動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其包括：貼身亞系統(tǒng)和緊湊型佩帶式電子儀。貼身亞系統(tǒng)包括微針體液采樣器、微流體生物芯片、微流體泵、貼身式電子儀、以及測(cè)試校準(zhǔn)室和廢液收集器；各個(gè)部分通過微導(dǎo)管依次相互連接貫通、組成一個(gè)完整流體通路。本發(fā)明的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)具有更短的預(yù)熱時(shí)間、更準(zhǔn)確的結(jié)果，需要更少的校準(zhǔn)點(diǎn)，取樣時(shí)疼痛感降低、操作簡(jiǎn)單；本發(fā)明監(jiān)測(cè)系統(tǒng)靈敏度高，特別是在低血糖范圍。
【專利說明】動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及臨床樣品監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，特別是涉及一種用于體液中物質(zhì)實(shí)時(shí)檢測(cè)的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002]血糖的自我監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(SMBG)例如血糖測(cè)試試紙條和血糖儀廣泛地用于血糖的檢測(cè)?，F(xiàn)有的SMBG主要局限是:不便、不適，間歇性的信息，而且獲得此信息取決于病人取血及測(cè)試的主動(dòng)性；在最好的情況下，SMBG提供每天2、4、或最多10個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，這樣測(cè)量最多次數(shù)達(dá)到10次。但糖尿病人的血糖變化是連續(xù)和不可預(yù)知的，在一天24小時(shí)的過程中，可高達(dá)六倍的變化！因此，SMBG的數(shù)據(jù)是不連續(xù)的，只提供一個(gè)估計(jì)的葡萄糖水平。但是，控制血糖涉及不斷變化的系統(tǒng)。連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(CGM)提供患者有關(guān)血糖水平隨時(shí)間序列數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)信息，以及血糖變化的方向、速度和趨勢(shì)。實(shí)時(shí)CGM的臨床結(jié)果表明CGM顯著地改善了糖尿病患者病情，如較低的HbAlc值，減少血糖波動(dòng)和低血糖發(fā)作時(shí)間，減少超出低血糖和高血糖范圍的持續(xù)時(shí)間，并且降低了與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，提高病人的生活質(zhì)量。
[0003]目前，在CGM市場(chǎng)上的主導(dǎo)產(chǎn)品是植入皮下的針型電化學(xué)傳感器，例如SEVEN?PLUS, Guardian? REAL-Time, Freestyle Navigator?,可在體內(nèi)工作數(shù)天，用完后，可由使用者更換。但是 ，它們必須多次定時(shí)例如2、6小時(shí)用SMBG檢測(cè)的數(shù)據(jù)來校準(zhǔn)，以得到所需的準(zhǔn)確讀數(shù)。
[0004]植入皮下的針型電化學(xué)傳感器具有以下缺陷:
[0005]?每個(gè)單獨(dú)的數(shù)據(jù)點(diǎn)缺乏準(zhǔn)確性，必須多次用SMBG檢測(cè)的數(shù)據(jù)來校準(zhǔn)；
[0006]籲預(yù)熱時(shí)間較長(zhǎng)，一般大于2小時(shí)，而Freestyle Navigator?為10小時(shí)，使得它們?cè)诔跏蓟念A(yù)熱期沒有用，使得它們很難應(yīng)用于醫(yī)院急診室和重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)；
[0007]?植入體內(nèi)的傳感器容易被體內(nèi)物質(zhì)迅速沉積/粘附在植入部位，由疤痕組織形成厚厚的膠囊，包裹植入的傳感器，嚴(yán)重影響它的性能，特別是準(zhǔn)確性；
[0008]?校準(zhǔn)時(shí)疼痛和不便；
[0009]籲植入傳感器時(shí)涉及疼痛及不便的操作:植入13毫米長(zhǎng)的傳感器或用疼痛22號(hào)針導(dǎo)入，以困難的45度插入；不容易取出植入的傳感器；
[0010]?正常組織中的氧氣濃度比生理血糖水平低約I個(gè)數(shù)量級(jí)，這會(huì)導(dǎo)致傳感器響應(yīng)的變化并降低響應(yīng)線性的上限。
[0011]另一個(gè)商用但不是普通消費(fèi)產(chǎn)品的CGM是GlucoDay，應(yīng)用微透析的原理，將有透析膜的一個(gè)約25mm長(zhǎng)小導(dǎo)管手術(shù)植入皮下組織，通過透析液將體內(nèi)的血糖帶到體外，用位于體外的葡萄糖傳感器測(cè)量透析液中的葡萄糖，并換算成體內(nèi)的血糖濃度。這個(gè)系統(tǒng)的局限性:手術(shù)植入透析導(dǎo)管；插入點(diǎn)的局部組織損傷和炎癥造成信號(hào)漂移；由于葡萄糖在體內(nèi)組織和透析液之間的平衡需要時(shí)間，導(dǎo)致較長(zhǎng)的滯后時(shí)間，而且這與透析液流量有關(guān)。
[0012]另外的一些體外系統(tǒng)，將從體內(nèi)抽取的血液的一小部分通過多個(gè)泵送到體外的葡萄糖傳感器，進(jìn)行血糖的測(cè)定；同時(shí)，將抽取的血液的絕大部分通過清洗裝置清洗后送回體內(nèi)。這樣的系統(tǒng)是非常復(fù)雜和危險(xiǎn)的，并且價(jià)格昂貴，使它難以應(yīng)用在必需快速設(shè)置或簡(jiǎn)陋的工作環(huán)境中，如家庭醫(yī)療保健或急診室。
[0013]針對(duì)上述問題，本發(fā)明提供一種動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，本發(fā)明的系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0014]?更短的預(yù)熱時(shí)間，例如，使用未稀釋體液的體外CGM ；
[0015]?更準(zhǔn)確的結(jié)果，例如，使用體外CGM傳感器，沒有植入體內(nèi)的傳感器問題；
[0016]?需要更少的校準(zhǔn)點(diǎn)，例如，使用體外CGM，只需一點(diǎn)校準(zhǔn)；
[0017]?無痛，甚至可自動(dòng)校準(zhǔn)；[0018]?取樣時(shí)疼痛感降低、操作簡(jiǎn)單，例如，取樣時(shí)，使用方便的插入和取出的微針；
[0019]?本發(fā)明根據(jù)具體的應(yīng)用要求采集體液，然后按適當(dāng)?shù)牧魉龠B續(xù)或間歇地流過嵌入生物芯片的生物傳感器，使其沒有必要將提取液返回體內(nèi)；
[0020]?本發(fā)明使用快速響應(yīng)的薄膜傳感器，可嵌入在一個(gè)微型生物芯片的微流體流通線路中；
[0021]?本發(fā)明監(jiān)測(cè)系統(tǒng)靈敏度高，特別是在低血糖范圍。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022]為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明目的是提供一種動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，所便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的技術(shù)方案如下。
[0023]一種動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其包括:
[0024](I).貼身亞系統(tǒng)，所述貼身亞系統(tǒng)包括通過微導(dǎo)管依次相互連接貫通、組成一個(gè)完整流體通路的以下各個(gè)部分:
