專利名稱：模擬肽蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及模擬肽化合物和其中間體，它們的制備，包括立體選擇合成中間體的方法，含有所述模似肽化合物的藥物組合物，所述模擬肽化合物或其組合物作為蛋白酶抑制劑的用途，特別是作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的用途，更具體地作為丙型肝炎病毒("HCV")NS3蛋白酶抑制劑的用途。作為HCV NS3蛋白酶抑制劑的這些模擬肽化合物，在干擾丙型肝炎病毒生命周期和HCV感染或與其有關(guān)的生理學(xué)病癥的治療或者預(yù)防中特別有效。本發(fā)明亦涉及采用這些模擬肽化合物或藥物組合物，或其藥盒和藥包的聯(lián)合治療，以便抑制細(xì)胞內(nèi)HCV復(fù)制,或者治療或預(yù)防患者的HCV感染的方法。按照本發(fā)明，作為藥物組合物包括的是那些，它們包含與具有抗HCV活性的干擾素聯(lián)用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑；與具有抗HCV活性的非干擾素化合物聯(lián)用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑；或者與具有抗HCV活性的干擾素和具有抗HCV活性的非干擾素化合物聯(lián)用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備用于模擬肽化合物合成的手性雙環(huán)脯氨酸酯中間體的立體選擇方法。
背景技術(shù)：
背景技術(shù)：
HCV感染是緊迫的人類醫(yī)學(xué)問題，并且現(xiàn)在被認(rèn)為是大多數(shù)情形的非甲、非乙型肝炎的病原體。HCV 被認(rèn)為慢性感染了世界人口的 3%[A.Alberti 等.，"Natural History ofHepatitis C, 〃J.Hepatology, 31，(Suppl.1)，17-24 (1999)]。僅在美國(guó)的感染率是 1.8% 或三百九十萬人[M.J.Alter, 〃美國(guó)丙型肝炎病毒的感染，"J.Hepatology, 31，(Suppl.1)，88-91 (1999)]。所有感染的患者中，超過70%的發(fā)展成被認(rèn)為是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因的慢性感染。[D.Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, "J.Viral Hepatitis, 6, 35-47(1999)]
HCV的復(fù)制包括編碼3010-3033氨基酸的多蛋白的基因組[Q.-L.Choo,等.，"Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus' Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 88, 2451-2455(1991);N.Kato 等.，"Molecular Cloning of theHuman Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non_A, Non—BHepatitis",Proc.Nat 1.Acad.Sc1.USA,87,9524-9528 (1990) ;A.Takamizawa等.,"Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome IsolatedFrom Human Carriers", J.Virol.，65，1105-1113 (1991)]。據(jù)假定 HCV 非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白供給病毒復(fù)制必需的催化工具。NS蛋白源自多蛋白的蛋白酶解裂解[R.Bartenschlager等.,^Nonstructural Protein3of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-TypeProteinase Required for Cleavage at the NS3/4and NS4/5Junctions〃，J.Virol.,67,3835-3844(1993);A.Grakoui 等."Characterization of the HepatitisC Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-DependentPolyprotein Cleavage Sites",J.Virol.,67,2832-2843 (1993) ;A.Grakou i等.，Expression and Identification of Hepatitis C Virus PolyproteinCleavage Products",J.Virol.，67，1385-1395(1993);L.Tomei 等.，"NS3is a serineprotease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein〃，J.Virol.，67，4017-4026 (1993)]。事實(shí)上，已經(jīng)顯示包含具有HCV多蛋白所有四個(gè)下游位點(diǎn)的NS3絲氨酸蛋白酶域的是NS3的前181個(gè)氨基酸病毒多蛋白的殘基1027_1207[C.Lin等.，"Hepatitis C Virus NS3Serine Proteinase:Trans-Cleavage Requirements andProcessing Kinetics", J.Virol., 68, 8147-8157(1994)]。HCV NS蛋白3(NS3)包含有助于加工大多數(shù)病毒酶的絲氨酸蛋白酶活性，因此被認(rèn)為是病毒復(fù)制和傳染性必需的。由黃熱病病毒NS3蛋白酶突變減小病毒傳染性的事實(shí)推斷出 NS3 蛋白酶的必不可少性[T.J.Chambers 等.，"Evidence that the N-terminalDomain of Nonstructural Protein NS3From Yellow Fever Virus is a Serine ProteaseResponsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein^, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 87，8898-8902 (1990)]。 更近一些，據(jù)證實(shí)HCV NS3蛋白酶活性部位的突變能夠徹底消除黑猩猩模型中的HCV感染[C.M.Rice等."Hepatitis C virus-encodedenzymatic activities and conserved RNA elements in the3'-nontranslated regionare essential for virus replication in viv0.〃J.Virol.，74(4)2046-51(2000)]。