含嘌呤基的新型pi3k抑制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及含嘌呤基的新型PI3K抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，提供一種通式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，通式(I)如說(shuō)明書(shū)定義。本發(fā)明的化合物具有良好的抗腫瘤活性，有望被開(kāi)發(fā)成為治療腫瘤的靶向藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】含嘌呤基的新型P13K抑制劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含嘌呤基的新型PI3K抑制劑類(lèi)化合物，以及該化合物的制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是臨床上的常見(jiàn)病高發(fā)病，它威脅著人類(lèi)的健康，雖然目前各種先進(jìn)的診斷設(shè)備及儀器應(yīng)用于臨床，但仍有很多腫瘤一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即已轉(zhuǎn)移，這給臨床醫(yī)生對(duì)腫瘤的治療帶來(lái)一定的困難。腫瘤是一種嚴(yán)重危害人體健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的研究表明，2005年全世界5800萬(wàn)死亡人數(shù)中，760萬(wàn)人死于惡性腫瘤。約占死亡人數(shù)16%。預(yù)計(jì)全世界惡性腫瘤死亡人數(shù)還將繼續(xù)增加。20世紀(jì)70年代以來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)病及死亡率一直呈上升趨勢(shì)，至90年代，癌癥死亡率已上升至29.42%，癌癥已占死因的首位。
[0003]磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3_kinases, PI3K)是許多生命活動(dòng)中關(guān)鍵的信號(hào)分子，PI3K介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂、分化、凋亡等活動(dòng)。因此PI3K被認(rèn)為可能與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。以PI3K為分子靶點(diǎn)進(jìn)行的抗腫瘤機(jī)制方面的研究近年來(lái)備受關(guān)注。PI3Ks (PI3K家族)是生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶(PTKs)下游的一個(gè)重要激酶家族。PI3K家族隸屬于一個(gè)脂類(lèi)的絲氨酸/蘇氨酸激酶大家族,該大家族包括磷酯酰肌醇激酶、DNA依賴(lài)蛋白激酶、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變(ATM)激酶以及共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥及Rad3相關(guān)(ATR)激酶。PI3Ks最初被認(rèn)為是與病毒癌基因相關(guān)的脂酶，3-磷酸肌醇激酶具 有類(lèi)脂激酶和蛋白激酶的雙重活性，被激活后產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸酯(phosphat idy Iinosito 13，4，5-trisphosphate，PIP3),后者作為第二信使導(dǎo)致Akt的活化，進(jìn)而與多種底物作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等。PI3K根據(jù)結(jié)構(gòu)特征、序列同源性和底物選擇性分為1、I1、III3種同工酶，其中研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的I型ΡΙ3Κ，它是由一個(gè)催化亞基和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成的異源二聚體，I型ΡΙ3Κ的催化亞單位包括4個(gè)亞型(pn°°，p_，Plltis和Piiqy )。
[0004]Hirsch等的研究表明，IB型ΡΙ3Κ的活化參與調(diào)控胸腺及淋巴細(xì)胞發(fā)育活化、中性粒細(xì)胞游走、感染時(shí)炎性細(xì)胞的呼吸爆發(fā)及化學(xué)趨化、平滑肌細(xì)胞內(nèi)L型鈣通道的開(kāi)放等過(guò)程。ΡΙ3Κ的肌醇脂類(lèi)產(chǎn)物也可與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白paxilin、profilin、vinculin、filamin等發(fā)生相互作用，調(diào)控細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白絲(actin filament)聚合裝配,介導(dǎo)細(xì)胞的形態(tài)改變與運(yùn)動(dòng)(如偽足形成)。有報(bào)道表明，一些Integrin受體也通過(guò)PI3K2Rac/cdc42相互作用調(diào)控細(xì)胞粘附及細(xì)胞骨架重排(cytoskeleton rearrangement),參與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。PI3K也與B細(xì)胞的發(fā)育成熟有關(guān)。Btk (bruton’s tyrosine kinase)在B細(xì)胞發(fā)育相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。Btk的PH結(jié)構(gòu)域與第二信使物質(zhì)PIP3有較高的親和力，可因結(jié)合而活化，PH結(jié)構(gòu)域突變后與其結(jié)合力急劇降低。目前認(rèn)為，此結(jié)構(gòu)域突變是導(dǎo)致小鼠X染色體連鎖免疫缺乏癥(Xid)和人X染色體連鎖丙球蛋白缺乏癥(XLA)的重要原因。[0005]具有酪氨酸激酶活性的Src、RaS、Rac、Abl、V2Crk、多瘤病毒中T抗原等癌性蛋白可與PI3K的調(diào)節(jié)亞基p85結(jié)合而發(fā)生作用。這些癌性蛋白的異?；罨墒筆I3K持續(xù)活化，引致細(xì)胞形態(tài)改變、凋亡受阻，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化及過(guò)度增殖。近年來(lái)的研究相繼發(fā)現(xiàn)在肺癌、大腸癌、卵巢癌、子宮頸癌等許多人類(lèi)腫瘤中，I型PI3K經(jīng)常發(fā)生過(guò)度表達(dá)活化，表明PI3K與成癌轉(zhuǎn)化有關(guān)。