[0025]1.1微針體液采樣器，其由微針、微針固定器、和微針固定貼士組成；當(dāng)取樣時(shí)，用手指力按壓微針固定器，推動(dòng)固定的微針刺入皮膚中，并且保留在皮膚中，由貼在皮膚上的微針固定貼士固定；刺入皮膚中微針，可以連續(xù)抽取體液；
[0026]1.2微流體生物芯片，其由流通型微流體芯片和薄膜生物傳感器組裝而成；
[0027]1.2.1流通型微流體芯片包括:流體入口，微孔，蛇形通道，檢測(cè)室，微通道，和流體出口 ；各個(gè)部分依次相互連接貫通，組成一個(gè)完整流體通路；
[0028]1.2.2薄膜生物傳感器包括:工作電極，對(duì)電極，參比電極，用于將多個(gè)電極與微型芯片外儀器連接的接觸墊，連接電極與接觸墊的連線，用于插入儀器插口的凸出塊，連接體液的穿透孔，具有與電極匹配的絕緣層圖案開孔的電極絕緣層；
[0029]在檢測(cè)室中以串聯(lián)或并聯(lián)/串聯(lián)和并聯(lián)形式，嵌入一種或多種薄膜生物傳感器，使得嵌入的薄膜生物傳感器的表面總是與流經(jīng)的體液接觸，連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的物質(zhì)；
[0030]1.3微流體泵，微流體泵可位于微針體液采樣器與微流體生物芯片之間，或緊接在微流體生物芯片之后；提供可控的動(dòng)力，將吸取的體液流過微流體生物芯片；
[0031]1.4貼身式電子儀，通過傳感器接口和微流體泵接口，分別與微流體生物芯片和微流體泵連接；當(dāng)啟動(dòng)所述貼身式電子儀，驅(qū)動(dòng)微流體泵和薄膜生物傳感器，體液就會(huì)連續(xù)或間斷地從植入的微針中抽取，流過流通型微流體芯片并與嵌入的薄膜生物傳感器中的電極組接觸，產(chǎn)生待測(cè)分析物的檢測(cè)信號(hào)；
[0032]1.5測(cè)試校準(zhǔn)室和廢液收集器，其中測(cè)試校準(zhǔn)室固定設(shè)置在貼身亞系統(tǒng)內(nèi)或者在校準(zhǔn)時(shí)加入到貼身亞系統(tǒng)中；在測(cè)定體液中分析物時(shí)，體液進(jìn)入廢液收集器，校準(zhǔn)時(shí)，體液進(jìn)入測(cè)試校準(zhǔn)室；測(cè)試校準(zhǔn)室位于微針體液采樣器與微流體生物芯片之間，或與廢液收集器并行地緊接在微流體泵之后；
[0033](2).緊湊型佩帶式電子儀和/或數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備，所述緊湊型佩帶式電子儀或所述數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備直接實(shí)時(shí)、無線傳輸?shù)亟邮召N身亞系統(tǒng)產(chǎn)生的待測(cè)分析物的檢測(cè)或校準(zhǔn)信號(hào)，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、分析處理、和顯示分析物的生理結(jié)果；或者所述數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備通過無線或有線傳輸方式接收所述緊湊型佩帶式電子儀的顯示分析物的生理結(jié)果。
[0034]數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備可以進(jìn)行數(shù)據(jù)的長(zhǎng)期存儲(chǔ)、結(jié)果的分析處理及顯示。例如，一個(gè)月內(nèi)血糖濃度隨時(shí)間的變化圖；超過血糖閾值的時(shí)間。另外，數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備可上傳數(shù)據(jù)到互聯(lián)網(wǎng)上加密的個(gè)人“云”中，與授權(quán)人分享，例如醫(yī)生、家屬、摯友，提供便捷、多方面、長(zhǎng)期的個(gè)人健康信息，便于診斷、治療、疾病管理。數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備可以是手機(jī)、電腦、或其它便攜式設(shè)備。
[0035]在一種實(shí)施方式中，所述述微針固定器包括在底部具有孔的凸起插頭，在側(cè)面的流體出口，微針固定器內(nèi)的流體通道，和微針固定器主體；所述微針固定貼士包括:微針固定貼士主體中的凹入插座，凹入插座中的孔，在凹入插座周圍的凸緣，和貼在凸緣底部上的醫(yī)用粘合劑；所述微針固定器的凸起插頭位于微針固定器的底部，所述凸起插頭的底部孔用于容納微針，微針密封地固定在凸起插頭的底部孔中，并且伸出凸起插頭；所述微針在微針體中具有將所述微針固定器的流體出口與體液連通的孔；所述微針固定貼士的孔和凹入插座分別與所述微針和所述微針固定器的凸起插頭在位置、尺寸和幾何形狀上匹配。
[0036]在一種實(shí)施方式中，所述微針固定器中凸起插頭的底部具有多個(gè)孔和多個(gè)所述微針密封地固定在插頭的底部，所述固定貼士?jī)?nèi)凹入插座和多個(gè)孔分別與所述凸起插頭和多個(gè)微針在位置、尺寸和幾何形狀上匹配。
[0037]在一種實(shí)施方式中，在微針固定器中具有用于聚集來自多個(gè)微針的多個(gè)流體流動(dòng)路徑進(jìn)入到一個(gè)路徑中的通道。
[0038]在一種實(shí)施方式中，體液米樣器面積小于5cm2,高度小于10mm。
[0039]在一種實(shí)施方式中，所述微針的外徑優(yōu)選地小于380um。
[0040]在一種實(shí)施方式中，微針伸出凸起插頭的長(zhǎng)度通常小于IOmm,優(yōu)選地小于5mm,和更優(yōu)選地小于3_ ;當(dāng)微型體液采樣器用于取樣血糖樣品時(shí)，微針伸出凸起插頭的長(zhǎng)度優(yōu)選地小于5mm。
[0041]在一種實(shí)施方式中，通過調(diào)節(jié)伸出固定器插頭的長(zhǎng)度來控制微針植入體內(nèi)深度，通過穿入皮膚中不同的深度來取樣不同體液，例如可以取樣組織液、血液、或者組織液和血液的混合物。
[0042]在一種實(shí)施方式中，微針可以以不同角度插入體內(nèi)，優(yōu)選地角度為90度。
[0043]在一種實(shí)施方式 中，微針穿入體內(nèi)并留在體內(nèi)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間采樣，對(duì)皮膚及皮下組織只有微創(chuàng)或幾乎無創(chuàng)，這樣極大地減少了身體對(duì)進(jìn)入體內(nèi)微針的反應(yīng)。
[0044]在一種實(shí)施方式中，微針可以由任何生物兼容性并且有機(jī)械強(qiáng)度的材料制成,例如由不銹鋼、鈦及鈦合金、硅及其化合物、鎢合金、塑料、陶瓷等等制成；微針可以從市場(chǎng)上購(gòu)買，例如皮下注射器針頭、Kumetrix’ s娃微針等等。[0045]在一種實(shí)施方式中，微針固定器內(nèi)的流體通道和在側(cè)面的流體出口形狀和大小可以根據(jù)需要進(jìn)行選擇，優(yōu)選地是它們直徑小于400um ;流體通道長(zhǎng)度小于20mm。
[0046]在一種實(shí)施方式中，用于輔助微針進(jìn)入并固定在體內(nèi)的微針固定器插頭可以使用任何合適的形狀和大小，優(yōu)選地為直徑小于8mm的凸出的圓錐體。
[0047]在一種實(shí)施方式中，微針固定器尺寸與固定微針的數(shù)量有關(guān)，當(dāng)是單個(gè)微針時(shí)，微針固定器的面積優(yōu)選地小于3cm2。
[0048]在一種實(shí)施方式中，微針固定器可以由可用于醫(yī)療設(shè)備的材料制成，例如由塑料、橡膠、金屬、陶瓷等制成。塑料可以是PE、PP、POM、PTFE, PES、PSU、PEEK、PC、TO、和醫(yī)療級(jí)PVC等等；橡膠可以是硅橡膠等等；金屬可以是不銹鋼、鈦、鈦合金、鋁、鋁合金等等。
[0049]在一種實(shí)施方式中，微針固定器可機(jī)械加工或模具制造的方法進(jìn)行制造。
[0050]在一種實(shí)施方式中，微針固定貼士?jī)?nèi)用于輔助微針進(jìn)入并固定在體內(nèi)的凹入插座是直徑小于IOmm凹入的圓錐腔。
[0051]在一種實(shí)施方式中，微針固定貼士尺寸與固定微針的數(shù)量有關(guān)，，當(dāng)是單個(gè)微針時(shí)，微針固定貼士的面積優(yōu)選地小于5cm2。
