專利名稱：具有良好體內(nèi)行為的口服固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有良好體內(nèi)行為的口服固體藥物組合物，該藥物組合物可以用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療或預(yù)防。
背景技術(shù)：
神經(jīng)元損傷、神經(jīng)變性疾病和綜合征(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)(Friedrich’s ataxia)、腦和脊髓損傷及神經(jīng)外傷、中風(fēng)、帕金森病、酒精中毒和發(fā)作性睡病(narcol印sy)、術(shù)后恢復(fù)綜合征和麻醉后恢復(fù)綜合征)及許多其它病癥需要有效的治療和預(yù)防。術(shù)后中風(fēng)和認(rèn)知缺陷(POSCD)綜合征是常見的，特別是在進(jìn)行大范圍外科手術(shù)如心臟手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年人中。在北美洲，每年進(jìn)行超過250萬例這樣的外科手術(shù)，而POS⑶的發(fā)病率超過30%。存在對介入療法的迫切需要，而對于這種使人痛苦的術(shù)后病癥還沒有足夠的治療選擇。在美國，僅就心臟手術(shù)而言每年就進(jìn)行超過200萬例外科手術(shù)。長效麻醉藥的麻醉后恢復(fù)通常導(dǎo)致患者處于顯著的定向力障礙和認(rèn)知功能受損的狀態(tài)中并持續(xù)很長時期。即使出現(xiàn)了較新的短效麻醉藥，也沒有緩解老年外科手術(shù)患者的麻醉后作用。手術(shù)后嚴(yán)重 不良事件(包括認(rèn)知缺陷和中風(fēng))的發(fā)病率高達(dá)大范圍外科手術(shù)的30-35%，這導(dǎo)致了廣泛且延長的住院期和受影響的患者及其健康護(hù)理提供者的嚴(yán)重生活質(zhì)量問題。將麻醉后中風(fēng)從約2.5%降低至1.5%或者將手術(shù)后認(rèn)知缺陷基本上從目前的約30%降低的能力可產(chǎn)生顯著的成本節(jié)約和生活質(zhì)量管理問題的改善。現(xiàn)在有大量證據(jù)表明許多老年患者在手術(shù)后經(jīng)受認(rèn)知衰退。在針對年齡>70歲患者的全膝置換術(shù)進(jìn)行的全身麻醉對比硬膜外麻醉(具有鎮(zhèn)靜作用)的前瞻性隨機(jī)化試驗中，當(dāng)用心理測驗進(jìn)行評價時，4-6%的患者在麻醉和外科手術(shù)后六個月的認(rèn)知性能比外科手術(shù)前的基線差。另一項大型的前瞻性對照國際研究證實9.9%的患者在手術(shù)后三個月有認(rèn)知缺陷，而年齡匹配的對照組中只有約3%有類似的損傷。在年齡超過75歲的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手術(shù)后有持續(xù)的認(rèn)知缺陷。在許多情況下，與缺氧有關(guān)的神經(jīng)變性是由于血液循環(huán)減少而引起的，并伴有自由基的過量和對線粒體活性的抑制。抗氧化劑被認(rèn)為是減少由于大范圍全身麻醉而引起的腦損傷的可能保護(hù)劑。各種物質(zhì)一抗氧化劑和自由基清除劑一已經(jīng)在體外細(xì)胞培養(yǎng)物、離體腦切片和體內(nèi)動物模型中得到了測試。在這些實驗中，艾地苯醌顯示了顯著的抗氧化劑活性并能顯著地保護(hù)腦細(xì)胞不受氧化性損傷。艾地苯醌的口服形式作為肝保護(hù)劑用于治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)中的心肌萎縮，并且在有限的程度上用于治療阿爾茨海默病[美國專利 5，916，925 “Pharmaceutical composition for treatment of dementia，，和美國專利 6, 133, 322Rustin P.等人，uQuinone derivatives for treating or preventingdiseases associated with iron overload，，]。
在對九位患有腦血管疾病的患者進(jìn)行的小型人類研究中，每日給予90mg的艾地苯醌，并且監(jiān)測腦電圖和臨床癥狀。結(jié)果表明艾地苯醌的補(bǔ)充給藥對這些患者的EEG(腦電圖)和臨床癥狀產(chǎn)生了改善。艾地苯醌保護(hù)培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元使之不發(fā)生壞死性變性。其甚至當(dāng)在NMDA脈沖后30分鐘再施用時仍可挽救皮層神經(jīng)元，這表明所述藥物干擾了由于過度刺激興奮性氨基酸受體而觸發(fā)的毒性反應(yīng)鏈。對患有弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)的患者口服給予艾地苯醌(每日5mg/kg并持續(xù)8周)顯著地減少了氧化性DNA損傷的標(biāo)志。艾地苯醌在每日給予5mg/kg并持續(xù)4-9個月的三位患者中預(yù)防了鐵誘導(dǎo)的脂過氧化和心肌損傷，從而導(dǎo)致這些患者中左心室擴(kuò)大的降低。在細(xì)胞培養(yǎng)物實驗中，艾地苯醌清除了各種自由基種類。艾地苯醌還與高價態(tài)種類的肌紅蛋白或血紅蛋白進(jìn)行氧化還原偶聯(lián)，從而預(yù)防了由這些種類促進(jìn)的脂質(zhì)過氧化。同樣地，已顯示艾地苯醌抑制了由ADP-鐵復(fù)合物或有機(jī)氫過氧化物誘導(dǎo)的微粒體脂質(zhì)過氧化。己顯示艾地苯醌如此預(yù)防了細(xì)胞色素P450的破壞，所述細(xì)胞色素P450的破壞另外會伴隨脂質(zhì)過氧化。已經(jīng)報道在通過大鼠基底前腦中的腦栓塞形成、腦缺血或損傷而產(chǎn)生的實驗?zāi)Ｐ椭?，艾地苯醌改善了學(xué)習(xí)和記憶紊亂，所述基底前腦為投射到大腦皮層、海馬和杏仁核中的乙酰膽堿神經(jīng)元系統(tǒng)的起源區(qū)域。在臨床測試中，艾地苯醌被認(rèn)為對于降低心理缺陷(如記憶保持的衰退和定向障礙)是有效的。