HCVNS3絲氨酸蛋白酶也被認(rèn)為病毒復(fù)制必需的，由于它和它的相關(guān)輔助因子NS4A有助于所有病毒酶的加工。這種加工似乎類似于由人免疫缺陷病毒("HIV")天冬氨酰蛋白酶實(shí)施的情況。此外，HIV蛋白酶抑制劑作為人有效抗病毒劑的得以證實(shí)的用途證明，中斷病毒生命周期中蛋白酶蛋白加工階段確實(shí)產(chǎn)生治療活性劑。所以，蛋白酶是適于藥物發(fā)現(xiàn)的有吸引力的目標(biāo)。已經(jīng)介紹了幾種有效的HCV蛋白酶抑制劑。PCT公開號(hào)W000/09558，W000/09543，W099/64442, W099/07733, W099/07734, W099/50230, W098/46630, W098/17679和 W097/43310,美國(guó)專利 N0.5，990，276，M.Llinds-Brunet 等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，1713-1718(1998),ff.Han 等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，711-713 (2000)，R.Dunsdon 等.，Bioorg.Med.Chem.Lett., 10, 1571-1579 (2000),Μ.LIinas-Brunet等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，2267-2270(2000)，和 S.LaPlante 等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10, 2271-2274(2000)分別描述了有效的HCV NS3蛋白酶抑制劑。遺憾的是，目前沒有獲得用作抗HCV劑的絲氨酸蛋白酶抑制劑。事實(shí)上，除了干擾素-α、干擾素-α/利巴韋林組合和更近的聚乙二醇化(pegylated)干擾素-α之外，不存在抗HCV治療。然而，干擾素-α治療和干擾素_α/利巴韋林的持續(xù)反應(yīng)率往往是低的(〈50%)，治療顯示的副反應(yīng)往往是顯著和嚴(yán)重的[Μ.A.Walker, "Hepatitis C Virus:an Overview of Current Approachesand Progress, "DDT, 4，518-529(1999);D.Moradpour 等.，"Current and EvolvingTherapies for Hepatitis C, ^Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.,11,1199-1202 (1999) ; H.L.A.Janssen 等.,〃Suicide Associated with Alfa-1nterferon Therapy for ChronicViral Hepatitis, "J.Hepatol., 21, 241-243(1994);和 P.F.Renault 等.,"Side effectsof alpha Interferon^, Seminars in Liver Disease9, 273-277，(1989)]。此外，干擾素治療僅在部分病例( 25%)中誘導(dǎo)長(zhǎng)期緩解
以上所述的干擾素_α治療的問題甚至已經(jīng)導(dǎo)致使用聚乙二醇化衍生的干擾素_α化合物作為改善的抗HCV治療劑來進(jìn)行開發(fā)和臨床研究。鑒于目前有關(guān)抗HCV治療的形勢(shì)，很明顯，需要更有效和更好的耐受治療。此外，大多數(shù)合成有機(jī)方法的非立體選擇性實(shí)質(zhì)長(zhǎng)期阻礙了復(fù)雜模擬肽化合物的合成。眾所周知，模擬肽化合物的對(duì)映體的治療活性變化很大。因此，提供這種立體有擇的合成方法極有意義。先前合成用于目前治療模擬肽蛋白酶抑制劑合成的手性特異的雙環(huán)脯氨酸酯中間體的努力，已經(jīng)受到了下述因素的阻礙:非對(duì)映選擇性(non enatioselective),或非對(duì)映選擇性(diasteroselective),或者包括長(zhǎng)的合成途徑,或者不適于制備大量產(chǎn)品。因此，這里亦有以非立體選擇性方式和富含對(duì)映形式制備大量雙環(huán)脯氨酸酯類的方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概沭本發(fā)明涉及式I的模擬肽化合物
權(quán)利要求
1.式25的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中: 任選地被取代的脂族基是任選地被一個(gè)或多個(gè)脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基; 任選地被取代的芳基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的6至14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系； 其中； 環(huán)基團(tuán)取代基指連接在芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆?、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳?；蚱淞虼愃莆?、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (O) -NHOH、-C (O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦?；⑼榛酋；被柞；?、四唑基、芳基磺?；被柞；?、N-甲氧基氨基甲?；?、雜芳基磺?；被柞；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- 惡.二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺酰基、環(huán)基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、環(huán)基亞橫酸基、芳基亞橫酸基、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的?；?、環(huán)基羰基、芳?；?、雜芳?；?、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC(O)'Y1Y2NC(O) O-^Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基，或當(dāng)環(huán)系是飽和的或部分飽和的時(shí)，“環(huán)基團(tuán)取代基”進(jìn)一步包括亞甲基(H2C =)、氧代(O =)和硫代(S =);且 脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆?、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳?；蚱淞虼愃莆?