無菌的活性藥物成分的生產(chǎn)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備無菌的活性藥物成分(API)的方法，所述無菌的活性藥物成分(API)在制備用于眼部使用的無菌的產(chǎn)品中是有用的。所述方法包括在保護(hù)性氣氛下AIP粉末的γ射線滅菌處理。
【專利說明】無菌的活性藥物成分的生產(chǎn) 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備無菌藥物物質(zhì)的方法，該無菌藥物物質(zhì)在制備用于眼部使用 的無菌藥物產(chǎn)品中是有用的。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 無菌的活性藥物成分（API)可以通過無菌加工制造，考慮到與最終的藥物制劑 相比的API的低值，無菌加工對于藥物物質(zhì)是非常昂貴的，可替代地，末期滅菌是更加 方便且成本有效的；在這些方法之中，藥典認(rèn)定5個程序（例如，美國藥典第〈1211〉章 "sterilizationandsterilityassuranceofcompendialarticles"）：蒸汽滅菌、干熱 滅菌、氣體滅菌（環(huán)氧乙烷）、通過電離輻射滅菌（Y射線、電子束）、通過過濾滅菌。
[0004] 不是所有的方法都可以適合于與藥物粉末一起使用（通常熱并且濕氣敏感的）， 像在壓力下使用飽和蒸汽在120 °C下、被稱為高壓滅菌器的腔室內(nèi)實(shí)施的蒸汽滅菌或其中 單元在不小于250°C下操作的干熱滅菌。氣體滅菌的最常使用的方法是環(huán)氧乙烷。其中， 環(huán)氧乙烷的缺陷是它的高度易燃的性質(zhì)（除非與適當(dāng)?shù)亩栊詺怏w混合）、它的誘變的性質(zhì) 以及在已處理過的材料，特別那些包含氯離子的材料中的毒性殘留物的可能性。環(huán)氧乙烷 滅菌方法的主要限制因素之一是氣體向需要滅菌的最深處的產(chǎn)品區(qū)域擴(kuò)散的能力有限。因 此，必須確定包裝設(shè)計(jì)和腔室加載方式以允許必需的氣體滲透。
[0005] 無法經(jīng)受熱滅菌的醫(yī)療設(shè)備的快速推廣和關(guān)于環(huán)氧乙烷的安全性的擔(dān)心導(dǎo)致輻 射滅菌的應(yīng)用越來越多。這種方法還可以應(yīng)用于活性藥物成分和最終劑型。通過輻射滅菌 的優(yōu)勢包括低化學(xué)反應(yīng)性、低的可測量的殘留物以及控制更少的變量的事實(shí)。事實(shí)上，輻射 滅菌是獨(dú)特的，因?yàn)榭刂频幕A(chǔ)本質(zhì)上是所吸收的輻射的劑量的控制，所吸收的輻射的劑 量能夠被精確地測量。劑量設(shè)置和劑量證實(shí)程序通常用來驗(yàn)證達(dá)到無菌性保證水平所需的 輻射劑量。輻射僅僅引起最小程度的溫度上升，但是能夠影響某些等級和類型的塑料和玻 璃。
[0006] 使用中的兩種類型的電離輻射是放射性同位素衰減（Y輻射）和電子束輻射。在 任一情況下，產(chǎn)生所需的無菌性保證程度所確定的輻射劑量應(yīng)該是使得在最大的和最小的 劑量設(shè)置值的范圍內(nèi)，被滅菌的制品的性質(zhì)是可接受的。
[0007] 通過過濾對流體滅菌是分離性的方法并且不同于依賴破壞性機(jī)制的其他滅菌方 法。通過微生物保持材料的過濾是頻繁地用于通過物理去除所含的微生物來對不耐熱溶液 滅菌的。這種技術(shù)的缺陷之一是其對低可溶性產(chǎn)物不可適用的，在懸浮液的情況下過濾是 不可實(shí)行的，因?yàn)檫^濾孔是極細(xì)的（下至〇. 2微米），所以非常澄清的溶液是必需的。
[0008] 布林佐胺是碳酸酐酶抑制劑（特別地，碳酸酐酶II)。碳酸酐酶首先在紅細(xì) 胞中（但是也在包括眼睛的其他組織中）被發(fā)現(xiàn)；它被配制為眼用懸浮液（由Alcon Laboratories，Azopt和Azarga?)，用于治療開角型青光眼和由于過多房水產(chǎn)生而升高的 眼內(nèi)壓。它是已知的藥物物質(zhì)并且專論在USP上公開。