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CN101541317A公開了艾地苯醌的新給藥途徑，特別是通過口腔粘膜給藥可以避免肝臟的首過效應(yīng)。盡管該方法據(jù)信可以減少藥物首過效應(yīng)，然而藥物在血液中濃度的快速升高以及快速降低使可該方式需要頻繁進(jìn)行給藥以滿足藥物較長時間處于治療窗的水平。事實上通過口腔粘膜獲得藥物較長時間處于治療窗的水平的效果是相當(dāng)困難的，特別是對于艾地苯醌通常所治療的疾病是精神神經(jīng)疾病，患者在行為控制能力方面通常需要加以考慮，例如阿爾茨海默病和帕金森病患者對于口腔給藥時藥物吸收位置的控制是比較困難的，例如CN101541317A中所記載的微乳劑或者舌下含片，患者按正確的方式服用的順應(yīng)性將會成為特別需要關(guān)注的問題。本領(lǐng)域仍然期待有一種具有良好體內(nèi)行為的口服固體藥物組合物以令人滿意的方式給予艾地苯醌。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有良好體內(nèi)行為的口服固體藥物組合物。在一個方面，本發(fā)明提供了一種固體藥物組合物，其中包含艾地苯醌以及藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，為單位劑量劑型，其照釋放度測定法進(jìn)行測定，在1、4、8小時時每個單位劑量劑型的釋放量分別為標(biāo)示量的15°/Γ45%、409Γ80%和80%以上；所述釋放度測定法如下:取該單位劑量劑型的藥物組合物，照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XD釋放度測定法第一法，采用中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XC溶出度測定法第二法的裝置，以0.lmol/L鹽酸溶液(含0.3%聚山梨酯80) IOOOml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)I小時時，取溶液IOml濾過，濾液作為供試品溶液(I);隨即換以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.805g，加lmol/L氫氧化鈉溶液22.4ml，加水使成1000ml，pH值為
6.8) 1000ml為釋放介質(zhì)，繼續(xù)依法操作，并連續(xù)記時，經(jīng)4小時和8小時時分別取溶液5ml濾過，并即時在操作容器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)5ml ;經(jīng)4小時時的濾液作為供試品溶液(2);取經(jīng)8小時時的濾液5ml分別置IOml量瓶中，加釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液
(3);另取艾地苯醌對照品約15mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加乙醇5ml溶解后，用0.3%聚山梨酯80溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液3ml，置IOml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；取上述四種溶液，照紫外-可見分光光度法(中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IV A)，在280nm的波長處分別測定吸光度；分別計算每個單位劑量劑型在不同時間的釋放量。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其為片劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其為片劑，其中包含艾地苯醌、溶出阻滯劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑、和任選的填充劑。在一個實施方案中，所述溶出阻滯劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑、填充劑可以是藥劑配制中常用藥用輔料。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的溶出阻滯劑是親脂性溶出阻滯劑或者親水性溶出阻滯劑或其組合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的親脂性溶出阻滯劑選自:脂肪酸或其鹽(例如硬脂酸、硬脂酸鈣)、脂肪酸甘油酯(例如單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯)、氫化植物油(例如氫化蓖麻油)、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷、十八醇、十六醇、或其組合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的親水性溶出阻滯劑選自:羥丙基甲基纖維素(例如其各種型號和/或商品，例如HPMC2208、15Pa.s、4Pa.s、50mPa.S、K4M、K15M、K100LV、Methocel