[0052]在一種實(shí)施方式中，微針固定貼士底面有帶膠的寬邊，用于將整個(gè)體液采樣器固定在米樣處皮膚表面，長(zhǎng)時(shí)間米樣。
[0053]在一種實(shí)施方式中，貼在凸緣底部上的醫(yī)用粘合劑是創(chuàng)可貼式的膠。
[0054]在一種實(shí)施方式中，微針固定貼士的材料是對(duì)皮膚無刺激的醫(yī)用材料，例如塑料和橡膠，塑料可以是PE、PTFE, PES、PU、醫(yī)療級(jí)PVC等等；橡膠可以是硅橡膠等等。
[0055]在一種實(shí)施方式中，微針固定貼士可機(jī)械加工或模具制造的方法進(jìn)行制造。
[0056]在一種實(shí)施方式中，整個(gè)體液米樣器固定在米樣處皮膚表面，長(zhǎng)時(shí)間米樣。
[0057]在一種實(shí)施方式中，微針固定器流體出口可以直接連接至微泵。
[0058]在一種實(shí)施方式中，微針固定器流體出口可以通過生物芯片，然后連接至微泵。
[0059]在一種實(shí)施方式中，在流通型微流體芯片和薄膜生物傳感器之間，放入具有與薄膜生物傳感器匹配的圖案開孔的薄層雙面膠進(jìn)行組裝；或通過蓋印方法轉(zhuǎn)移與薄膜生物傳感器圖案匹配的液體膠進(jìn)行組裝；或通過超聲焊接或激光焊接的方法組裝流通型微流體芯片和薄膜生物傳感器。
[0060]在一種實(shí)施方式中，微導(dǎo)管固定在流體入口和流體出口中，然后與連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中物質(zhì)的分析系統(tǒng)中的體液采樣器和微流泵連接，使連接通道的死體積最小。
[0061] 在一種實(shí)施方式中，流通型微流體芯片包括兩個(gè)以上的檢測(cè)室，在薄膜生物傳感器中具有與檢測(cè)室數(shù)量相匹配的工作電極；每個(gè)工作電極可以制備成不同的生物傳感器，用于連續(xù)實(shí)時(shí)地檢測(cè)多種不同的分析物。
[0062]在一種實(shí)施方式中，流通型微流體芯片的面積小于5cm2,高度小于2mm。
[0063]在一種實(shí)施方式中，微孔小于400um ;當(dāng)流速小于10ul/min流速,微孔小于150um。
[0064]在一種實(shí)施方式中，蛇形通道寬度小于600um,長(zhǎng)度小于10mm。
[0065]在一種實(shí)施方式中，體液中物質(zhì)可以是血糖、乳酸、氧氣、pH值、血細(xì)胞比容、和/或電解質(zhì)。
[0066]在一種實(shí)施方式中，微導(dǎo)管直徑小于600um。微導(dǎo)管由可用于醫(yī)療設(shè)備的材料制成，諸如，塑料、橡膠、金屬；塑料可以是PE、PTFE、PES、PEEK、PU、或醫(yī)療級(jí)PVC ;橡膠可以是硅橡膠；金屬可以是不銹鋼或鈦合金。微導(dǎo)管引導(dǎo)微流體導(dǎo)應(yīng)去的地方諸如檢測(cè)室，與芯片外部件諸如采樣器和微流體泵連接。微導(dǎo)管可以是長(zhǎng)方形或圓形；尺寸小于3000um。
[0067]在一種實(shí)施方式中，流通型微流體芯片可由用于微機(jī)械加工和生物兼容性的材料制成，例如，塑料、硅、玻璃、金屬、或陶瓷，塑料可以是PMMA、PAA、PS、PC、PE、PP、PET、或PDMS，金屬可以是不銹鋼、或鈦合金。
[0068]在一種實(shí)施方式中，流通型微流體芯片可以通過激光蝕刻、化學(xué)蝕刻、等離子刻蝕、和/或模具制造的方法制備。激光蝕刻適合于上述所有的材料。可選用的激光=CO2激光(10.6um),紅外激光(1064nm),綠激光(532nm)，UV激光(355nm);不同材料及不同的加工精度，選用不同的激光器來加工?；瘜W(xué)蝕刻適合于金屬、硅、和玻璃。模具制造適合于大量制造。
[0069]在一種實(shí)施方式中，通過激光蝕刻的方法在塑料上加工制備用于測(cè)量血糖的流通型微流體芯片。
[0070]在一種實(shí)施方式中，薄膜生物傳感器的電極材料可以是Au、Pt、Pd、Rh、Ru、Ag、N1、C等等。電極可以通過濺射法、化學(xué)氣相沉積、等離子體氣相沉積、或絲網(wǎng)印刷等方法進(jìn)行制備。薄膜生物傳感器的載體材料可以是用塑料、硅、玻璃、陶瓷。塑料可以是P1、PE1、PSE、PES、PVC、PET、或PP。薄膜生物傳感器中絕緣層材料可以是PMMA、P1、PE1、SU8、SiO2、或
Si3N4。
[0071]在一種實(shí)施方式中，工作電極是直徑小于1.5mm的圓形單電極，或微電極陣列；制備工作電極的材料可以是Pt、Pd、Rh、或Ru，優(yōu)選地是Rh。工作電極可以通過濺射法、化學(xué)氣相沉積、等離子體氣相沉 積或電鍍的方法制備。
[0072]在一種實(shí)施方式中，參比電極是尺寸小于3mm2的任何幾何圖形，優(yōu)選地為環(huán)繞工作電極的環(huán)形帶。制備參比電極的材料可以是Ag或Ag/AgCl。參比電極可以通過濺射法、化學(xué)氣相沉積、等離子體氣相沉積或電鍍的方法制備。當(dāng)參比電極的材料為Ag時(shí)，是通過氧化將Ag轉(zhuǎn)化成為Ag/AgCl。例如，在HCl中，通過恒電流氧化Ag成為Ag/AgCl。
[0073]在一種實(shí)施方式中，對(duì)電極是尺寸小于3mm2的任何幾何圖形，優(yōu)選地為環(huán)繞工作電極的環(huán)形帶。制備對(duì)電極的材料可以是Au、Pt、Pd、Rh、Ru、或C。
[0074]在一種實(shí)施方式中，可以將多種生物敏感膜和其它不同功能膜固定在薄膜生物傳感器工作電極上。在薄膜生物傳感器上可以敏感膜、消除干擾的膜、擴(kuò)散控制的膜或生物兼容性的膜。
[0075]在一種實(shí)施方式中，敏感膜中可以含有用于血糖檢測(cè)的葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶，或用于乳酸檢測(cè)的乳酸氧化酶或乳酸脫氫酶，牛血清白蛋白，全氟磺酸，纖維素；或包含介質(zhì)，例如用于血糖檢測(cè)的二甲基二茂鐵。優(yōu)選地是在工作電極上固定葡萄糖氧化酶，制成檢測(cè)血糖的薄膜生物傳感器。
[0076]在一種實(shí)施方式中，消除干擾的膜可以是纖維素、全氟磺酸、聚碳酸酯、聚氨酯、或電聚合苯二胺。
[0077]在一種實(shí)施方式中，擴(kuò)散控制的膜可以是全氟磺酸、聚碳酸酯、聚氨酯、或聚四氟乙烯。
[0078]在一種實(shí)施方式中，生物兼容性的膜可以是全氟磺酸、聚碳酸酯、聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、或肝素。[0079]在一種實(shí)施方式中，全氟磺酸、聚碳酸酯、聚氨酯、或聚四氟乙烯可以具有多重功倉(cāng)泛。
[0080]在一種實(shí)施方式中，可以用溫敏式分配器將一定體積例如小于Iul的膜溶液精準(zhǔn)地放置在所需的位置并覆蓋所需的區(qū)域，例如，只覆蓋工作電極的表面，形成很薄的膜；或用電聚合方法插入所需的生物酶例如GOx ;或用浸涂方法固定非敏感膜的其它膜。
[0081]在一種實(shí)施方式中，在組裝流通型微流體芯片和生物薄膜傳感器中，使用雙面膠，雙面膠可以是很薄的壓敏膠，例如小于350um。在雙面膠上加工有圖案的開孔，讓有些地方不要被膠覆蓋；將有圖案的雙面膠按設(shè)計(jì)精確地置于在流通型微流體芯片和生物薄膜傳感器之間。例如，讓檢測(cè)室/傳感器、流通口不會(huì)被膠遮擋；并且，檢測(cè)室/傳感器、流通口定位放置；另外，可在通型微流體生物芯片和生物薄膜傳感器上加其它設(shè)置，幫助定位組裝。組裝時(shí)，在通型微流體生物芯片和生物薄膜傳感器之間加一定的壓力或溫度，固定。
[0082]在一種實(shí)施方式中，在組裝流通型微流體芯片和生物薄膜傳感器中，使用適當(dāng)粘度的UV膠，采用蓋印(stamping)方法，將很薄有圖案的UV膠精確地轉(zhuǎn)移到流通型微流體芯片上設(shè)定的位置。將生物薄膜傳感器按設(shè)計(jì)精確地蓋在流通型微流體芯片上；例如，讓檢測(cè)室/傳感器、流通口定位放置，可在通型微流體生物芯片和生物薄膜傳感器加其它設(shè)置，幫助定位組裝。組裝時(shí)，加壓、UV光照固化UV膠，固定。
[0083]在一種實(shí)施方式中，在組裝流通型微流體芯片和生物薄膜傳感器中，使用超聲波焊接或激光焊接，該方法較適合于至少焊接的一面是塑料。將和生物薄膜傳感器按設(shè)計(jì)精確地蓋在流通型微流體芯 片上。例如，讓檢測(cè)室/傳感器、流通口定位放置，可在生物芯片和生物傳感器加其它設(shè)置，幫助定位組裝。組裝時(shí)，加壓，施加適合的超聲波頻率，固定。