[0009] 歐洲專利EP941094BI(AlconLaboratories)描述了用于從未經(jīng)滅菌的藥物物 質(zhì)開始的藥物產(chǎn)品的制造方法，陳述了常規(guī)的滅菌方法無法用于制造包含布林佐胺的懸浮 液，因?yàn)榛衔镌诟邏簻缇臏囟认轮亟Y(jié)晶，形成大的針狀晶體。根據(jù)EP941094專利，干 熱滅菌也是不適合的，因?yàn)樗鸩牧系娜刍欢ㄟ^環(huán)氧乙烷和Y輻射滅菌引入不可 接受的降解產(chǎn)物。過濾滅菌由于布林佐胺的溶解度差而是不可完成的。
[0010] 歐洲專利申請EP2394637Al(ZakladyFarmaceutycznePolpharma)描述了用 于從無菌藥物物質(zhì)開始的布林佐胺眼用懸浮液的制備方法，滅菌要求用環(huán)氧乙烷或用Y射線輻射進(jìn)行。用環(huán)氧乙烷的滅菌是難以進(jìn)行的并且它幾乎不適合如由藥典和現(xiàn)行的 GMP所要求的活性藥物成分的工業(yè)制造。不同的關(guān)注點(diǎn)涉及通過輻射滅菌，因?yàn)榫哂嘘P(guān)于 無菌藥物的制造的專用的EUGMP指南（附錄_12UseofIonisingRadiationinthe ManufactureofMedicinalProducts) 福射滅菌主要用于熱敏感的材料和產(chǎn)物的 滅菌。很多醫(yī)藥產(chǎn)物和一些包裝材料是輻射敏感的，所以這種方法僅當(dāng)在實(shí)驗(yàn)上確認(rèn)對產(chǎn) 物不存在有害影響時是可允許的";特別地，y射線輻射的用法由歐洲藥典第5. 1. 1章提供， 其中精確的能量是預(yù)知的以具有合適的無菌性保證水平（SAL):" […]對于末期滅菌的這 種方法，被吸收的參考劑量是25kGy?？梢允褂闷渌麆┝?，條件是它令人滿意地證明，當(dāng)該方 法在已確立的容許量內(nèi)常規(guī)操作時所選的劑量遞送充足的并可重復(fù)的致死率水平。所用的 程序和預(yù)防措施是使得產(chǎn)生1〇_ 6或更好的SAL"。
[0011] EP2394637克服了關(guān)于布林佐胺的滅菌的技術(shù)偏見（見EP941094BI)，顯示通 過Y射線輻射的滅菌能夠成功地應(yīng)用于此產(chǎn)物。特別地，根據(jù)EP2394637,通過Y輻射的 滅菌使用任何藥學(xué)上可接受的劑量的Y輻射進(jìn)行，優(yōu)選地5、10、15或25KGy的劑量并且更 優(yōu)選地15kGy的劑量。然而，EP2394637未提供關(guān)于布林佐胺活性藥物成分降解的細(xì)節(jié)， 僅測量了對映體純度?？紤]到無菌性保證是藥物物質(zhì)的工業(yè)制造方法的關(guān)鍵，即使在這種 情況下，似乎也沒有任何證據(jù)表明，這種程序可以是適合于實(shí)際目的的。
[0012] 對于所有的那些考慮，仍存在用于制備布林佐胺無菌藥物成分的工業(yè)程序的需 求，該布林佐胺無菌藥物成分在制備醫(yī)藥產(chǎn)物中是有用的。
[0013] 本發(fā)明旨在解決的問題是使得用于制備布林佐胺無菌級的方法成為可用的，該方 法允許使用高能量的輻射（25KGy)，減少降解現(xiàn)象（與實(shí)施中的規(guī)定一致）。
[0014] 發(fā)明概沐
[0015] 現(xiàn) 申請人:驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)在不存在氧氣的情況下，采用Y射線的輻射直接在活性 藥物成分（API)，優(yōu)選地布林佐胺的未微粉化的或已微粉化的散裝粉末（bulkpowder)上 實(shí)施時，所述采用y射線的輻射未引起降解過程并且允許產(chǎn)品的物化特性被保持為符合 美國藥典（USP)相關(guān)的專論。因此，本發(fā)明的主題是一種用于制備無菌的活性藥物成分 (API)粉末的方法，該方法包括在保護(hù)性氣氛下API的y射線滅菌處理。根據(jù)本發(fā)明的方 法在適當(dāng)?shù)娜萜髦胁⒃诓剂肿舭贩勰┥戏奖愕貙?shí)施。
[0016] 保護(hù)性氣氛是重要的以防止由于Y輻射的降解，包裝也適當(dāng)?shù)乇辉O(shè)計(jì)以在粉末 的貯存期內(nèi)保持粉末的無菌性。