E4M、TC_5、H`PMC2910/5)、甲基纖維素(例如其各種型號和/或商品，例如E50、E4M、、K100LV)、卡波姆(例如其各種型號和/或商品，例如卡波姆934P、971PNF)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素(例如其各種型號和/或商品，例如HP-55)、泊洛沙姆、黃原膠、海藻酸或海藻酸鈉、西黃蓍膠、阿拉伯膠、或其組合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的粘合劑可以是藥劑配制中常用的粘合劑，例如但不限于:淀粉漿、上述親水性溶出阻滯劑配制的水溶液、聚乙二醇、以及通常稱為潤濕功能的水和含水乙醇，或者它們的組合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等)、糖漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的潤滑劑和/或助流劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇400(Γ8000、微粉硅膠、二氧化硅、三硅酸鎂或其組合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的填充劑例如但不限于微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、以及它們的各種商品化產(chǎn)物、或其組合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等)、糊精、糖粉、纖維素或其衍生物(例如微晶纖維素)等或其組合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的片劑是包衣片劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其為微?；苿?，例如其為填充于硬膠囊殼內(nèi)的小丸。在一個實施方案中，所述小丸具有0.2 2mm的粒徑，特別是具有0.2^1.5mm的粒徑。在一個實施方案中，其中若干小丸填充于硬膠囊殼中形成硬膠囊劑。在一個實施方案中，所述硬膠囊劑每粒中包含活性成分形成一個單位劑量制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的小丸中包含艾地苯醌、填充劑、粘合劑、任選的潤滑劑和/或助流劑以及包裹在該小丸表面的釋放阻滯膜。在一個實施方案中，所述填充劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑、釋放阻滯膜可以是藥劑配制中常用藥用輔料。在一個實施方案中，所述的粘合劑可以是藥劑配制中常用的粘合劑，例如但不限于:淀粉漿、上述親水性溶出阻滯劑配制的水溶液、聚乙二醇、以及通常稱為潤濕功能的水和含水乙醇，或者它們的組合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等)、糖漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。在一個實施方案中，所述的潤滑劑和/或助流劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇400(Γ8000、微粉硅膠、二氧化硅、三硅酸鎂或其組合。在一個實施方案中，所述的填充劑例如但不限于微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、以及它們的各種商品化產(chǎn)物、或其組合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等)、糊精、糖粉、纖維素或其衍生物(例如微晶纖維素)等或其組合。在一個實施方案中，所述釋放阻滯膜是由包括選自下列的成分配制而成的:乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸樹脂(例如Eudragit L和S)、聚乙烯醇、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚丙烯、聚乳酸、等及其組合，以及例如滑石粉、枸櫞酸三乙酯、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯等膜助劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的片劑包括45重量份的艾地苯醌，以及2(Γ100重量份的溶出阻滯劑、I 20重量份的粘合劑、f 10重量份的潤滑劑和/或助流劑、和O 200重量份的填充劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的片劑包括45重量份的艾地苯醌，以及2(Γ80重量份的溶出阻滯劑、f 15重量份的粘合劑、f 8重量份的潤滑劑和/或助流劑、和10^150重量份的填充劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的片劑包括45重量份的艾地苯醌，以及25^75重量份的溶出阻滯劑、2 10重量份的粘合劑、I 5重量份的潤滑劑和/或助流劑、和20 120重量份的填充劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述微?；苿┑男⊥璋?5重量份的艾地苯醌，以及10 200重量份的填充劑、I 20重量份的粘合劑、f 10重量份的潤滑劑和/或助流劑、和10 200重量份的釋放阻滯膜(在本發(fā)明中其以干重計)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述微?；苿┑男⊥璋?5重量份的艾地苯醌，以及2(Γ150重量份的填充劑、f 15重量份的粘合劑、(Γ8重量份的潤滑劑和/或助流齊U、和2(Γ100重量份的釋放阻滯膜。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述微粒化制劑的小丸包括45重量份的艾地苯醌，以及25 100重量份的填充劑、f 10重量份的粘合劑、(Γ5重量份的潤滑劑和/或助流齊U、和25 100重量份的釋放阻滯膜。根據(jù)本發(fā)明的藥 物組合物，其中所述的片劑任選地被包衣，包衣的好處例如是可以使片劑美觀、防潮等，因此這種包衣是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識容易實現(xiàn)的。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其為片劑或硬膠囊劑。