[0084]在一種實(shí)施方式中，微流體泵的面積小于5cm2,高度小于IOmm,微小的尺寸，使其容易與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的其它部件整合為一體；該泵死體積很小，容易快速更新采集的體液。結(jié)合生物芯片的微流體控流線路，控制流速，讓體液按適當(dāng)?shù)牧魉倭鹘?jīng)系統(tǒng)，例如，流速小于10ul/min,在一天24小時(shí)內(nèi)采集的體液小于14.4ml。另外,控制微流體泵,使采集的體液根據(jù)具體的應(yīng)用要求，連續(xù)或間歇地流過嵌入生物芯片的生物傳感器，以達(dá)到對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)的體液，在對(duì)映時(shí)間點(diǎn)測(cè)定體液中分析物的信號(hào)，最終得到實(shí)時(shí)反映分析物濃度隨時(shí)間變化的曲線。微流體泵可位于體液采樣器與生物芯片之間，或緊接在生物芯片之后。
[0085]在一種實(shí)施方式中，廢液收集器面積小于5cm2，高度小于IOmm ;內(nèi)含超高吸水性材料，減少所需體積，例如5cm2的廢液收集器可以吸收約27ml或更多的水。測(cè)試校準(zhǔn)室可以直接固定在貼身亞系統(tǒng)內(nèi)；或者可以根據(jù)需要在校準(zhǔn)時(shí)才引人測(cè)試校準(zhǔn)室，這樣可以減小貼身亞系統(tǒng)的體積。在無需校準(zhǔn)時(shí)，廢液收集器的開關(guān)是打開的，同時(shí)測(cè)試校準(zhǔn)室的開關(guān)是關(guān)閉的。按照設(shè)定的校準(zhǔn)時(shí)間或具體需求，打開測(cè)試校準(zhǔn)室的開關(guān)，同時(shí)關(guān)閉廢液收集器的開關(guān)，使采集的體液流入測(cè)試校準(zhǔn)室；校準(zhǔn)完成后，立即打開廢液收集器的開關(guān)同時(shí)關(guān)閉測(cè)試校準(zhǔn)室的開關(guān)，因此校準(zhǔn)時(shí)，無需另外取樣，實(shí)現(xiàn)了無痛校準(zhǔn)。在校準(zhǔn)時(shí)，有手動(dòng)校準(zhǔn)和自動(dòng)校準(zhǔn)兩種方式，在手動(dòng)校準(zhǔn)時(shí)，手動(dòng)導(dǎo)入須校準(zhǔn)分析物的檢測(cè)條例如血糖試紙條；在自動(dòng)校準(zhǔn)時(shí)，自動(dòng)地導(dǎo)入須校準(zhǔn)分析物的檢測(cè)條。例如，在手動(dòng)校準(zhǔn)時(shí)，使用小于0.5mm直徑的導(dǎo)管，可將體液滴到血糖試紙條的檢查部位；在自動(dòng)校準(zhǔn)時(shí)，可使用Bayer BREEZE2血糖測(cè)試盒類的試紙條組件。測(cè)試校準(zhǔn)室可位于體液采樣器與生物芯片之間，或與廢液收集器并行地緊接在微流體泵之后。[0086]在一種實(shí)施方式中，貼身式電子儀控制傳感器和微流體泵以及進(jìn)行處理，通過無線傳輸將信號(hào)傳輸?shù)脚宕魇诫娮觾x。貼身式電子儀可以由電池供電，與皮膚接觸部分，應(yīng)對(duì)皮膚無刺激、符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)，并易于貼身放置。
[0087]在一種實(shí)施方式中，緊湊型佩帶式電子儀進(jìn)行信號(hào)處理和儲(chǔ)存，并無線或有線傳輸信號(hào)到數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備。緊湊型佩帶式電子儀中可輸入校準(zhǔn)值，顯示分析物的生理結(jié)果例如血糖的濃度；預(yù)測(cè)并顯示分析物的變化趨勢(shì)、方向和速率，超過設(shè)定閾值范圍的報(bào)警；可以由電池供電。
[0088]在本發(fā)明中使用微型體液采樣器，其用手指力將單針或多針刺入到皮膚中，從身體中以合適流速抽取合適量的體液，結(jié)合微泵用于體液中分析物的連續(xù)監(jiān)測(cè)，特別適合應(yīng)用于體液中的血糖連續(xù)監(jiān)測(cè)。本發(fā)明的體液采樣器結(jié)構(gòu)緊湊、容易使用；本發(fā)明的體液采樣器在大氣壓力下使用，取樣時(shí)，一方面死體積小、結(jié)果可靠和準(zhǔn)確，另一方面時(shí)間延遲非常短，可以用于連續(xù)監(jiān)測(cè)，并且取樣后不需要將抽取的體液送回到身體中。
[0089]在本發(fā)明的微型生物芯片中，檢測(cè)室不同的尺寸和幾何形狀、位置及布局，可以用于并聯(lián)或串聯(lián)地嵌入各種尺寸和幾何形狀的薄膜生物傳感器；檢測(cè)室不同的尺寸和幾何形狀確保嵌入的生物傳感器的表面總是與流經(jīng)的體液接觸。嵌入在微生物芯片中檢測(cè)室的薄膜生物傳感器能夠同時(shí)連續(xù)/間歇地監(jiān)測(cè)體液中的單種或多種分析物。
[0090]本發(fā)明的流通型微流體芯片的各種幾何形狀和表面，允許體液在微流體生物芯片中流通順利并且死體積最小，無氣泡。微流體線路的各種尺寸和幾何形狀，允許系統(tǒng)以不同的速率采取不同量的體液，調(diào)整到適當(dāng)?shù)乃俾剩捅苊饬瞬扇〈罅康捏w液而將采取的體液送回體內(nèi)的非常危險(xiǎn)的情況。
[0091]本發(fā)明的流通型微流體芯片具有不同的尺寸和幾何形狀的入口和出口通道，用于連接與微型生物芯片連接的器件例如采樣器和微流泵，并讓連接的死體積最小。本發(fā)明的流通型微流體芯片的總體積非常小，例如，小于15微升，這樣允許在短的時(shí)間之內(nèi)，例如小于15分鐘，以連續(xù)或間歇的緩慢速率，更新所有在微型生物芯片內(nèi)的流體。這樣可以保證，每隔幾分鐘，每一次的測(cè)量數(shù)據(jù)都是來源于新鮮采取的體液中的檢測(cè)分析物，而不是舊體液中的該分析物。
[0092]在本發(fā)明的微型生物芯片中，嵌入在流通型的微生物芯片中薄膜生物傳感器具有快的響應(yīng)。薄膜生物傳感器的電極是平面和毫米尺寸，可允許負(fù)載更多的酶和蛋白質(zhì)在生物傳感器表面，產(chǎn)生具有較大信號(hào)的更穩(wěn)定的生物傳感器。圓形的工作電極表面，可更精確和方便地將膜層固定在電極表面的限定范圍內(nèi)。用過氧化物催化劑例如銠做工作電極材料，可以增加檢測(cè)信號(hào)密度和降低工作電位，減少/消除體液中共存的尿酸、對(duì)乙酰氨基酚、抗壞血酸等對(duì)于檢測(cè)的干擾。使用不可浸出的過氧化催化劑例如銠，使得過氧化氫的測(cè)定，例如血糖、乳酸經(jīng)各自氧化酶作用產(chǎn)生的過氧化氫，沒有浸出物質(zhì)，導(dǎo)致電極信號(hào)更穩(wěn)定，適合于同時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中多種物質(zhì)。使用多層的生物傳感器膜，可將干擾降至最低，延展檢測(cè)的動(dòng)態(tài)范圍，提高生物傳感器的使用壽命和生物相容性，適合于連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的物質(zhì)。
[0093]本發(fā)明的微型生物芯片是體外生物傳感器，一方面減少了傳感器缺氧的問題，擴(kuò)大了傳感器動(dòng)態(tài)響應(yīng)范圍；另一方面，無體內(nèi)對(duì)植入傳感器的響應(yīng)，極大地減少了傳感器性能衰減和信號(hào)漂移的問題，因此只需較少的校準(zhǔn)點(diǎn)。[0094]說明書附圖
[0095]為了更清楚地說明本申請(qǐng)實(shí)施例中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本申請(qǐng)中記載的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來來說，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其它的附圖。
[0096]圖1是動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)原理圖；