、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、齒素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C(0)-CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦?；⑼榛酋；被柞；⑺倪蚧?、芳基磺酰基氨基甲?；-甲氧基氨基甲?；?、雜芳基磺?；被柞；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4-#惡二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異》惡唑基、3-羥基-1-甲基批唑基、燒氧擬基、環(huán)基氧基擬基、芳氧擬基、雜芳氧擬基、燒基橫酸基、環(huán)基橫酸基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；h(huán)基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；蚧?、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氣基、雜芳基重氣基、疏基、亞甲基(H2C=)、氧代(O =)、硫代(S = ) ,Y1Y2N-^Y1Y2NC (O) - ,Y1Y2NC (O) O-^Y1Y2NC (O) NY3-^Y1Y2NSO2-或Y3SO2NY1,其中R2如本文所定義，Y1和Y2獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，且Y3是烷基、環(huán)烷基芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1 Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的酸基、環(huán)基擬基、芳酸基、雜芳酸基、燒氧擬基、環(huán)基氧基擬基、芳氧擬基或雜芳氧擬基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC(O)' Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2可與和其相連的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R14是-C02R16。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，其中R16是烷基。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中R16是低級(jí)烷基。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中R16是t-Bu。
8.式26的化合物
9.權(quán)利要求8的化合物，其中: 任選地被取代的脂族基是任選地被一個(gè)或多個(gè)脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基; 任選地被取代的芳基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的6至14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系； 其中: 環(huán)基團(tuán)取代基指連接在芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆?、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆铩㈦s芳?；蚱淞虼愃莆?、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (O) -NHOH、-C (O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦?；?、烷基磺酰基氨基甲?；⑺倪蚧?、芳基磺?；被柞；?、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4-嚅二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異4唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺?；?、環(huán)基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、環(huán)基亞橫酸基、芳基亞橫酸基、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是 如本文所定義的?；?、環(huán)基羰基、芳酰基、雜芳?；?、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC(O)'Y1Y2NC(O) O-, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基，或當(dāng)環(huán)系是飽和的或部分飽和的時(shí)，環(huán)基團(tuán)取代基進(jìn)一步包括亞甲基(H2C =),氧代(O =)和硫代(S =);且 脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆铩h(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆?、雜芳?；蚱淞虼愃莆铩ⅤＱ趸?、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C(O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦?；?、烷基磺?；被柞；?、四唑基、芳基磺?；被柞；-甲氧基氨基甲?；㈦s芳基磺?；被柞；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- p惡二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異臂唑基、3-羥基-1-甲基批唑基、燒氧擬基、環(huán)基氧基擬基、芳氧擬基、雜芳氧擬基、燒基橫酸基、環(huán)基橫?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、環(huán)基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氣基、雜芳基重氣基、疏基、亞甲基(H2C =)、氧代(O =)、硫代(S = )、Y1Y2N-' Y1Y2NC(O)-' Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-、Y1Y2NSO2-或Y3SO2NY1-,其中R2如前面定義，Y1和Y2獨(dú)立地是氫，烷基，芳基或雜芳基，且Y3是烷基、環(huán)烷基芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的酰基、環(huán)基羰基、芳?；?、雜芳酰基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如上定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC (O) -、Y1Y2NC (O) O-、Y1Y2NC (O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基。
