具有2:1、3:1或4:1的酸與鍺的摩爾比。
[0041] 本申請上下文中的術(shù)語"酸"是指氨基酸或氨基酸的混合物、羧酸或羧酸的混合 物、或全部的氨基酸和羧酸。
[0042] 進(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生目標(biāo)鍺與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物時的溫度為 40-100°C。優(yōu)選的溫度為80-100°C，更優(yōu)選的溫度為85-100°C。
[0043] 反應(yīng)時間為2-14小時。優(yōu)選的反應(yīng)時間為4-10小時，更優(yōu)選的反應(yīng)時間為4-6 小時。
[0044] 通過完全溶解二氧化鍺（當(dāng)使用不溶性的二氧化鍺時）和形成澄清溶液表明包含 鍺的配位化合物形成。其他方法也可以用于監(jiān)測產(chǎn)物形成，例如涉及采樣和分析樣品的那 些方法。
[0045] 為了分離包含鍺的化合物，過濾溶液，然后通過一些公知方法從溶液中除去水。任 意已知的方法適合于該目的，例如水蒸發(fā)、真空蒸餾或凍干（冷凍干燥）。
[0046] 可以將不同的氨基酸和羧酸作為酸的混合物同時加入到二氧化鍺的水性混懸液 中，否則，可以采用連續(xù)添加不同的氨基酸和羧酸。
[0047] 該方法的一種變化形式是這樣的方法，其中將氨基酸加入到二氧化鍺的水性混懸 液中，將得到的混合物在攪拌下在80-100°C的溫度下加熱5-10小時期限，直到形成澄清溶 液為止，然后將羧酸加入，并且在80-KKTC下繼續(xù)加熱1-2小時，過濾該溶液，除去水，得到 固體形式的配位化合物。
[0048] 該方法的另一種變化形式是這樣的方法，其中將羧酸加入到二氧化鍺的水性混懸 液中，將得到的混合物在攪拌下在80-100°C的溫度下加熱5-10小時期限，直到形成澄清溶 液為止，然后將氨基酸加入，并且在80-KKTC下繼續(xù)加熱1-2小時，過濾該溶液，除去水，得 到固體形式的配位化合物。
[0049] 該方法的另一種變化形式是這樣的方法，其中將氨基酸和羧酸的混合物加入到二 氧化鍺的水性混懸液中，將得到的混合物在攪拌下在80-100°C的溫度下加熱2-10小時期 限，直到形成澄清溶液為止，過濾該溶液，除去水，得到固體形式的配位化合物。
[0050] 得到產(chǎn)物，為白色無定形粉末，其易溶于水。
[0051] 對通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的不同的鍺與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物研究NMR 和IR光譜并且對這些配位化合物進(jìn)行元素分析。由此得到的數(shù)據(jù)顯示包含鍺的化合物具 有如下一般結(jié)構(gòu)式：
[0052] Ge[0H]a[AA]b[CA]。⑴
[0053] 其中AA是選自如下的氨基酸：大量已知的α-氨基酸，例如（但不限于）丙氨酸、 氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、組氨酸、甘氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、亮氨 酸、正亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、絲氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和/ 或其他氨基酸，例如Υ-氨基丁酸；
[0054] CA是選自如下的羧酸：一元羧酸，例如（但不限于）乙酸、二氯乙酸和異戊酸；二 元羧酸，例如（但不限于）壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羥基羧酸，例如（但不 限于）酒石酸、檸檬酸、乳酸和蘋果酸；輕基苯甲酸，例如（但不限于）水楊酸；和吡啶一元 羧酸，例如（但不限于）煙酸；且
[0055] a = 0-3, b = 1-3, c = 0-3,其中 1 < b+c < 4。
[0056] 上述舉出的水溶液中的酸與二氧化鍺形成配位化合物，其不僅在水溶液中是穩(wěn)定 的，而且可以以純的形式分離。這一結(jié)果通過在氮與鍺原子（N - Ge)或羥基羧酸的0H氧 與鍺（HO -Ge)之間形成配位鍵得以強(qiáng)化。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的優(yōu)選化合物II-XI的具體結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0058]

【權(quán)利要求】
1. 下式的鍺與氨基酸或與氨基酸和羧酸形成的鍺配位化合物： Ge[OH]a[AA]b[CA]c (I) 其中AA是氨基酸； CA是羧酸； a = 0-3, b = 1-3, c = 0-3,且 1 < b+c < 4 ; 且其中配位化合物中所有的AA相同或不同，且 配位化合物中所有的CA相同或不同。