[0097]圖2是動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)貼身亞系統(tǒng)部件分解及展開示意圖；
[0098]圖3是動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)貼身亞系統(tǒng)部件組裝示意圖；
[0099]圖4是動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)傳感器信號(hào)校準(zhǔn)示意圖；
[0100]圖5是單微針微型體液采樣器的拆分和組裝結(jié)構(gòu)示意圖；
[0101]圖6是單微針微型體液采樣器的拆分和組裝結(jié)構(gòu)示意圖沿A-A和B-B線的剖視圖；
[0102]圖7是多微針微型體液采樣器的拆分和組裝結(jié)構(gòu)示意圖；
[0103]圖8是多微針微型體液采樣器的拆分和組裝結(jié)構(gòu)示意圖沿C-C線的剖視圖；
[0104]圖9是單個(gè)檢測(cè)室的流通型微流體芯片示意圖；
[0105]圖10是多個(gè)檢測(cè)室的流通型微流體芯片示意圖；
[0106]圖11是單個(gè)傳感器的電極組及其展開示意圖；
[0107]圖12是多個(gè)傳感器的電極組及其展開示意圖；
[0108]圖13是單檢測(cè)室及單傳感器的生物芯片組裝及展開示意圖；
[0109]圖14是多檢測(cè)室及多傳感器的生物芯片組裝及展開示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0110]為了使本領(lǐng)域【技術(shù)領(lǐng)域】人員更好地理解本申請(qǐng)中的技術(shù)方案，下面將結(jié)合本申請(qǐng)實(shí)施例中的附圖，對(duì)本申請(qǐng)實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本申請(qǐng)一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒旧暾?qǐng)中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都應(yīng)當(dāng)屬于本申請(qǐng)保護(hù)的范圍。
[0111]實(shí)施例一動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)
[0112]1.便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)
[0113]參見圖1-3，動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)用于連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的各種分析物，例如血糖、乳酸、鈉離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、碳酸氫根離子以及體液中各種蛋白質(zhì)等等。它由貼身亞系統(tǒng)31、緊湊型佩帶式電子儀32以及數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備33組成，數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備33可以是手機(jī)、電腦、或其它電子設(shè)備等等。
[0114]當(dāng)貼身亞系統(tǒng)31的微針置于皮膚15內(nèi)，啟動(dòng)貼身式電子儀11來控制微流體泵8和薄膜生物傳感器4后，該監(jiān)測(cè)系統(tǒng)開始工作收集數(shù)據(jù)。收集到待分析物的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)后，實(shí)時(shí)將收集的數(shù)據(jù)無線傳輸?shù)骄o湊型佩帶式電子儀32進(jìn)行數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、分析處理、顯示分析物的生理結(jié)果 ，分析物的生理結(jié)果例如可以是血糖的濃度及變化趨勢(shì)，并對(duì)超過設(shè)定閾值范圍的結(jié)果向病人報(bào)警。然后可將結(jié)果無線或通過連線16有線傳輸給數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備33，進(jìn)行數(shù)據(jù)的長(zhǎng)期存儲(chǔ)，結(jié)果的分析處理及顯示。數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備33還可將有關(guān)數(shù)據(jù)和結(jié)果通過互聯(lián)網(wǎng)上傳到網(wǎng)上的個(gè)人“云”中，與病人的授權(quán)人分享例如如醫(yī)生、家屬、摯友，提供便捷、多方面、長(zhǎng)期的個(gè)人健康信息，便于診斷、治療、疾病追蹤和管理。
[0115]2.貼身亞系統(tǒng)
[0116]參見圖2-3，貼身亞系統(tǒng)31包括:體液采樣器微針固定器I及固定的微針101和微針固定貼士 2，流通型微流體芯片3和薄膜生物傳感器4，微導(dǎo)管7，微流體泵8，分叉式微導(dǎo)管9，廢液收集器10，貼身式電子儀11及分叉式微導(dǎo)管9的開關(guān)12。
[0117]當(dāng)設(shè)計(jì)和選擇貼身亞系統(tǒng)31的部件時(shí)，確保微針固定器I的流體出口微導(dǎo)管103與微流體生物芯片的流體入口 301無縫匹配；流通型微流體芯片3的流體出口 307與薄膜生物傳感器4的流體出口 410對(duì)齊，組裝成生物芯片6 ;微導(dǎo)管7的流體入口 701與薄膜生物傳感器4的流體出口 410無縫匹配，同時(shí)微導(dǎo)管7的流體出口 702與微流體泵8的流體入口 801無縫匹配；分叉式微導(dǎo)管9的流體入口 901與微流體泵8的流體出口 802無縫匹配，同時(shí)分叉式微導(dǎo)管9的流體出口 903與廢液收集器10的流體入口無縫匹配。當(dāng)組裝貼身亞系統(tǒng)31時(shí)，將微導(dǎo)管流體出口 103與流體入口 301，流體出口 410與流體入口 701，流體出口 702與流體入口 801，流體出口 802與流體入口 901，流體出口 903與廢液收集器10的流體入口 ；用膠分別將每對(duì)匹配的出口與入口固定在一起，保證所有聯(lián)接處聯(lián)接死體積最小。亞系統(tǒng)31的各個(gè)部分依次相互連接貫通，組成一個(gè)完整流體通路。
[0118]當(dāng)使用該監(jiān)測(cè)系統(tǒng)時(shí)，先將微針固定貼士 2貼在皮膚取樣部位15，將凸起插頭102放入凹入插座202中，并且保證伸出微針101在固定貼士 2的孔處對(duì)準(zhǔn)，然后用手指力按壓固定器1，推動(dòng)固定的微針101穿刺進(jìn)入皮膚中，并且保留在皮膚中，由貼在皮膚上的微針固定貼士 2固定住。將生物芯片6的儀器插口的凸出塊409插入貼身式電子儀11的傳感器接口 1101，微流體泵8的儀器插口的凸出塊803插入貼身式電子儀11的微流泵接口 1102，貼身式電子儀11就可控制微流體泵8和薄膜生物傳感器4。
[0119]啟動(dòng)貼身式電子儀11，驅(qū)動(dòng)微流體泵8和薄膜生物傳感器4，體液就會(huì)連續(xù)或間斷地從植入的微針101中抽取，通過流體出口 103，流體入口 301，流過生物芯片6并與嵌入的薄膜生物傳感器4中的電極組接觸，產(chǎn)生待測(cè)分析物的檢測(cè)信號(hào)，然后通過流體出口 307、410，流經(jīng)微導(dǎo)管7，微流體泵8，分叉式微導(dǎo)管9，進(jìn)入廢液收集器10。在絕大多數(shù)時(shí)間內(nèi)，即非傳感器信號(hào)校準(zhǔn)時(shí)段，開關(guān)12關(guān)閉了體液進(jìn)入滴管狀的流體出口 902的通道，體液最終都會(huì)進(jìn)入含有超高吸水性材料的廢液收集器10，以極大地減少?gòu)U液收集器10的體積。