[0017] 將在以下描述中詳細(xì)地說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。
[0018] 發(fā)明詳沐
[0019] 由于使用Y射線對布林佐胺滅菌，在微粉化過程之后實(shí)施該方法，本發(fā)明能夠滿 足上述的要求。
[0020] 術(shù)語"保護(hù)性氣氛"指的是替代環(huán)境空氣的任何氣氛。合適的保護(hù)性氣氛包括真 空、氬氣、氮?dú)饣蚝?，?yōu)選地真空、氮?dú)饣蚝鈿夥铡?br> [0021] 根據(jù)本方法，滅菌程序可以對在真空下包裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦械姆勰┊a(chǎn)品實(shí)施，該 容器諸如由適當(dāng)?shù)乃芰喜牧?，?yōu)選地聚乙烯制成的密封袋；該容器接著被密封在另一個袋 子中，該另一個袋子是由不透氧氣和濕氣的"高阻隔材料"制成的，諸如與諸如聚酯和聚丙 烯或聚乙烯的塑料材料結(jié)合的多層的鋁或金屬化箔，以避免在輻射期間氧氣和濕氣的存在 并且將無菌材料與外部環(huán)境隔離以保持最初的無菌性水平。
[0022] 我們驚奇地發(fā)現(xiàn)在滅菌過程期間在降解過程中氧氣的作用，因?yàn)閅射線可促進(jìn) 分子氧活化為自由基物質(zhì)（單重態(tài)-三重態(tài)轉(zhuǎn)變），該自由基物質(zhì)分解布林佐胺分子。氧氣 的作用在微粉化粉末中是更加明顯的，因?yàn)楸砻娣e將隨著顆粒的尺寸的減小顯著地增大； 隨著表面積的增大，增大了暴露于空氣的表面，所以已微粉化的粉末的特性完全不同于未 微粉化的粉末的特性，并且基于現(xiàn)有技術(shù)，這是不可預(yù)知的。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案 中，保護(hù)性包裝在改變的氣氛（氮?dú)饣蚝猓┫逻M(jìn)行以完全移除氧氣，然后材料被真空密 封。包裝材料具有將藥物物質(zhì)與外部環(huán)境隔離的重要的作用，因此在滅菌過程期間避免與 氧氣的接觸，并且在滅菌過程之后保持無菌級。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的方法的滅菌步驟是根據(jù)EUGMP和歐洲藥品局（EuropeanMedicines Agency)指南：''UseofIonisingRadiationinthemanufactureofMedicinal Products"附錄 12 和 3AQ4a來驗(yàn)證的，還考慮了ISO指南UNIENISO11137-1-2-3:2006。 該驗(yàn)證工作保證至少1〇_6的無菌保證水平，并且根據(jù)歐洲藥典和美國藥典的標(biāo)準(zhǔn)，如此獲 得的產(chǎn)品是"無菌的"。Y射線由鈷60源產(chǎn)生，該方法適用于包裝在高阻隔材料中的已微 粉化的或未微粉化的粉末，布林佐胺是符合現(xiàn)行的USP專論的干燥粉末，術(shù)語已微粉化的 粉末涉及具有90%的20微米以下或更小的粒度分布的細(xì)粉。藥物物質(zhì)具有低生物負(fù)載，通 常小于IO3CFU/克，對此，25KGy的規(guī)定的劑量適合于具有所需的小于10_6的SAL。滅菌過 程可以在環(huán)境溫度下或〇°C以下直至_78°C下進(jìn)行。
[0024] 由 申請人:證明，當(dāng)本滅菌程序應(yīng)用于以散裝粉末的形式的布林佐胺時，本滅菌程 序未引起顯著的降解過程，或當(dāng)觀察到增加時，它低于USP測試對相關(guān)物質(zhì)規(guī)定的規(guī)格：單 一雜質(zhì)不大于0. 3%，并且雜質(zhì)的總額不大于1. 0% ;并且更通常地所得到的無菌產(chǎn)品完全 符合由美國藥典相關(guān)的專論制定的所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的無菌的活性 藥物成分（API)，優(yōu)選地布林佐胺與藥學(xué)上可接受的載體一起用于制備藥物組合物。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的無菌的布林佐胺與藥學(xué)上可接受的載體一起用于制備 用于治療開角型青光眼和升高的眼內(nèi)壓的藥物組合物。 實(shí)施例
