專利名稱：一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于替米考星制劑領(lǐng)域，涉及一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米考星是畜禽專用的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用廣譜抗生素，主要用于防治畜肺炎、禽支原體病及泌乳動(dòng)物的乳腺炎，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于畜牧業(yè)生產(chǎn)。目前，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的劑型有預(yù)混劑、可溶性粉劑、溶液劑及注射劑。替米考星味極苦，適口性差，對(duì)胃黏膜具有刺激性，影響了動(dòng)物機(jī)體的采食量，同時(shí)一般的替米考星預(yù)混劑、粉劑流動(dòng)性較差，分散性較低，拌料給藥時(shí)不易于混勻。目前國(guó)內(nèi)的替米考星制劑形式主要有以下幾類:1、普通粉劑:直接將替米考星按比例與輔料混合，工藝極其簡(jiǎn)單，但因其與飼料顆粒差別較大，使兩者難以混合均勻，另外，味極苦，適口性差，在胃中不穩(wěn)定，易降解且對(duì)胃黏膜具有刺激性。2、普通顆粒劑:將替米考星原粉與輔料簡(jiǎn)單混合，制成粒度適宜的顆粒，以提高替米考星制劑與飼料的混合效果。但是，和普通粉劑一樣，味極苦，影響動(dòng)物采食，在胃酸中完全溶出，無緩釋功能且抗菌促生長(zhǎng)效果差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)替米考星的生物學(xué)特性，提出一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑，達(dá)到改善替米考星的適口性，完全掩蓋強(qiáng)苦味，不影響豬的采食量，并且提高藥物的流動(dòng)性和分散性，顯著提高藥效，減少藥物添加量。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供腸溶替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單易行、生產(chǎn)成本低。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑，包括內(nèi)核層和包衣層，所述內(nèi)核層包括替米考星原粉和輔料，所述輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、飽和甘油三酯、甘油單酯和石蠟中的一種或幾種；所述包衣層材料為纖維醋法酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種。優(yōu)選地，以質(zhì)量百分比計(jì)，所述替米考星原粉為10% 50%,所述輔料為40% 85%，所述包衣層材料為2% 15%。進(jìn)一步的，以質(zhì)量百分比計(jì)，所述替米考星原粉為20% 40%，所述輔料為50% 75%，所述包衣層材料為5% 12%。優(yōu)選地，所述腸溶 替米考星緩釋微囊制劑的直徑為250 μ m 800 μ m。一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，包括以下步驟:步驟一、將替米考星原粉加入到溫度為70 V 100°C的輔料中，進(jìn)行包膜制成內(nèi)核層；步驟二、將所述步驟一中制得內(nèi)核層用所述包衣層材料進(jìn)行包被得微囊顆粒；步驟三、將步驟二中制備所得微囊顆粒烘干，即得成品。優(yōu)選地，所述步驟一中加熱溫度為85°C 95°C。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:1、本發(fā)明用硬脂酸等高分子材料在融熔狀態(tài)下使替米考星以分子狀態(tài)進(jìn)行包裹制成微囊顆粒，再在微囊顆粒表面噴涂一層腸溶包衣材料，使替米考星與外界完全隔離；經(jīng)雙層包被后完全掩蓋了替米考星的強(qiáng)苦味，且由于第二層腸溶包衣材料的特性，使產(chǎn)品在胃酸環(huán)境中不溶解，在腸道堿性環(huán)境中逐漸溶解，達(dá)到緩釋的目的，延長(zhǎng)了替米考星的作用時(shí)間；2、本發(fā)明提出的制備方法簡(jiǎn)單，成本低，易操作，損耗少，產(chǎn)品總收率高；3、本發(fā)明提出的腸溶替米考星緩釋微囊制劑可以避免肝臟首過效應(yīng)，不被肝臟分解，直接進(jìn)入血液循環(huán)，顯著提高藥效，減少藥物添加量；4、本發(fā)明的腸溶替米考星緩釋微囊制劑，能使豬適口性好，當(dāng)以一定比例拌入飼料內(nèi)給豬喂食時(shí)，不會(huì)發(fā)生豬拒食現(xiàn)象，并且仍能保持原有替米考星的治療效果。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例的工藝流程圖；圖2為不同加工工藝替米考星的吸收效果圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述的實(shí)例是對(duì)本發(fā)明的說明而不能限制本發(fā)明，在與本發(fā)明相當(dāng)?shù)暮x和范圍內(nèi)的任何改變和調(diào)整，都應(yīng)認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。