[0120]該貼身亞系統(tǒng)31可用于連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的待測(cè)分析物，收集待測(cè)分析物的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)后，實(shí)時(shí)將收集的數(shù)據(jù)無線傳輸?shù)骄o湊型佩帶式電子儀32進(jìn)行數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、分析處理、顯示。
[0121]3.便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)校準(zhǔn)
[0122]參見圖4，測(cè)試校準(zhǔn)室與廢液收集器10平行，含有一次性使用的須校準(zhǔn)分析物的測(cè)試條13和測(cè)試分析物的便攜式儀表14。當(dāng)進(jìn)行傳感器信號(hào)校準(zhǔn)時(shí)，先將一次性使用的須校準(zhǔn)分析物的測(cè)試條13如血糖試紙條的儀表插口端1302，插入該測(cè)試分析物的便攜式儀表14如自我測(cè)試血糖儀的插口 1401 ;將測(cè)試條13的樣品采樣窗口 1301正好置于滴管狀的流體出口 902的下方 ，以便流出流體出口 902的體液正好滴在樣品采樣窗口 1301 ;開啟便攜式儀表14，開關(guān)12關(guān)閉體液進(jìn)入流體通道903，不能進(jìn)入廢液收集器10，讓體液流經(jīng)滴管狀的流體出口 902滴在樣品采樣窗口 1301，進(jìn)行采樣，檢測(cè)讀數(shù)。讀取便攜式儀表14的該分析物實(shí)時(shí)讀數(shù)，將該讀數(shù)立即輸入緊湊型佩帶式電子儀32中，進(jìn)行傳感器的實(shí)時(shí)信號(hào)校準(zhǔn)。校準(zhǔn)完成后，立即打開廢液收集器的通道903，同時(shí)關(guān)閉體液進(jìn)入滴管狀的流體出口902開關(guān)，讓采集的體液進(jìn)入廢液收集器10 ;這樣的校準(zhǔn)方法無需刺穿皮膚另外取樣，做到無痛校準(zhǔn)。
[0123]實(shí)施例二微針微型體液采樣器
[0124]1.單微針微型體液采樣器
[0125]參見圖5和圖6，體液采樣器包括三個(gè)主要組件:微針101，微針固定器1，和微針固定貼士 2。微針101在微針體中具有通道，該通道具有能夠?qū)⒊隹?103與體液連通的孔。
[0126]微針固定器I包括以下四個(gè)部分:在底部具有孔的凸起插頭102，在側(cè)面的流體出口 103，微針固定器I內(nèi)的流體通道104，和微針固定器主體105。凸起插頭102位于微針固定器I的底部和在凸起插頭102的底部孔用于容納單微針101。微針101密封地固定在凸起插頭102的底部孔中，并且以特定長(zhǎng)度伸出凸起插頭102，伸出凸起插頭102的長(zhǎng)度通常小于10mm，優(yōu)選地小于5mm，和更優(yōu)選地小于3mm。流體通道104連接微針101和出口 103。[0127]微針固定貼士 2包括以下四個(gè)部分:在凹入插座202中的孔201，在微針固定貼士主體204中間的凹入插座202，在凹入插座202周圍的凸緣203，和貼在凸緣203的底部上具有襯墊的醫(yī)用粘合劑205?？?01和凹入插座202兩者分別與微針101和凸起插頭102在位置、尺寸和幾何形狀上精確地匹配。
[0128]當(dāng)體液取樣時(shí)，用酒精清潔皮膚取樣部位，剝?nèi)メt(yī)用粘合劑205的襯墊，將凸緣203貼在皮膚取樣部位；將凸起插頭102放入凹入插座202中，并且保證伸出微針101在孔201處對(duì)準(zhǔn)，然后用手指力按壓固定器主體105，推動(dòng)固定的微針101通過孔201穿刺進(jìn)入皮膚中，并且保留在皮膚中，由貼在皮膚上的微針固定貼士 2固定住。刺入皮膚的深度由伸出微針101的長(zhǎng)度控制，和凸起插頭102限制穿入深度以保證安全，不管使用者的技能如何?？梢酝ㄟ^穿入皮膚中不同的深度來取樣不同體液，例如可以取樣組織液、血液、或者組織液和血液的混合物。
[0129]根據(jù)特定應(yīng)用需要，流體出口 103可以直接連接至微泵，或者先通過其它裝置，例如生物芯片，然后連接至微泵。當(dāng)運(yùn)行連接的微泵時(shí)，體液連續(xù)或間斷地從植入微針101中抽取，流動(dòng)通過流體通道104和流出出口 103，進(jìn)入到檢測(cè)裝置中用于連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的分析物，例如體液中的血糖、乳酸等等。
[0130]當(dāng)需要去除時(shí)，用手指將整個(gè)微針固定器I和微針固定貼士 2從皮膚拿開，然后將其安全地丟棄。
[0131]2.多微針微型體液米樣器
[0132]參見圖7和圖8，單微針微型體液采樣器和多微針微型體液采樣器之間的主要區(qū)別是:在微針固定器I中凸起插頭102的底部的多個(gè)孔和多個(gè)微針101密封地固定插頭102的底部。同時(shí)，在固定貼士 2內(nèi)凹入插座202和多個(gè)孔201分別與凸起插頭102和多個(gè)微針101在位置、尺寸和幾何形狀上精確地匹配。在微針固定器I中另外通道106用于聚集來自多個(gè)微針的多個(gè)流體流動(dòng)路徑進(jìn)入到一個(gè)路徑中，連接到流體通道104和出口 103。
[0133]當(dāng)將凸起插頭102放入到凹入插座202中時(shí)，確保在推動(dòng)凸起插頭102進(jìn)入到凹入插座202中時(shí)，伸出的多個(gè)微針101精確地對(duì)準(zhǔn)它們相應(yīng)孔201。[0134]多微針微型體液采樣器的其它結(jié)構(gòu)、運(yùn)行和操作方式與單微針微型體液采樣器基本相同，這里不重復(fù)地說明。
[0135]實(shí)施例三微型生物芯片
[0136]1.具有單檢測(cè)室和單傳感器的微型生物芯片
[0137]參見圖9、11和14，具有單檢測(cè)室和單傳感器的生物芯片6用于連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的各種分析物，例如血糖、乳酸、鈉離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、碳酸氫根離子以及體液中各種蛋白質(zhì)等等等。它由流通型微流體芯片3和薄膜生物傳感器4組裝而成。它可以用于連續(xù)檢測(cè)體液中的單個(gè)待分析物。
[0138]1.1流通型微流體芯片
[0139]參見圖9，流通型微流體芯片3的微流體線路通常是由以下幾個(gè)部分組成:流體入口 301，微孔302，蛇形通道303，檢測(cè)室310，微通道306，和流體出口 307。流通型微流體芯片3的各個(gè)部分依次相互連接貫通，組成一個(gè)完整流體通路。上述各個(gè)部分都嵌入微流體生物芯片主體3。
[0140]上述各個(gè)部分根據(jù)不同需要可以具有不同的尺寸和形狀，微孔302的不同大小的尺寸用于調(diào)節(jié)微流體的流動(dòng)阻力和體外系統(tǒng)中的背壓或阻力；蛇形通道303的不同的長(zhǎng)度和曲率用于調(diào)節(jié)微流體的流動(dòng)阻力和體外系統(tǒng)中的背壓或阻力；檢測(cè)室310不同的尺寸和幾何形狀、位置及布局，與放置嵌入檢測(cè)室310的各種尺寸和幾何形狀的薄膜生物傳感器相匹配。 [0141]1.2薄膜生物傳感器
[0142]參見圖11，薄膜生物傳感器通常由以下幾個(gè)部分組成:圓形的工作電極401，環(huán)繞工作電極401的環(huán)帶型對(duì)電極405，參比電極406，多個(gè)電極與儀器連接的接觸墊408，多條連接多個(gè)電極與多個(gè)接觸墊的連線407，用于插入儀器插口的凸出塊409，連接體液的穿透孔410，電極的絕緣層420，及與多個(gè)電極匹配的絕緣層圖案開孔421。所述組分都負(fù)載于薄膜生物傳感器的主體4上。
[0143]檢測(cè)室310與嵌入的薄膜生物傳感器的工作電極401、對(duì)電極405、參比電極406匹配，并確保嵌入的工作電極401、對(duì)電極405、參比電極406匹配的表面總是與流經(jīng)的體液接觸，確保連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的各種物質(zhì)。微流體生物芯片3的微流體線路的各個(gè)部分的各種幾何形狀和表面，還必須允許體液在微流體生物芯片3中流通順利并且死體積最小，無氣泡。微流體線路的各種尺寸和幾何形狀，結(jié)合微流泵，使系統(tǒng)以不同的速率采集不同量的體液；調(diào)整到適當(dāng)?shù)乃俾?，可以避免了采取大量的體液，因此不需要將采取的體液送回體內(nèi)，避免了這種不利和非常危險(xiǎn)的情況。