[0026] 以下實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，然而不是將本發(fā)明限制于這些實(shí)施例。
[0027] 所有的分析根據(jù)USP布林佐胺的專論進(jìn)行，無菌和生物負(fù)載測試根據(jù)歐洲藥典和 USP進(jìn)行。
[0028] 兩種相關(guān)的物質(zhì)（雜質(zhì)）在USP專論中描述：雜質(zhì)A和雜質(zhì)B。
[0029] 雜質(zhì)A是布林佐胺的對映異構(gòu)體，通常經(jīng)藥物物質(zhì)溶液的加熱產(chǎn)生，雜質(zhì)A是在EP 941094Bl中描述的方法的主要降解產(chǎn)物，因?yàn)闇缇椒ㄔ?20°C下、高壓滅菌器中進(jìn)行。
[0030]
【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備無菌的活性藥物成分（API)的方法，所述方法包括在保護(hù)性氣氛下所 述API的y射線滅菌處理。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述Y射線滅菌處理在由聚乙烯制成的密封袋中 實(shí)施，并且此容器接著被密封在由不透氧氣和濕氣的高阻隔材料制成的另一個袋中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述API是已微粉化的布林佐胺粉末。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Y射線滅菌處理是用25KGy的輻射實(shí)施的，并且 Y射線是由鈷60產(chǎn)生的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述高阻隔材料是與聚酯和聚丙烯或聚乙烯結(jié)合 的多層的鋁或金屬化箔。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其中所述Y射線滅菌處理是在真空下包裝的所述 API粉末上實(shí)施的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其中所述Y射線滅菌處理是在氮?dú)饣蚝獾臍夥障?包裝的所述API粉末上實(shí)施的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的方法，其中所述Y射線滅菌處理是在室溫下或在0°C以下 直至-78°C下實(shí)施的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4、7和8所述的方法，其中所述Y射線滅菌處理是在-78°C下、用 25KGy的輻射并且在氦氣氣氛下包裝的所述API粉末上實(shí)施的。
10. -種根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的方法獲得的無菌包裝的活性藥物成分（API)粉末。
11. 一種根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的方法獲得的無菌包裝的已微粉化的布林佐胺粉末。
12. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求1-9 所述的方法獲得的無菌的活性藥物成分（API)。
13. -種用于治療開角型青光眼和升高的眼內(nèi)壓的藥物組合物，所述藥物組合物包含 藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的方法獲得的無菌的布林佐胺。
【文檔編號】A61L2/00GK104487099SQ201280073019
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月9日
【發(fā)明者】馬里奧·利昂, 皮耶爾弗蘭切斯科·莫羅西尼 申請人:艾科羅姆共同股份公司