在一個實施方案中，所述片劑或硬膠囊劑中每粒包含的活性成分的量為30 300mg，例如30 250mg，例如30 200mg，例如約3Omg,例如約45mg,例如約6Omg,例如約75mg,例如約9Omg,例如約IOOmg,例如約120mg,例如約150mg,例如約180mg,例如約200mg。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的片劑或者膠囊劑照釋放度測定法進(jìn)行測定，在1、4、8小時時每個片劑或者膠囊劑的釋放量分別為標(biāo)示量的15°/Γ45%、409Γ80%和80%以上；所述釋放度測定法如下:取該片劑或者膠囊劑，照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XD釋放度測定法第一法，采用中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XC溶出度測定法第二法的裝置，以0.lmol/L鹽酸溶液(含0.3%聚山梨酯80) IOOOml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)I小時時，取溶液IOml濾過，濾液作為供試品溶液(I);隨即換以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.805g，加lmol/L氫氧化鈉溶液22.4ml，加水使成1000ml, pH值為6.8) IOOOml為釋放介質(zhì)，繼續(xù)依法操作，并連續(xù)記時，經(jīng)4小時和8小時時分別取溶液5ml濾過，并即時在操作容器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)5ml ;經(jīng)4小時時的濾液作為供試品溶液⑵；取經(jīng)8小時時的濾液5ml分別置IOml量瓶中，加釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(3);另取艾地苯醌對照品約15mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加乙醇5ml溶解后，用0.3%聚山梨酯80溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液3ml，置IOml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；取上述四種溶液，照紫外-可見分光光度法(中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IVA)，在280nm的波長處分別測定吸光度；分別計算片劑或者膠囊劑在不同時間的釋放量。本發(fā)明另一個方面提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述藥物組合物為片齊U，該方法基本上包括以下步驟:取艾地苯醌、溶出阻滯劑、和任選的填充劑混合均勻，粘合劑配制成溶液，濕法制粒，干燥；加入潤滑劑和/或助流劑，混合均勻，壓制成片劑(可稱為素片)；任選地對片劑進(jìn)行包衣，即得。本發(fā)明另一個方面提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述藥物組合物為膠囊齊U，所述膠囊劑的硬膠囊殼內(nèi)填充有`小丸，該方法基本上包括以下步驟:取艾地苯醌、填充劑和任選的潤滑劑和/或助流劑混合均勻，粘合劑配制成溶液，濕法制粒，干燥，得未包衣的小丸(可稱為素丸)；然后使用包含釋放阻滯膜材料的包衣液對該素丸包衣，得包衣小丸；將所述包衣小丸填充到硬膠囊殼中，即得。再進(jìn)一步地，本發(fā)明再另一個方面提供了本發(fā)明藥物組合物在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的用途，其中所述藥物用于下述任一方面或多方面的疾病或病癥:腦血管??；改善腦代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進(jìn)智能；賦活腦線粒體機(jī)能，改善腦能量代謝，改善腦機(jī)能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥引起的情緒消沉、意識低下、情感障礙、語言障礙等；改善腦代謝、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞；線粒體病；抑制血小板聚集、改善微循環(huán)；抗氧化；治療或預(yù)防FRDA(共濟(jì)失調(diào))；治療或預(yù)防神經(jīng)障礙；以及改善與神經(jīng)元損傷相關(guān)的病癥。在本發(fā)明中，所述神經(jīng)障礙是由神經(jīng)外傷引起的。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是中風(fēng)。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是腦脊髓炎。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與線粒體功能障礙相關(guān)。優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙與缺氧狀態(tài)相關(guān)。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙是戒酒綜合征或胎兒酒精綜合征。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與由細(xì)菌感染或病毒感染引起的神經(jīng)元損傷相關(guān)。眾所周知的是，式I化合物本身具有上述治療用途，因此本發(fā)明藥物組合物同樣具有上述用途。本發(fā)明第一方面所述化合物中任一實施方案可以與其它方案任意組合，也可以與第二方面所述藥物組合物中任任一實施方案任意組合；類似地，本發(fā)明第二方面所述藥物組合物中任一實施方案可以與其它方案任意組合，也可以與第一方面所述化合物中任任一實施方案任意組合；只要這些組合不相互矛盾。