[0144]薄膜生物傳感器的性能決定于傳感器工作電極上的膜。固定多種不同的生物敏感膜和其它不同功能膜在工作電極上，制成多種不同的生物傳感器。例如，在Rh電極上固定葡萄糖氧化酶，可制成檢測(cè)血糖的生物傳感器；在電極上固定各種離子選擇性膜，可以制成檢測(cè)體液中離子濃度的離子電極；在電極上固定各種抗體，可以制成檢測(cè)體液中各種蛋白質(zhì)濃度的電極。通過控制固定膜的厚度，制成薄膜生物傳感器4，然后可與流通型微流體芯片3組裝成生物芯片6，用于連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的分析物。
[0145]1.3.組裝生物芯片
[0146]參見圖13，將刻有流體通路的流通型微流體芯片3和固定了所需膜的薄膜生物傳感器4按設(shè)計(jì)對(duì)齊，并調(diào)整薄膜生物傳感器4，使生物傳感膜層朝下。在流通型微流體芯片3和薄膜生物傳感器4之間，放入帶匹配的圖案開孔的薄層雙面膠5，對(duì)齊；確保流體孔307、501,410對(duì)齊，同時(shí)開孔502正好位于檢測(cè)室310上面。然后加壓固定，得到組裝的生物芯片6。
[0147]選擇與流體入口 301和出口 307通道在尺寸和幾何形狀上匹配的合適微導(dǎo)管，用膠將選好的微導(dǎo)管分別固定在入口 301和出口 307上，然后與連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中物質(zhì)的分析系統(tǒng)中的體液采樣器和微流泵連接，并使連接通道的死體積最小。當(dāng)生物芯片通過流體入口 301與體液采樣器，和通過流體出口 307與微流泵連接后，啟動(dòng)微流泵，體液就會(huì)從體內(nèi)經(jīng)體液采樣器通過流體入口 301、微孔302、蛇形通道303、檢測(cè)室310、微通道306、和流體出口 307流過微流體生物芯片3，流經(jīng)微流泵，進(jìn)入廢液收集器；在檢測(cè)室310中體液與與薄膜生物傳感器中的工作電極401、對(duì)電極405、參比電極406接觸。
[0148]2.具有多檢測(cè)室和多傳感器的生物芯片
[0149]參見圖10、12和14，具有多檢測(cè)室以及多傳感器的生物芯片6用于連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的各種分析物，例如血糖、乳酸、鈉離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、碳酸氫根離子以及體液中各種蛋白質(zhì)等等等。它由流通型微流體芯片3和薄膜生物傳感器4組裝而成。它可以用于同時(shí)連續(xù)地檢測(cè)體液中的多個(gè)待分析物。
[0150]2.1流通型微流體芯片
[0151]參見圖10，流通型微流體芯片3的微流體線路由以下幾個(gè)部分組成:流體入口301，微孔302，蛇形通道303，檢測(cè)室310和311，微通道304,305和306，以及流體出口 307。各個(gè)部分依次連接貫通。組成一個(gè)完整流體通路。上述各個(gè)部分都嵌入微流體生物芯片主體3。
[0152]2.2薄膜生物傳感器
[0153]參見圖12，薄膜生物傳感器4通常是由以下幾個(gè)部分組成:4個(gè)圓形的工作電極401、402、403、404，對(duì)電極405，參比電極406，多個(gè)電極與儀器連接的接觸墊408，多條連接多個(gè)電極與多個(gè)接觸墊的連線407，用于插入儀器插口的凸出塊409，連接體液的穿透孔410，電極的絕緣層420，以及與多個(gè)電極匹配的絕緣層圖案開孔421。上述各個(gè)部分都負(fù)載于主體4上。
[0154]具有多檢測(cè)室和多傳感器的生物芯片與具有單檢測(cè)室和單傳感器的微型生物芯片不同之處:有兩個(gè)檢測(cè)室310、311 ;與之匹配的薄膜生物工作電極組401-406包括4個(gè)工作電極401、402、403、和404，其中工作電極401、402對(duì)應(yīng)于檢測(cè)室310，工作電極403、404對(duì)應(yīng)于檢測(cè)室311。2個(gè)微通道304將體液分流入檢測(cè)室310和311 ；2個(gè)微通道305將分流入檢測(cè)室310和311的體液匯合在一起。[0155]在這4個(gè)不同的工作電極上可制備4個(gè)不同的生物工作電極，例如血糖、乳酸、氧氣、pH值生物傳感器。工作電極401、402順聯(lián)地嵌入檢測(cè)室310，工作電極403、404順聯(lián)地嵌入檢測(cè)室311，同時(shí)工作電極401、402與工作電極403、404并聯(lián)地置于生物芯片6。因此，可同時(shí)接續(xù)地監(jiān)測(cè)4種不同的分析物。并將可能有相互干擾的傳感器并聯(lián)置于不同的檢測(cè)室中，避免了干擾。
[0156]2.3組裝生物芯片
[0157]參見圖14，將刻好的流通型微流體芯片3和固定了所需膜的薄膜生物傳感器4按設(shè)計(jì)對(duì)齊，并調(diào)整薄膜生物傳感器4，使生物傳感膜層朝上。在流通型微流體芯片3和薄膜生物傳感器4之間，放入帶匹配的圖案開孔的薄層雙面膠5，對(duì)齊；確保流體孔307、501、410很好地對(duì)齊，同時(shí)開孔502正好位于檢測(cè)室310上面，開孔503正好位于檢測(cè)室311上面。然后加壓固定，就得到組裝的生物芯片6。
[0158]選擇與流體入口 301和出口 307通道在尺寸和幾何形狀上匹配的適合的微導(dǎo)管，用膠將選好的微導(dǎo)管分別固定在入口 301和出口 307上，然后與連接連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的分析物系統(tǒng)中的體液采樣器和微流泵，并使連接通道的死體積最小。當(dāng)生物芯片通過流體入口 301與體液采樣器，及流體出口 307與微流泵連接后，啟動(dòng)微流泵，體液就會(huì)從體內(nèi)經(jīng)體液采樣器通過流體入口 301、微孔302、蛇形通道303、分流微通道304，將體液分別導(dǎo)入檢測(cè)室310和311，在檢測(cè)室中與薄膜生物工作電極401-406接觸；然后匯集入微通道305、微通道306，和經(jīng)過流體出口 307，流經(jīng)微流泵，進(jìn)入廢液收集器。
[0159]以上實(shí)施例示出了 2個(gè)檢測(cè)室及相應(yīng)的4個(gè)工作電極的多檢測(cè)室生物芯片結(jié)構(gòu)；本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到到根據(jù)需要，本發(fā)明的生物芯片可以具有更多個(gè)檢測(cè)室的生物芯片，用于檢測(cè)體液中更多個(gè)物質(zhì)。
[0160]應(yīng)該理解到披露的本發(fā)明不僅僅限于描述的特定的方法、方案和物質(zhì)，因?yàn)檫@些均可變化。還應(yīng)理解這里所用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了描述特定的實(shí)施方式方案的目的，而不是意欲限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅受限于所附的權(quán)利要求。
[0161] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，或者能夠確認(rèn)使用不超過常規(guī)實(shí)驗(yàn)，在本文中所述的本發(fā)明的具體的實(shí)施方案的許多等價(jià)物。這些等價(jià)物也應(yīng)包含在所附的權(quán)利要求中。
【權(quán)利要求】
