E-3,4-二羥苯乙烯基磺酰胺和磺酸酯類化合物的制備方法及其作為神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及通式E-3,4-二羥苯乙烯基磺酰胺和磺酸酯類化合物I在制備神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護(hù)藥物或藥物組合物中的用途,式中各個(gè)基團(tuán)的定義如權(quán)利要求書所述。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法。通式I(其中X為N或O)
【專利說明】E-3,4-二羥苯乙烯基磺酰胺和磺酸酯類化合物的制備方法及其作為神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本專利涉及E-3,4- 二羥苯乙烯基磺酰胺和E-3,4- 二羥苯乙烯基磺酸酯類化合物在制備神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護(hù)性藥物中的用途,同時(shí)還涉及這些類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)退行性疾病是一類慢性、進(jìn)行性神經(jīng)疾病。該類疾病主要包括阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性側(cè)索硬化等。近年來,神經(jīng)退行性疾病發(fā)病人數(shù)日益增多,例如,阿茲海默病癥在我國(guó)患病率達(dá)2%~5%,且每年新發(fā)病達(dá)1%。研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)退行性疾病是由多種不同原因造成的,包括神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不能提供充分的營(yíng)養(yǎng)、谷氨酸受體活性過高 、活性氧水平過高、線粒體能量產(chǎn)生減少、炎癥、病毒感染以及細(xì)胞核或線粒體DNA突變等,它們之間相互影響,最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細(xì)胞死亡。由于作用機(jī)制復(fù)雜多樣,至今尚無有效成熟的方法和藥物防治該疾病。因此有必要尋找治療此類疾病高效且多靶點(diǎn)的藥物。
[0003]咖啡酸苯乙酯(CAPE),一種從天然蜂膠中提取的天然產(chǎn)物,具有多種生物活性,如抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗動(dòng)脈粥樣硬化以及抗HIV-1整合酶等(Chen Y.,WangS., et al.Ant1-cancer drugs.2001,12 (2), 143-149)。最近,研究發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯可以通過阻斷神經(jīng)退行性損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用(Wei X, Ma Z.,F(xiàn)ontanilla CV., etal.Neuroscience.2008,155(4),1098-1105)。由于咖啡酸苯乙酯不易透過血腦屏障,且在體內(nèi)代謝速度快(Nicola C., Luana K., et al.Joural of Agricultrual and FoodChemistry.2007,55,3398-3407),因此神經(jīng)保護(hù)活性受到一定的限制。發(fā)明人以咖啡酸苯乙酯為先導(dǎo)化合物,根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用理論等設(shè)計(jì)了兩類新型化合物,更易通過血腦屏障,穩(wěn)定性更強(qiáng),從而大大提高神經(jīng)保護(hù)活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明的目的是提供E-3,4- 二羥苯乙烯基磺酰胺和E-3,4- 二羥苯乙烯基磺酸酯類化合物在神經(jīng)退行性疾病藥物的應(yīng)用,及這些化合物的制備方法。
[0005]針對(duì)咖啡酸苯乙酯不易透過血腦屏障,且在體內(nèi)代謝速度快的缺點(diǎn),我們對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,使新化合物更易透過血腦屏障,穩(wěn)定性更強(qiáng),從而提高神經(jīng)保護(hù)活性。將酯基團(tuán)改進(jìn)為磺酰胺或磺酸酯基團(tuán),原因在于這些基團(tuán)存在于多個(gè)神經(jīng)保護(hù)靶點(diǎn)藥物(Caspase3抑制劑、NMDA受體拮抗劑和支鏈轉(zhuǎn)氨酶抑制劑)的母核結(jié)構(gòu)中,因此α,β -不飽和磺酰胺或磺酸酯基團(tuán)在神經(jīng)保護(hù)活性方面起著至關(guān)重要的作用,另外,磺酰胺或磺酸酯基團(tuán)可以降低代謝速度、增強(qiáng)穩(wěn)定性;將酚羥基進(jìn)行選擇性保護(hù),可以增加脂溶性,從而增強(qiáng)透過血腦屏障能力。本發(fā)明進(jìn)一步涉及化合物體外透過血腦屏障能力評(píng)價(jià)。[0006]本發(fā)明人通過體外抗氧化能力評(píng)價(jià)及細(xì)胞水平的神經(jīng)保護(hù)活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),通式I化合物能夠通過清除自由基活性評(píng)價(jià)、抑制一氧化氮生成模型評(píng)價(jià)、抑制H2O2誘導(dǎo)細(xì)胞損傷模型評(píng)價(jià)、抑制6-OHDA誘導(dǎo)細(xì)胞損傷模型評(píng)價(jià)等體現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用,其保護(hù)作用明顯強(qiáng)于先導(dǎo)化合物咖啡酸苯乙酯(CAPE)。本發(fā)明通式I化合物可用于神經(jīng)保護(hù)作用的藥物,治療阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、腦缺血、原發(fā)性側(cè)索硬化等。