10.權(quán)利要求8或9的化合物，其中R14是-CO2R160
11.權(quán)利要求8至10任一項(xiàng)的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
12.權(quán)利要求8至11任一項(xiàng)的化合物，其中R16是烷基。
13.權(quán)利要求8至12任一項(xiàng)的化合物，其中R16是低級(jí)烷基。
14.權(quán)利要求8至13任一項(xiàng)的化合物，其中R16是t-Bu。
15.權(quán)利要求8至14任一項(xiàng)的化合物，其中p°選自BOC、CBz和-CO2烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中p°是B0C。
17.式I的化合物
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其中R°是一個(gè)鍵。
19.權(quán)利要求17或18所述的化合物，其中: 任選地被取代的脂族基是烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)脂族基取代基取代； 任選地被取代的環(huán)基團(tuán)是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代； 任選地被取代的芳族基是芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代；任選地被取代的(1，1_或1，2)亞環(huán)烷基基團(tuán)是任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的(1，1_或1，2)亞環(huán)烷基基團(tuán)； 任選地被取代的(1，1_或1，2)亞雜環(huán)基基團(tuán)是任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的(1，1_或1，2)亞雜環(huán)基基團(tuán)；
20.權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)所述的化合物，其中R°是二氟亞甲基。
21.權(quán)利要求17至20任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫或任選地被取代的低級(jí)脂族基。
22.權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫或低級(jí)烷基。
23.權(quán)利要求17至22任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫。
24.權(quán)利要求17至23任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是任選地被取代的低級(jí)脂族基或任選地被取代的單環(huán)基團(tuán)。
25.權(quán)利要求17至24任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是任選地被取代的低級(jí)烷基、任選地被取代的低級(jí)鏈烯基或任選 地被取代的單環(huán)環(huán)烷基。
26.權(quán)利要求17至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是羧基甲基、1-羧基_2_苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、1_環(huán)己基乙基、1-苯基乙基、丁 _2-基、1-卩比淀~4~基乙基、丙稀_3-基或3-甲基丁 -2-基。
27.權(quán)利要求17至26任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是任選地被取代的低級(jí)脂族基亞甲基。
28.權(quán)利要求17至27任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是任選地被鹵素取代的低級(jí)(烷基或鏈烯基)亞甲基。
29.權(quán)利要求17至28任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是丙基亞甲基、2，2-二氟乙基亞甲基、2, 2, 2_ 二氣乙基亞甲基、2, 2, 2- 二氣甲基亞乙基或丙稀-3-基亞甲基；
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中R3是丙基亞甲基或2，2-二氟乙基亞甲基。
31.權(quán)利要求30所述的化合物，其中R3是丙基亞甲基。
32.權(quán)利要求17至31任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫或任選地被取代的低級(jí)脂族基。
33.權(quán)利要求32所述的化合物，其中R4是氫。
34.權(quán)利要求17至33任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是任選地被取代的低級(jí)脂族基亞甲基。
35.權(quán)利要求17至34任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是任選地被(苯基、羧基、羧酰氨基或燒氧擬基)取代的低級(jí)(燒基或鏈稀基)亞甲基。
36.權(quán)利要求17至35任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是甲基亞甲基、異丙基亞甲基、叔丁基亞甲基、丁-2-基亞甲基、丁基亞甲基、芐基亞甲基、3-甲基丁基亞甲基、2-甲基丙基亞甲基、羧基甲基亞甲基、羧酰氨基甲基亞甲基、芐氧羰基甲基亞甲基、芐氧羰基丙基亞甲基或苯基丙烯-3-基亞甲基。
37.權(quán)利要求36所述的化合物，其中R5是異丙基亞甲基或叔丁基亞甲基。
38.權(quán)利要求17至37任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫或任選地被取代的低級(jí)脂族基。
39.權(quán)利要求17至38任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫或低級(jí)烷基。
40.權(quán)利要求39所述的化合物，其中R6是氫。
41.權(quán)利要求17至40任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是任選地被取代的低級(jí)脂族基亞甲基、任選地被取代的低級(jí)環(huán)基團(tuán)亞甲基或任選地被取代的單環(huán)(芳基或雜芳基)亞甲基。
42.權(quán)利要求17至41任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是任選地被取代的低級(jí)烷基亞甲基、任選地被取代的低級(jí)環(huán)烷基亞甲基或任選地被取代的苯基亞甲基。