[0006]PI3K家族與眾多生理、病理過(guò)程(尤其是腫瘤的發(fā)生發(fā)展)密切相關(guān)，使其日益成為關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)，也被認(rèn)為是設(shè)計(jì)腫瘤特異性藥物的潛在靶點(diǎn)。但是，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)許多問(wèn)題仍然有待闡明，如有許多蛋白質(zhì)具有與PI3K下游分子類(lèi)似的PH結(jié)構(gòu)域，受“錨”分子招募時(shí)這些蛋白之間是否存在相互作用，以確保不同PI3K信號(hào)傳導(dǎo)通路效應(yīng)的特異性。雖然PTEN、SHIP兩類(lèi)磷酸酶可以負(fù)調(diào)節(jié)PI3K作用產(chǎn)物的水平，PI3K作用過(guò)程中如何進(jìn)行時(shí)空方面的調(diào)控。另外許多成員結(jié)構(gòu)域的功能及II型、III型PI3K的上游活化事件等也不清楚。相信進(jìn)一步揭示其中的奧秘，對(duì)于了解許多細(xì)胞學(xué)過(guò)程調(diào)控的分子機(jī)制，并以其為基礎(chǔ)尋找新的疾病干預(yù)方案無(wú)疑具有重要意義。而新型PI3K抑制劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展無(wú)疑是其中重要的一環(huán)。例如中國(guó)專(zhuān)利CN101289449A公開(kāi)一種2，6- 二含氮取代的嘌呤衍生物及其制備方法和應(yīng)用，中國(guó)專(zhuān)利CN102711766A公開(kāi)一種具有mTOR和PI3K抑制活性的N-9-取代的嘌呤化合物、組合物和使用方法，中國(guó)專(zhuān)利CN101835779A公開(kāi)一種作為PI3激酶抑制劑的嗎啉代嘌呤衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的PI3K抑制劑及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0008]在本發(fā)明的一方面，提供一種具有下述式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，以下稱(chēng)為式(I)化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種含嘌呤基的新型PI3K抑制劑類(lèi)化合物，其特征在于，具有如下述通式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R為氯取代苯基、氟取代苯基、乙酰胺基取代苯基、聯(lián)苯基、烷基取代苯基、甲氧基取代苯基、羥基取代苯基、氣代甲氧基取代苯基、硝基取代苯基、萘基或喹啉基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物為: N, 9- 二苯基嘌呤-2-胺； N-對(duì)甲基苯基-9-苯基嘌呤-2-胺； Ν-4-(三氟甲氧基)苯基-9-苯基嘌呤-2-胺； Ν-3, 5- (二甲基)苯基-9-苯基嘌呤-2-胺； N-對(duì)羥基苯基-9-苯基嘌呤-2-胺； Ν-3, 5- (二羥基)苯基-9-苯基嘌呤-2-胺； N-萘基-9-苯基嘌呤-2-胺； N-喹啉基-9-苯基嘌呤-2-胺； Ν-3, 5- (二氯)苯基-9-苯基嘌呤-2-胺； Ν-4-(異丙基)苯基-9-苯基嘌呤-2-胺； N-對(duì)甲氧基苯基-9-苯基嘌呤-2-胺；或 N-對(duì)氟苯基-9-苯基嘌呤-2-胺。
4.一種制備權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述化合物的方法，其特征在于，包括: 步驟a:式(II)嘧啶化合物與式(III)苯胺化合物在堿的存在下反應(yīng)得到式(IV)化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟a中，式(II)嘧啶化合物與式(III)苯胺化合物的摩爾比為1:1~1:6。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，在步驟a中，所采用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺，所采用的堿與式(II)嘧啶化合物的摩爾比是2:1~4:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求4~6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟a中，反應(yīng)溫度為100~150°C，反應(yīng)時(shí)間為5~12小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4~7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟b中，式(IV)化合物與甲酸的摩爾比為1:1.5~1:4.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求4~8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟b中，反應(yīng)在催化條件下進(jìn)行，所采用的催化劑為多聚磷酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求4~9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟b中，反應(yīng)溫度為80~150°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求4~10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟c中，式(V)化合物與式(VI)取代胺類(lèi)化合物的摩爾比為1:1~1:4。
12.根據(jù)權(quán)利要求4~11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟c中，所采用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀，所采用的堿與式(VI)取代胺類(lèi)化合物的摩爾比為1.1:1~1.5:1。
13.根據(jù)權(quán)利要求4~12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟c中，反應(yīng)溫度為70~120°C，反應(yīng)時(shí)間為6~14小時(shí)。
14.一種藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為根據(jù)權(quán)利要求I~3中任一項(xiàng)所述的化合物與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸加成鹽；或與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿加成鹽、或季銨鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述有機(jī)酸包括乙酸、草酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、樟腦酸、乳酸、煙酸、肉桂酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、谷氨酸和扁桃酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述無(wú)機(jī)堿包括堿金屬、堿金屬的氫氧化物和堿土金屬的氫氧化物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述有機(jī)堿包括三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴(lài)氨酸、N-乙基哌啶和二芐基胺。
19.一種藥物組合物，其特征在于，包含根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥物稀釋劑、藥物賦形劑和/或藥物載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、凝膠劑或注射劑。
21.根據(jù)權(quán)利 要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/52GK103936742SQ201310017829
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月17日
【發(fā)明者】程鵬 申請(qǐng)人:程鵬