[0007]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明涉及通式I類衍生物:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.通式I化合物
2.權(quán)利要求1所述的通式I化合物,其具體化合物為:Ε-2-(3,4-二羥基苯基)乙烯橫酸節(jié)胺、Ε_2_ (3,4_ 二羥基苯基)乙稀橫酸-4-氣節(jié)胺、Ε_2_ (3,4_ 二羥基苯基)乙稀橫酸_4_叔丁基節(jié)胺、Ε-2- (3,4- 二羥基苯基)乙烯橫酸-4- 二氟甲基節(jié)胺、Ε-2- (3,4- 二羥基苯基)乙稀橫酸_4_甲氧基節(jié)胺、Ε_2_(3,4-二羥基苯基)乙稀橫酸苯乙胺、Ε_2_(3,4_二輕基苯基)乙烯橫酸苯丙胺、Ε-2-(3,4-二羥基苯基)乙烯橫酸苯丁胺、Ε-2-(3,4-二乙酸氧基苯基)乙烯橫酸節(jié)胺、Ε-2-(3,4-二乙酸氧基苯基)乙烯橫酸-4-氯節(jié)胺、Ε-2-(3,4-二乙酸氧基苯基)乙烯橫酸_4_叔丁基節(jié)胺、Ε-2-(3,4-二乙酸氧基苯基)乙烯橫酸-4-二氟甲基芐胺、Ε-2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙烯磺酰-4-甲氧基芐胺、Ε-2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙烯橫酸苯乙胺、Ε-2-(3,4-二乙酸氧基苯基)乙烯橫酸苯丙胺、Ε-2-(3,4-二乙酸氧基苯基)乙烯磺酰苯丁胺、Ε-2-(3,4-二羥基苯基)乙烯磺酸苯乙酯;Ε-2-(3,4-二羥基苯基)乙烯橫酸苯丙酯;Ε_2_ (3,4-二羥基苯基)乙烯橫酸-4-甲基苯乙酯;Ε-2-(3,4-二羥基苯基)乙烯磺酸-4-甲氧基苯乙酯;Ε-2-(3,4-二羥基苯基)乙烯磺酸-4-氯苯乙酯;Ε-2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙烯磺酸苯乙酯;Ε-2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙烯磺酸苯丙酯;Ε_2_ (3,4-二乙酸氧基苯基)乙烯橫酸-4-甲基苯乙酯;Ε_2_(3,4-二乙酸氧基苯基)乙烯磺酸-4-甲氧基苯乙酯;Ε-2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙烯磺酸-4-氯苯乙酯。
3.合成權(quán)利要求1和2所述的磺酰胺類化合物可按照以下合成路線制備,通過下列反應(yīng)式將有助于理解本發(fā)明,但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容;
4.權(quán)利要求3所述的制備方法,以巰基乙酸甲酯為原料,經(jīng)氯代氧化反應(yīng)生成氯磺酰乙酸甲酯(I),氯磺酰乙酸甲酯在堿催化下,與不同的胺反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酰胺化合物(2a-2k),磺酰胺化合物的酯基在堿催化下水解為羧基化合物(3a-3k),該化合物與3,4_ 二羥基苯甲醛在吡咯烷和醋酸催化、加熱回流條件下發(fā)生縮合和脫羧反應(yīng)生成單一構(gòu)型的反式α、β -不飽和磺酰胺化合物(4a_4k),該化合物以堿為催化劑與酸酐或酰氯反應(yīng)生成酚羥基被保護(hù)的單一構(gòu)型的反式α、β_不飽和磺酰胺化合物(5a_5k)。
5.權(quán)利要求3和4所述的制備方法中,磺酰胺化合物的酯水解反應(yīng)采用醇類作溶劑。
6.合成權(quán)利要求1所述的磺酸酯類化合物可按照以下合成路線制備,通過下列反應(yīng)式將有助于理解本發(fā)明,但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容;
7.權(quán)利要求6所述的制備方法,以3,4-二羥基苯甲醛為原料,將其酚羥基進(jìn)行保護(hù)制備酚羥基被保護(hù)的取代苯甲醛(6);在堿催化下,不同的伯醇與甲磺酰氯反應(yīng)制備相應(yīng)的甲磺酸酯(7a-7e),甲磺酸酯在_78°〇且N2保護(hù)條件下以正丁基鋰為催化劑,與二乙基氯膦酸酯反應(yīng),得到膦葉利德中間體,接著向反應(yīng)液中加入酚羥基被保護(hù)的取代苯甲醛,經(jīng)過加成和脫除反應(yīng)得到單一構(gòu)型的反式α、β -不飽和磺酸酯類化合物(8a_8e),該化合物經(jīng)脫除保護(hù)基,得到帶有酚羥基的單一構(gòu)型的反式α、β -不飽和磺酸酯類化合物(9a_9e)。
8.權(quán)利要求6和7所述合成路線中,甲磺酸酯與醛的縮合及脫除反應(yīng)采用一鍋法,大大簡(jiǎn)化操作步驟。
9.藥物組合物,其含有權(quán)利要求1-3和權(quán)利要求6中任一項(xiàng)所述的化合物以及至少一種可藥用載體。
10.權(quán)利要求1-3和權(quán)利要求6所述化合物在制備神經(jīng)保護(hù)劑藥物中的用途。
11.權(quán)利要求10所述的用途,其中所述神經(jīng)保護(hù)藥物為用于治療阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、脊 髓性肌萎縮癥、腦缺血、原發(fā)性側(cè)索硬化的藥物。
【文檔編號(hào)】A61K31/18GK104003913SQ201310017346
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2013年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月25日
【發(fā)明者】劉俊義, 寧顯玲, 陳柱陀, 張志麗, 郭瑩, 王孝偉, 田超 申請(qǐng)人:北京大學(xué)