43.權(quán)利要求17至42任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是甲基亞甲基、異丙基亞甲基、正丙基亞甲基、苯基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)戊基亞甲基、叔丁基亞甲基、仲丁基亞甲基、環(huán)己基甲基亞甲基或苯基甲基亞甲基。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中R7是異丙基亞甲基、環(huán)己基亞甲基，環(huán)戊基亞甲基、叔丁基亞甲基或仲丁基亞甲基。
45.權(quán)利要求17至44任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3、R5和R7各是單取代的亞甲基。
46.權(quán)利要求17至45任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是單取代的亞甲基，并在連接-C(O)-Rtl-C(O)-NR1R2部分的碳原子上具有(S)構(gòu)型。
47.權(quán)利要求17至46任一項(xiàng)所述的化合物，其R8是氫或任選地被取代的低級(jí)脂族基。
48.權(quán)利要求47所述的化合物，其中R8是氫或低級(jí)烷基。
49.權(quán)利要求48所述的化合物，其中R8是氫。
50.權(quán)利要求17至49任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是任選地被取代的低級(jí)脂族基或任選地被取代的單環(huán)芳族基。
51.權(quán)利要求50所述的化合物，其中R9是任選地被取代的低級(jí)烷基或任選地被取代的單環(huán)雜芳基。
52.權(quán)利要求17至52任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是任選地被(羧基、(低級(jí)烷基)S02NH-、(低級(jí)烷基)HNCO-、羥基、苯基、雜芳基、或(低級(jí)烷基)OC (O) NH-)-取代的低級(jí)烷基，或任選地被取代的單環(huán)雜芳基。
53.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是被(單或二_)MeOC (O) NH-取代的低級(jí)燒基。
54.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是(羧基、(低級(jí)烷基)HNCO-或四唑基)取代的低級(jí)烷基。
55.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是3-羧基丙基、4-(四唑)_5_基(丁基)、四唑-5-基(甲基)、3-(N-甲基羧酰氨基)丙基或3-羧基-2，2-二甲基丙基。
56.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是3-羧基丙基、四唑-5-基(甲基)或3-(N-甲基羧酰氨基)丙基。
57.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是任選地被取代的低級(jí)烷基。
58.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是1-羥基-2-苯基乙基、異丙基或叔丁基。
59.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是異丙基或叔丁基。
60.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9選自如下基團(tuán)
61.權(quán)利要求17至51任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是吡嗪基。
62.權(quán)利要求17至61任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rki是氫或任選地被取代的低級(jí)脂族基。
63.權(quán)利要求17至62任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rki是氫或低級(jí)烷基。
64.權(quán)利要求17至63任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rki是氫。
65.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中，
66.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中
67.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中
68.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中
69.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中
70.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中
71.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中
72.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中
73.權(quán)利要求17至64任一項(xiàng)所述的化合物，其中
74.權(quán)利要求17至73任一項(xiàng)所述的化合物，其中連接在
75.權(quán)利要求17至74任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是-C(O)-或-OC(O)-。
76.權(quán)利要求17至75任一項(xiàng)所述的化合物，其中η為O。
77.權(quán)利要求17至76任一項(xiàng)所述的化合物，其中η為I。
78.權(quán)利要求17的化合物，其選自:
79.式24的化合物
80.權(quán)利要求所述79的化合物，其中:任選地被取代的環(huán)烷基是指3-10個(gè)碳原子的非芳族單-或多環(huán)環(huán)系，其任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代； 任選地被取代的稠合的芳基環(huán)烷基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的稠合的芳基環(huán)烷基；任選地被取代的脂族基是任選地被脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基；亞胺甘氨酰亞胺衍生物加成物為選自下述的化合物
81.權(quán)利要求79或80的化合物，其中R11是-CO2R130
82.權(quán)利要求79至81任一項(xiàng)的化合物，其中R13是任選地被取代的脂族基。
83.權(quán)利要求79至82任一項(xiàng)的化合物，其中R13是烷基。
84.權(quán)利要求79至83任一項(xiàng)的化合物，其中R13是低級(jí)烷基。