本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明藥物組合物呈片劑形式且當(dāng)艾地苯醌與溶出阻滯劑的重量比在45:2(Γ100的范圍內(nèi)時，或者本發(fā)明藥物組合物呈膠囊劑(其內(nèi)填充有發(fā)明上文所述微?；苿┑男⊥?形 式且當(dāng)艾地苯醌與釋放阻滯膜的重量比在45:2(Γ100的范圍內(nèi)時，本發(fā)明的藥物組合物在鹽酸釋放介質(zhì)中I小時時的釋放度是可控的，而在此范圍之外時無法良好地控制藥物的釋放。另外出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)本發(fā)明藥物組合物在鹽酸釋放介質(zhì)I小時以及在緩沖液釋放介質(zhì)中4、8小時這三個釋放點(diǎn)具有本發(fā)明所述特定釋放程度時，藥物在體內(nèi)可以獲得良好的體內(nèi)行為。另外還發(fā)現(xiàn)，雖然有些試樣在本發(fā)明釋放條件下不具有本發(fā)明期望的釋放曲線而在緩沖液中有較良好的緩釋曲線，例如比較例3、4、11、12，但是這些試樣在體內(nèi)的行為仍然不能令人滿意，血藥濃度曲線下面積較低。在本發(fā)明中，“每個單位劑量劑型的釋放量分別為標(biāo)示量的159Γ45%”表示每個單位制劑例如每個片劑或者每粒膠囊劑，其在規(guī)定釋放試驗條件下，在規(guī)定時間點(diǎn)的釋放量占該個單位制劑中活性成分總量(即其標(biāo)示量)的百分?jǐn)?shù)為159Γ45%。在本發(fā)明中，“溶出阻滯劑”表示如本發(fā)明實施例所應(yīng)用到的一些藥物輔料，它們具有阻滯活性成分釋放的性能，亦即具有延緩釋放的性能。這些溶出阻滯劑特別是例如本發(fā)明說明書中所列舉的那些?！搬尫抛铚ぁ币嗑哂蓄愃坪x。作為本發(fā)明片劑的活性成分艾地苯醌，其化學(xué)名為6-(10-羥基癸基)_2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，具有以下式I所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1.一種固體藥物組合物，其中包含艾地苯醌以及藥學(xué)可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其為單位劑量劑型，其照釋放度測定法進(jìn)行測定，在1、4、8小時時每個單位劑量劑型的釋放量分別為標(biāo)示量的15°/Γ45%、40°/Γ80%和80%以上；所述釋放度測定法如下: 取該單位劑量劑型的藥物組合物，照中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XD釋放度測定法第一法，采用中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XC溶出度測定法第二法的裝置，以0.lmol/L鹽酸溶液(含0.3%聚山梨酯80) IOOOml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)I小時時，取溶液IOml濾過，濾液作為供試品溶液(I);隨即換以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.805g,加lmol/L氫氧化鈉溶液22.4ml,加水使成1000ml, pH值為6.8) IOOOml為釋放介質(zhì)，繼續(xù)依法操作，并連續(xù)記時，經(jīng)4小時和8小時時分別取溶液5ml濾過，并即時在操作容器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)5ml ;經(jīng)4小時時的濾液作為供試品溶液(2);取經(jīng)8小時時的濾液5ml分別置IOml量瓶中，加釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(3);另取艾地苯醌對照品約15mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加乙醇5ml溶解后，用0.3%聚山梨酯80溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液3ml，置IOml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；取上述四種溶液，照紫外-可見分光光度法(中華人民共和國藥典2010年版二部附錄IV A)，在280nm的波長處分別測定吸光度；分別計算每個單位劑量劑型在不同時間的釋放量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2的固體藥物組合物，其為片劑，其中包含艾地苯醌、溶出阻滯劑、粘合劑、潤滑劑和/或助流劑、和任選的填充劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的固體藥物組合物，其中所述的溶出阻滯劑是親脂性溶出阻滯劑或者親水性溶出阻滯劑或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的固體藥物組合物，其中: 所述的親脂性溶出阻滯劑選自:脂肪酸或其鹽(例如硬脂酸、硬脂酸鈣)、脂肪酸甘油酯(例如單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯)、氫化植物油(例如氫化蓖麻油)、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷、十八醇、十六醇、或其組合； 所述的親水性溶出阻滯劑選自:羥丙基甲基纖維素(例如其各種型號和/或商品，例如HPMC2208、15Pa.s、4Pa.s、50mPa.S、K4M、K15M、K100LV、Methocel E4M、TC-5、HPMC2910/5)、甲基纖維素(例如其各種型號和/或商品，例如E50、E4M、、K100LV)、卡波姆(例如其各種型號和/或商品，例如卡波姆934P、971PNF)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素(例如其各種型號和/或商品，例如HP-55)、泊洛沙姆、黃原膠、海藻酸或海藻酸鈉、西黃蓍膠、阿拉伯膠、或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5的固體藥物組合物，其中所述的片劑包括45重量份的艾地苯醌，以及2(Γ100重量份的溶出阻滯劑、I 20重量份的粘合劑、f 10重量份的潤滑劑和/或助流劑、和O 200重量份的填充劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至2的固體藥物 組合物，其為呈填充于硬膠囊殼內(nèi)的小丸的形式的微?