2. 權(quán)利要求1的鍺配位化合物， 其中氨基酸選自：α -氨基酸，例如丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、纈氨酸、正纈 氨酸、組氨酸、甘氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、絲 氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和非α-氨基酸的氨基酸，例如 Υ-氨基丁酸； 且 羧酸選自：一元羧酸，例如乙酸、二氯乙酸和異戊酸；二元羧酸，例如壬二酸、丙二酸、 草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羥基羧酸，例如酒石酸、檸檬酸、乳酸和蘋果酸；羥基苯甲酸，例 如水楊酸；和吡啶一元羧酸，例如煙酸。
3. 權(quán)利要求1的鍺配位化合物，具有結(jié)構(gòu)式ΙΙ-ΧΙ :

其中Ri表示相應(yīng)的α -氨基酸部分；R2和R3表示相應(yīng)的羥基羧酸部分；且R4表示相應(yīng) 的二元羧酸部分。
4.權(quán)利要求3的鍺配位化合物，具有： 結(jié)構(gòu)式Π ，其中所述氨基酸是精氨酸；或 結(jié)構(gòu)式III，其中所述氨基酸是賴氨酸；或 結(jié)構(gòu)式IV，其中所述氨基酸是蘇氨酸；或 結(jié)構(gòu)式VII，其中所述氨基酸是精氨酸或蘇氨酸，且所述羧酸是壬二酸或富馬酸；或 結(jié)構(gòu)式VI，其中所述氨基酸是賴氨酸，且所述羧酸是檸檬酸；或 結(jié)構(gòu)式VIII，其中所述氨基酸是甘氨酸或谷氨酸，且所述羧酸是檸檬酸或蘋果酸；或 結(jié)構(gòu)式V，其中所述氨基酸是賴氨酸，且所述羧酸是水楊酸；或 結(jié)構(gòu)式IX，其中所述氨基酸是蘇氨酸，且所述羧酸是煙酸；或 結(jié)構(gòu)式X，其中所述羧酸是二氯乙酸，且所述氨基酸是蘇氨酸；或 結(jié)構(gòu)式XI，其中所述氨基酸是甘氨酸，且所述羧酸是檸檬酸和蘋果酸。
5. 鍺與精氨酸和壬二酸形成的鍺配位化合物。
6. 制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括： 提供α-二氧化鍺的水性混懸液； 向α-二氧化鍺的水性混懸液中加入至少一種氨基酸或至少一種氨基酸和至少一種 羧酸； 將得到的混合物在攪拌下在40-100°C的溫度下加熱2-14小時，然后過濾，并除去水， 從水溶液中分離配位化合物。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述加熱在80-100°C的溫度下進(jìn)行4-10小時。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述加熱在85-100°C的溫度下進(jìn)行4-6小時。
9. 權(quán)利要求6的方法，其中將加熱在攪拌下進(jìn)行至形成澄清溶液為止。
10. 權(quán)利要求6的方法，其中將所述氨基酸和所述羧酸連續(xù)加入或作為混合物加入。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中將氨基酸加入到α -二氧化鍺的水性混懸液中，將得到的 混合物在攪拌下在80-100°C的溫度下加熱5-10小時，直到形成澄清溶液為止，然后將羧酸 加入,并且在80-100°C下繼續(xù)加熱1-2小時，將溶液過濾，并將水除去，得到固體形式的配 位化合物。
12. 權(quán)利要求10的方法，其中將羧酸加入到α -二氧化鍺的水性混懸液中，將得到的混 合物在攪拌下在80-100°C的溫度下加熱5-10小時，直到形成澄清溶液為止，然后將氨基酸 加入,并且在80-100°C下繼續(xù)加熱1-2小時，將溶液過濾，并將水除去，得到固體形式的配 位化合物。
13. 權(quán)利要求10的方法，其中將氨基酸和羧酸的混合物加入到α-二氧化鍺的水性混 懸液中，將得到的混合物在攪拌下在80-100°C的溫度下加熱2-10小時，直到形成澄清溶液 為止，將溶液過濾，并將水除去，得到固體形式的配位化合物。
14. 權(quán)利要求6-13任一項的方法，其中通過選自蒸發(fā)、在加熱下真空蒸饋和凍干（冷凍 干燥）的方法將水除去。
15. 藥物組合物或藥劑，包含權(quán)利要求1-5任一項的鍺配位化合物作為活性成分。
16. 藥物組合物或藥劑，包含鍺與精氨酸和壬二酸形成的鍺配位化合物作為活性成分。
17. 權(quán)利要求16的藥物組合物或藥劑，適合于治療由痤瘡丙酸桿菌 (Propionibacterium acnes)導(dǎo)致的疾病。
18. 權(quán)利要求1-5任一項的化合物作為活性成分在制備用于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化妝品或獸醫(yī) 學(xué)應(yīng)用的活性劑中的用途。
19. 權(quán)利要求18的用途，其中所述化合物是鍺與精氨酸和壬二酸形成的鍺配位化合 物。
【文檔編號】A61K31/28GK104203965SQ201280071062
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月25日
【發(fā)明者】A·D·伊薩耶夫, T·O·曼納舍羅夫, I·V·安波羅索夫, S·K·馬特洛 申請人:Wds醫(yī)藥有限責(zé)任公司