85.權(quán)利要求79至84任一項(xiàng)的化合物，其中R13是甲基。
86.權(quán)利要求79至85任一項(xiàng)的化合物，其中R12是
87.權(quán)利要求86的化合物，其中R14是-C02R16。
88.權(quán)利要求86或87的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
89.權(quán)利要求86至88任一項(xiàng)的化合物，其中R16是烷基。
90.權(quán)利要求86至89任一項(xiàng)的化合物，其中R16是低級(jí)烷基。
91.權(quán)利要求86至90任一項(xiàng)的化合物，其中R16是t-Bu。
92.權(quán)利要求86至91任一項(xiàng)的化合物，其中R17是任選地被取代的芳基。
93.權(quán)利要求86至92任一項(xiàng)的化合物，其中R17是苯基。
94.權(quán)利要求86至93任一項(xiàng)的化合物，其中R18是任選地被取代的芳基。
95.權(quán)利要求86至94任一項(xiàng)的化合物，其中R18是苯基。
96.式25的化合物
97.權(quán)利要求96的化合物，其中: 任選地被取代的脂族基是任選地被一個(gè)或多個(gè)脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基; 任選地被取代的芳基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的6至14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系； 其中； 環(huán)基團(tuán)取代基指連接在芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆?、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆?、雜芳?；蚱淞虼愃莆铩ⅤＱ趸?、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (O) -ΝΗ0Η、-C (O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲?；⑺倪蚧?、芳基磺酰基氨基甲?；?、N-甲氧基氨基甲?；?、雜芳基磺?；被柞；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- 惡二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異P惡唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺?；h(huán)基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、環(huán)基亞橫酸基、芳基亞橫酸基、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的酰基、環(huán)基羰基、芳?；?、雜芳酰基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC(O)'Y1Y2NC(O) O-^Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基，或當(dāng)環(huán)系是飽和的或部分飽和的時(shí)，“環(huán)基團(tuán)取代基”進(jìn)一步包括亞甲基(H2C =)、氧代(O =)和硫代(S =);且 脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類似物、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆铩㈦s芳?；蚱淞虼愃莆?、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C(O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺?；被柞；?、四唑基、芳基磺?；被柞；?、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲?；?-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4-嘌.二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異.惡唑基、3-羥基-1-甲基批唑基、燒氧擬基、環(huán)基氧基擬基、芳氧擬基、雜芳氧擬基、燒基橫酸基、環(huán)基橫酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、環(huán)基亞磺酰基、芳基亞磺?；㈦s芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氣基、雜芳基重氣基、疏基、亞甲基(H2C =)、氧代(O =)、硫代(S = )、Y1Y2N-' Y1Y2NC(O)-' Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-、Y1Y2NSO2-或Y3SO2NY1-,其中R2如本文所定義，Y1和Y2獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，且Y3是烷基、環(huán)烷基芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的?；?、環(huán)基羰 基、芳?；㈦s芳?；?、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC (O) -、Y1Y2NC (O) O-、Y1Y2NC (O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2可與和其相連的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)稀基。
98.權(quán)利要求96或97的化合物，其中R14是_C02R16。
99.權(quán)利要求96至98任一項(xiàng)的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
100.權(quán)利要求96至99任一項(xiàng)的化合物，其中R16是烷基。
101.權(quán)利要求96至100任一項(xiàng)的化合物，其中R16是低級(jí)烷基。
102.權(quán)利要求96至101任一項(xiàng)的化合物，其中R16是t-Bu。
103.式26的化合物