實(shí)施例1一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，包括以下步驟:步驟一、將替米考星原粉加入到溫度為70 V 100°C的輔料中，進(jìn)行包膜制成內(nèi)核層；步驟二、將所述步驟一中內(nèi)核層表面噴涂包衣層材料，得到近似球形的微囊顆粒，微囊顆粒直徑為250 μ m 800 μ m ;步驟三、將步驟二中制備所得微囊顆粒烘干，即得成品。在本發(fā)明中替米考星原粉的質(zhì)量百分比為10% 50%，在本實(shí)施例中優(yōu)選替米考星的質(zhì)量百分比為10%。 常用的輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、飽和甘油三酯、甘油單酯、脂肪粉和石蠟，在本發(fā)明中輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、飽和甘油三酯、甘油單酯和石蠟中的一種或幾種，輔料的質(zhì)量百分比為40% 85%。硬脂酸為含18個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，熔點(diǎn)為69.6°C，是構(gòu)成動(dòng)、植物油脂的一種主要成分，可用于藥物制劑、油膏、肥皂和栓劑等產(chǎn)品。單硬脂酸甘油酯是含有C16 - C18長(zhǎng)鏈脂肪酸與丙三醇進(jìn)行酯化反應(yīng)而制得，是一種非離子型的表面活性劑，它既有親水又有親油基因，具有潤(rùn)濕、乳化、起泡等多種功能；其為乳白色似蠟固體，可溶于甲醇、乙醇、氯仿，丙酮和乙醚等溶液?jiǎn)斡仓岣视王ナ鞘澄锏娜榛瘎┖吞砑觿换瘖y品及醫(yī)藥膏劑中用作乳化劑。硬脂醇為十八醇，為白色、滑膩的蠟質(zhì)塊狀或顆粒，在藥劑制造中，主要用作乳膏基質(zhì)。飽和甘油三酯(Triglyceride，縮寫TG)是長(zhǎng)鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子，飽和甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類，大部分組織均可以利用飽和甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量，同時(shí)肝臟、脂肪等組織還可以進(jìn)行飽和甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。甘油(丙三醇)分子中的三個(gè)羥基之一被酸(有機(jī)羧酸或磷酸)脫水縮合成的單酯化合物，其廣泛用作乳化劑、增稠劑、溶劑、氣相色譜固定液和生化試劑等。脂肪粉即為植物脂肪粉，反式脂肪酸，氫化植物油，又因?yàn)樗慕M織結(jié)構(gòu)類似奶粉，經(jīng)乳化處理的脂肪粉，具有良好的溶解性、乳化分散性，它具有良好的親水性、乳化任、穩(wěn)定性、速溶性、延展性以及特殊營(yíng)養(yǎng)性。石蠟是從原油蒸餾所得的潤(rùn)滑油餾分經(jīng)溶劑精制、溶劑脫蠟或經(jīng)蠟冷凍結(jié)晶、壓榨脫蠟制得蠟膏，再經(jīng)溶劑脫油、精制而得的片狀或針狀結(jié)晶，屬礦物油，在腸內(nèi)不被消化，吸收極少，對(duì)腸壁和糞便起潤(rùn)滑作用，且能阻止腸內(nèi)水分吸收，軟化大便，使之易于排出。

在本實(shí)施例中優(yōu)選輔料為硬脂酸，其質(zhì)量百分比為85%，在輔料為熔融狀態(tài)溫度為100°C時(shí)，包膜制得內(nèi)核層。常用的包衣層材料有纖維醋法酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，在本發(fā)明中包衣層材料為纖維醋法酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種，其質(zhì)量百分比為2% 15%。纖維醋法酯由部分乙?；拇姿崂w維與苯二甲酸酐縮合制得，其為白色或灰白色的無定形纖維狀或細(xì)條狀或粉末，略有醋酸味，為藥用輔料。羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)是一種性能優(yōu)良的腸溶性簿膜包衣材料，主要用作片劑和顆粒劑等腸溶包衣材料和緩控釋骨架材料，粘合劑以及微囊基質(zhì)，植入劑，掩味劑等的制備。丙烯酸樹脂是由丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類及其它烯屬單體共聚制成的樹脂，其包括丙烯酸樹脂L型和丙烯酸樹脂S型。聚醋酸乙烯苯二甲酸酯由鄰苯二甲酸酐與部分水解的聚乙烯醇縮乙醛反應(yīng)而制，在藥劑中主要作胃溶包衣材料和微囊包囊材料，用于制備片劑、微囊、貼布劑等。醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)是一種纖維素基的功能材料，是由纖維素醚羥丙基甲基纖維素(HPMC)經(jīng)混合酯化而得到的混合醚雙酯，此纖維素衍生物被認(rèn)為是最具前景的腸溶性包衣材料，其本身具有可塑性，且成膜性能好，在小腸上段溶解。在本實(shí)施例中優(yōu)選包衣層材料為丙烯酸樹脂L型，其質(zhì)量百分比為5%。實(shí)施例2與實(shí)施例1相同，不同之處在于:替米考星的質(zhì)量百分比為20%，輔料為單硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中單硬脂酸甘油酯額質(zhì)量百分比為50%，脂肪粉的質(zhì)量百分比為25%，包衣層材料為羥丙甲纖維素酞酸酯，其質(zhì)量百分比為5%,其熔融狀態(tài)的溫度為95°C。實(shí)施例3與實(shí)施例1相同，不同之處在于:
替米考星的質(zhì)量百分比為30%，輔料為單硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中單硬脂酸甘油酯額質(zhì)量百分比為40%，脂肪粉的質(zhì)量百分比為20%，包衣層材料為羥丙甲纖維素酞酸酯，其質(zhì)量百分比為10%,其熔融狀態(tài)的溫度為90°C。實(shí)施例4與實(shí)施例1相同，不同之處在于:替米考星的質(zhì)量百分比為40%，輔料為脂肪粉和石蠟的混合物，其中脂肪粉的質(zhì)量百分比為30%，石蠟的質(zhì)量百分比為20%，包衣層材料為丙烯酸樹脂S型，其質(zhì)量百分比為10%，其熔融狀態(tài)的溫度為85°C。實(shí)施例5與實(shí)施例1相同，不同之處在于:替米考星的質(zhì)量百分比為50%，輔料為脂肪粉和石蠟的混合物，其中脂肪粉的質(zhì)量百分比為20%，石蠟的質(zhì)量百分比為20%，包衣層材料為丙烯酸樹脂L型，其質(zhì)量百分比為10%，其熔融狀態(tài)的溫度為70°C。實(shí)施例6與實(shí)施例3相同，不同之處在于:替米考星的質(zhì)量百分比為30%，輔料為單硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中單硬脂酸甘油酯額質(zhì)量百分比為30%，脂肪粉的質(zhì)量百分比為38%，包衣層材料為羥丙甲纖維素酞酸酯，其質(zhì)量百分比為2%,其熔融狀態(tài)的溫度為70°C。實(shí)施例7與實(shí)施例3相同，不同之處在于:替米考星的質(zhì)量百分比為30%，輔料為單硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中單硬脂酸甘油酯額質(zhì)量百分比為30%，脂肪粉的質(zhì)量百分比為28%，包衣層材料為羥丙甲纖維素酞酸酯，其質(zhì)量百分比為12%,其熔融狀態(tài)的溫度為85°C。實(shí)施例8與實(shí)施例3相同，不同之處在于:替米考星的質(zhì)量百分比為30%，輔料為單硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中單硬脂酸甘油酯額質(zhì)量百分比為27%，脂肪粉的質(zhì)量百分比為28%，包衣層材料為羥丙甲纖維素酞酸酯，其質(zhì)量百分比為15%,其熔融狀態(tài)的溫度為100°C。實(shí)施例9對(duì)實(shí)施例1 8制得的腸溶替米考星微囊制劑做試驗(yàn)，將80頭豬隨機(jī)分為8組，每組10頭豬，各組平均體重接近，各組處理方法見表1，檢測(cè)結(jié)果見表2。表I
權(quán)利要求
1.一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑，其特征在于:包括內(nèi)核層和包衣層，所述內(nèi)核層包括替米考星原粉和輔料，所述輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、飽和甘油三酯、甘油單酯和石蠟中的一種或幾種；所述包衣層材料為纖維醋法酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種。
2.按權(quán)利要求1所述的腸溶替米考星緩釋微囊制劑，其特征在于:以質(zhì)量百分比計(jì)，所述替米考星原粉為10% 50%，所述輔料為40% 85%，所述包衣層材料為2% 15%。
3.按權(quán)利要求2所述的腸溶替米考星緩釋微囊制劑，其特征在于:以質(zhì)量百分比計(jì)，所述替米考星原粉為20% 40%，所述輔料為50% 75%，所述包衣層材料為5% 12%。
4.按權(quán)利要求1所述的腸溶替米考星緩釋微囊制劑，其特征在于:所述腸溶替米考星緩釋微囊制劑的直徑為250 μ m 800 μ m。
5.一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟一、將替米考星原粉加入到溫度為70°C 100°C的輔料中，進(jìn)行包膜制成內(nèi)核層； 步驟二、將所述步驟一 中制得內(nèi)核層用所述包衣層材料進(jìn)行包被得微囊顆粒； 步驟三、將步驟二中制備所得微囊顆粒烘干，即得成品。
6.按權(quán)利要求5所述的腸溶替米考星緩釋微囊制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟一中溫度為85°C 95°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑及其制備方法，屬于替米考星制劑領(lǐng)域。本發(fā)明提出的一種腸溶替米考星緩釋微囊制劑，包括內(nèi)核層和包衣層，內(nèi)核層包括替米考星原粉和輔料，輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、飽和甘油三酯、甘油單酯和石蠟中的一種或幾種；包衣層材料為纖維醋法酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種；操作步驟為將替米考星原粉和輔料進(jìn)行第一次包被，用包衣層材料進(jìn)行第二次包被，烘干即得成品。本發(fā)明用高分子材料對(duì)替米考星進(jìn)行包被，經(jīng)包被后的替米考星微囊在酸性環(huán)境中不溶出，在腸道堿性環(huán)境中緩慢溶出，達(dá)到緩釋的目的，延長(zhǎng)了替米考星的作用時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K47/32GK103083281SQ201310015529
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月15日
發(fā)明者魏平華, 程懷靈, 張萍 申請(qǐng)人:廣州格雷特生物科技有限公司