；苿?，例如所述小丸具有0.2 2mm的粒徑，特別是具有0.2^1.5mm的粒徑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的固體藥物組合物，其中所述的小丸中包含艾地苯醌、填充劑、粘合齊U、任選的潤滑劑和/或助流劑以及包裹在該小丸表面的釋放阻滯膜。在一個實施方案中，所述釋放阻滯膜是由包括選自下列的成分配制而成的:乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸樹脂(例如Eudragit L和S)、聚乙烯醇、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚丙烯、聚乳酸、等及其組合，以及例如滑石粉、枸櫞酸三乙酯、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯等膜助劑。在一個實施方案中，所述微?；苿┑男⊥璋?5重量份的艾地苯醌，以及10 200重量份的填充劑、I 20重量份的粘合劑、f 10重量份的潤滑劑和/或助流劑、和10 200重量份的釋放阻滯膜(在本發(fā)明中其以干重計)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的固體藥物組合物，其中: 所述的粘合劑可以是藥劑配制中常用的粘合劑，例如但不限于:淀粉漿、上述親水性溶出阻滯劑配制的水溶液、聚乙二醇、以及通常稱為潤濕功能的水和含水乙醇，或者它們的組合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等)、糖漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等； 所述的潤滑劑和/或助流劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000~8000、微粉硅膠、二氧化硅、三硅酸鎂或其組合； 所述的填充劑例如但不限于微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、以及它們的各種商品化產(chǎn)物、或其組合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等)、糊精、糖粉、纖維素或其衍生物(例如微晶纖維素)等或其組合；和/或所述片劑或硬膠囊劑中每粒包含的活性成分的量為30 300mg。
10.權(quán)利要求1-9所述固體藥物組合物，在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于下述任一方面或多方面的疾病或病癥:腦血管??；改善腦代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進(jìn)智能；賦活腦線粒體機(jī)能，改善腦能量代謝，改善腦機(jī)能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥引起的情緒消沉、意識低下、情感障礙、語言障礙等；改善腦代謝、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞；線粒體病；抑制血小板聚集、改善微循環(huán)；抗氧化；治療或預(yù)防FRDA (共濟(jì)失調(diào))；治療或預(yù)防神經(jīng)障礙；以及改善與神經(jīng)元損傷相關(guān)的病癥。進(jìn)一步地，所述神經(jīng)障礙是由神經(jīng)外傷引起的。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是中風(fēng)。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是腦脊髓炎。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與線粒體功能障礙相關(guān)。優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙與缺氧狀態(tài)相關(guān)。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙是戒酒綜合征或胎兒酒精綜合征。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與由細(xì)菌感染或病毒感染引起的神經(jīng)元損傷相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有良好體內(nèi)行為的口服固體藥物組合物，該固體藥物組合物為單位劑量劑型，其照釋放度測定法進(jìn)行測定，在1、4、8小時時每個單位劑量劑型的釋放量分別為標(biāo)示量的15%~45%、40%~80%和80%以上。本發(fā)明藥物組合物可用于腦血管病；改善腦代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)三磷酸腺苷產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙。
文檔編號A61P39/06GK103070850SQ201310000630
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月1日
發(fā)明者劉煒 申請人:劉煒