104.權(quán)利要求103的化合物，其中:任選地被取代的脂族基是任選地被一個(gè)或多個(gè)脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基; 任選地被取代的芳基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的6至14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系； 其中: 環(huán)基團(tuán)取代基指連接在芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆铩h(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆?、雜芳?；蚱淞虼愃莆?、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (O) -ΝΗ0Η、-C (O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦?；⑼榛酋；被柞；?、四唑基、芳基磺?；被柞；?、N-甲氧基氨基甲?；?、雜芳基磺?；被柞；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- 二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺?；?、環(huán)基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、環(huán)基亞橫酸基、芳基亞橫酸基、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的?；h(huán)基羰基、芳?；?、雜芳?；?、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC(O)'Y1Y2NC(O) O-, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基，或當(dāng)環(huán)系是飽和的或部分飽和的時(shí)，環(huán)基團(tuán)取代基進(jìn)一步包括亞甲基(H2C =),氧代(O =)和硫代(S =);且 脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆?、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳?；蚱淞虼愃莆?、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C(O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲?；?、四唑基、芳基磺?；被柞；?、N-甲氧基氨基甲?；?、雜芳基磺?；被柞；?-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- 二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異#惡唑基、3-羥基-1-甲基批唑基、燒氧擬基、環(huán)基氧基擬基、芳氧擬基、雜芳氧擬基、燒基橫酸基、環(huán)基橫酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；h(huán)基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氣基、雜芳基重氣基、疏基、亞甲基(H2C =)、氧代(O =)、硫代(S = )、Y1Y2N-' Y1Y2NC(O)-' Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-、Y1Y2NSO2-或Y3SO2NY1-,其中R2如前面定義，Y1和Y2獨(dú)立地是氫，烷基，芳基或雜芳基，且Y3是烷基、環(huán)烷基芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的酸基、環(huán)基擬基、芳酸基、雜芳酸基、燒氧擬基、環(huán)基氧基擬基、芳氧擬基或雜芳氧擬基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如上定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC (O) -、Y1Y2NC (O) 0_、Y1Y2NC (O) NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基。
105.權(quán)利要求103或104的化合物，其中R14是-CO2R160
106.權(quán)利要求103至105任一項(xiàng)的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
107.權(quán)利要求103至106任一項(xiàng)的化合物，其中R16是烷基。
108.權(quán)利要求103至107任一項(xiàng)的化合物，其中R16是低級(jí)烷基。
109.權(quán)利要求103至108任一項(xiàng)的化合物，其中R16是t_Bu。
110.權(quán)利要求103至109任一項(xiàng)的化合物，其中P。選自B0C、CBz和-CO2烷基。
111.權(quán)利要求110的化合物，其中？°是如(:。
112.式27的化合物
113.權(quán)利要求112的化合物，其中:任選地被取代的脂族基是任選地被一個(gè)或多個(gè)脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基; 任選地被取代的芳基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的6至14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系； 其中:環(huán)基團(tuán)取代基指連接在芳族或非芳族環(huán)系的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆?、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆?、雜芳酰基或其硫代類似物、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (O) -NH0H、-C (O) -CH2OH, -C (O) CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦?；⑼榛酋；被柞；⑺倪蚧?、芳基磺酰基氨基甲?；?、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺?；被柞；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- 二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺?；h(huán)基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、環(huán)基亞橫酸基、芳基亞橫酸基、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的?；?、環(huán)基羰基、芳?；㈦s芳?；?、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC(O)'Y1Y2NC (O) O-J1Y2NC (O) NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可與和其相連的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基，或當(dāng)環(huán)系是飽和的或部分飽和的時(shí)，環(huán)基團(tuán)取代基進(jìn)一步包括亞甲基(H2C =)、氧代(O =)和硫代(S =);且 脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆?、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆铩㈦s芳?；蚱淞虼愃莆?、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C(O)-CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺?；被柞；?、四唑基、芳基磺?；被柞；?、N-甲氧基氨基甲?；?、雜芳基磺?；被柞；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4-1二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異》惡唑基、3-羥基-1-甲基批唑基、燒氧擬基、環(huán)基氧基撲基、芳氧擬基、雜芳氧擬基、燒基橫酸基、環(huán)基橫?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、環(huán)基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氣基、雜芳基重氣基、疏基、亞甲基(H2C =)、氧代(O =)、硫代(S = )、Y1Y2N-' Y1Y2NC(O)-' Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-、Y1Y2NSO2-或Y3SO2NY1-,其中R2如本文定義，Y1和Y2獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，且Y3是烷基、環(huán)烷基芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的酰基、環(huán)基羰基、芳?；?、雜芳?；?、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC (O) -、Y1Y2NC (O) O-、Y1Y2NC (O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可與和它們相連的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基。
114.權(quán)利要求112或113任一項(xiàng)的化合物，其中R14是_C02R16。
115.權(quán)利要求112至114任一項(xiàng)的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
116.權(quán)利要求112至115任一項(xiàng)的化合物，其中R16是烷基。
117.權(quán)利要求112至116任一項(xiàng)的化合物，其中R16是低級(jí)烷基。
118.權(quán)利要求112至117任一項(xiàng)的化合物，其中R16是t_Bu。
119.權(quán)利要求112至118任一項(xiàng)的化合物，其中p°選自B0C、CBz和-CO2烷基。
120.權(quán)利要求119的化合物，其中p°是B0C。
121.—種式28的手性雙環(huán)脯氨酸酯化合物的制備方法
122.權(quán)利要求121的方法，其中:任選地被取代的脂族基是任選地被一個(gè)或多個(gè)脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基; 任選地被取代的芳基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的6至14碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系； 任選地被取代的環(huán)烷基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的3至10碳原子的非芳族單-或多環(huán)環(huán)系； 任選地被取代的稠合的芳基環(huán)烷基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的稠合的芳基環(huán)燒基； 亞胺甘氨酰亞胺衍生物加成物是選自下述的化合物
123.權(quán)利要求122的方法，其中還包括下述步驟，其中式24的化合物是通過使亞胺甘氨酰亞胺化合物Michael加成至式29的化合物上而制備的:
124.權(quán)利要求123的方法，其中該方法在O至-78°C之間的溫度下進(jìn)行。
125.權(quán)利要求124的方法，其中該方法在_60°C下進(jìn)行。
126.權(quán)利要求125的方法，其中該方法通過手性相轉(zhuǎn)移催化劑催化。
127.權(quán)利要求125的方法，其中該方法是通過非手性相轉(zhuǎn)移催化劑催化。
128.權(quán)利要求121至127任一項(xiàng)的方法，其中保護(hù)基是B0C。
129.權(quán)利要求128的方法，其中亞胺甘氨酰亞胺是(N-二苯基亞甲基)甘氨酸叔丁酯。
130.權(quán)利要求128的方法，其中式29的化合物為1-羧基-1-環(huán)戊烯甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及模擬肽蛋白酶抑制劑。本發(fā)明涉及用作蛋白酶抑制劑，更特別是用作絲氨酸蛋白酶抑制劑，更特別是用作丙型肝炎NS3蛋白酶抑制劑的模擬肽化合物(1)；其中間體；其制備方法，包括制備中間體的新的立體選擇性方法。本發(fā)明也涉及藥物組合物和使用該化合物抑制HCV蛋白酶的方法或?qū)加蠬CV感染或與所述感染相關(guān)的生理學(xué)病癥的患者進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明還提供了藥物組合物，除了包含一種或多種HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑外，還包含一種或多種顯示出抗HCV活性的干擾素和/或一種或多種具有抗HCV活性的化合物和可藥用載體，還提供了采用所述組合物治療或預(yù)防HCV感染的方法。本發(fā)明也涉及用于對(duì)患者治療或預(yù)防HCV感染的藥盒或藥包。
文檔編號(hào)A61K31/713GK103232381SQ20131002405
公開日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2001年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月31日
發(fā)明者R.E.巴比尼, S.H.陳, J.E.拉馬, N.J.斯尼德爾, 孫喜成, M.J.特貝, F.維克托爾, 王清梅, 葉綺湄, I.科拉多, C.加西亞-帕雷德斯, R.S.帕克三世, L.金, 郭德其, J.I.格拉斯 申請(qǐng)人:弗特克斯藥品有限公司