1.一種動(dòng)態(tài)連續(xù)測(cè)定體液中分析物的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其包括: (1).貼身亞系統(tǒng)，所述貼身亞系統(tǒng)包括通過微導(dǎo)管依次相互連接貫通、組成一個(gè)完整流體通路的以下各個(gè)部分: 1.1微針體液采樣器，其由微針、微針固定器、和微針固定貼士組成；當(dāng)取樣時(shí)，用手指力按壓微針固定器，推動(dòng)固定的微針刺入皮膚中，并且保留在皮膚中，由貼在皮膚上的微針固定貼士固定；刺入皮膚中微針，可以連續(xù)抽取體液； 1.2微流體生物芯片，其由流通型微流體芯片和薄膜生物傳感器組裝而成； 1.2.1流通型微流體芯片包括:流體入口，微孔，蛇形通道，檢測(cè)室，微通道，和流體出口 ；各個(gè)部分依次相互連接貫通，組成一個(gè)完整流體通路； 1.2.2薄膜生物傳感器包括:工作電極，對(duì)電極，參比電極，用于將多個(gè)電極與微型芯片外儀器連接的接觸墊，連接電極與接觸墊的連線，用于插入儀器插口的凸出塊，連接體液的穿透孔，具有與電極匹配的絕緣層圖案開孔的電極絕緣層； 在檢測(cè)室中以串聯(lián)或并聯(lián)/串聯(lián)和并聯(lián)形式，嵌入一種或多種薄膜生物傳感器，使得嵌入的薄膜生物傳感器的表面總是與流經(jīng)的體液接觸，連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的物質(zhì)； 1.3微流體泵，微流體泵可位于微針體液采樣器與微流體生物芯片之間，或緊接在微流體生物芯片之后；提供可控的動(dòng)力，將吸取的體液流過微流體生物芯片； 1.4貼身式電子儀，通過傳感器接口和微流體泵接口，分別與微流體生物芯片和微流體泵連接；當(dāng)啟動(dòng)所述貼身式電子儀，驅(qū)動(dòng)微流體泵和薄膜生物傳感器，體液就會(huì)連續(xù)或間斷地從植入的微針中抽取，流過流通型微流體芯片并與嵌入的薄膜生物傳感器中的電極組接觸，產(chǎn)生待測(cè)分析物的檢測(cè)信號(hào)； 1.5測(cè)試校準(zhǔn)室和廢液收集器，其中測(cè)試校準(zhǔn)室固定設(shè)置在貼身亞系統(tǒng)內(nèi)或者在校準(zhǔn)時(shí)加入到貼身亞系統(tǒng)中；在測(cè)定體液中分析物時(shí)，體液進(jìn)入廢液收集器，校準(zhǔn)時(shí)，體液進(jìn)入測(cè)試校準(zhǔn)室；測(cè)試校準(zhǔn)室位于微針體液采樣器與微流體生物芯片之間，或與廢液收集器并行地緊接在微流體泵之后； (2).緊湊型佩帶式電子儀和/或數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備，所述緊湊型佩帶式電子儀或所述數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備直接實(shí)時(shí)、無線傳輸?shù)亟邮召N身亞系統(tǒng)產(chǎn)生的待測(cè)分析物的檢測(cè)或校準(zhǔn)信號(hào)，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、分析處理、和顯示分析物的生理結(jié)果；或者所述數(shù)據(jù)處理和傳輸終端設(shè)備通過無線或有線傳輸方式接收所述緊湊型佩帶式電子儀的顯示分析物的生理結(jié)果。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng),其中: 所述微針固定器包括:在底部具有孔的凸起插頭，在側(cè)面的流體出口，微針固定器內(nèi)的流體通道，和微針固定器主體； 所述微針固定貼士包括:微針固定貼士主體中的凹入插座，凹入插座中的孔，在凹入插座周圍的凸緣，和貼在凸緣底部上的醫(yī)用粘合劑； 所述微針固定器的凸起插頭位于微針固定器的底部，所述凸起插頭的底部孔用于容納微針，微針密封地固定在凸起插頭的底部孔中，并且伸出凸起插頭； 所述微針在微針體中具有將所述微針固定器的流體出口與體液連通的孔； 所述微針固定貼士的孔和凹入插座分別與所述微針和所述微針固定器的凸起插頭在位置、尺寸和幾何形狀上匹配。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中所述微針固定器中凸起插頭的底部具有多個(gè)孔，多個(gè)所述微針密封地固定在插頭的底部，所述固定貼士?jī)?nèi)凹入插座和多個(gè)孔分別與所述凸起插頭和多個(gè)微針在位置、尺寸和幾何形狀上匹配。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中所述微針固定器中具有用于聚集來自多個(gè)微針的多個(gè)流體流動(dòng)路徑進(jìn)入到一個(gè)路徑中的通道。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中所述體液采樣器面積小于5cm2，高度小于10mnin
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，所述微針伸出凸起插頭的長(zhǎng)度小于10mm。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中所述微針伸出凸起插頭的長(zhǎng)度小于5mm ο
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中所述微針穿入體內(nèi)并留在體內(nèi)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間采樣，對(duì)皮膚及皮下組織只有微創(chuàng)或幾乎無創(chuàng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中所述微針固定貼士底面有帶膠的寬邊，用于將整個(gè)體液采樣器固定在采樣處皮膚表面，長(zhǎng)時(shí)間采樣。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中所述微型體液采樣器固定在采樣處皮膚表面，長(zhǎng)時(shí)間米樣。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中在流通型微流體芯片和薄膜生物傳感器之間，放入具有與薄膜生物傳感器匹配的圖案開孔的薄層雙面膠進(jìn)行組裝；或通過蓋印方法轉(zhuǎn)移與薄膜生物傳感器圖案匹配的液體膠進(jìn)行組裝；或通過超聲焊接或激光焊接的方法組裝流通型微流體芯片和薄膜生物傳感器。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中微導(dǎo)管固定在流體入口和流體出口中，然后與連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中物質(zhì)的分析系統(tǒng)中的體液采樣器和微流泵連接。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中流通型微流體芯片包括兩個(gè)以上的檢測(cè)室，在薄膜生物傳感器中具有與檢測(cè)室數(shù)量相匹配的工作電極。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中流通型微流體芯片的面積小于5cm2，高度小于2mm。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中體液中物質(zhì)是血糖、乳酸、氧氣、pH值、血細(xì)胞比容、和/或電解質(zhì)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中通過激光蝕刻的方法在塑料上加工制備用于測(cè)量血糖的流通型微流體芯片。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中工作電極是直徑小于1.5mm的圓形單電極，或微電極陣列；制備工作電極的材料是Pt、Pd、Rh、或Ru。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中參比電極是尺寸小于3mm2的環(huán)繞工作電極的環(huán)形帶；制備參比電極的材料是Ag或/和Ag/AgCl。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中對(duì)電極是尺寸小于3mm2的環(huán)繞工作電極的環(huán)形帶；制備對(duì)電極的材料是Au、Pt、Pd、Rh、Ru、或C。
20.根據(jù)權(quán)利要 求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng),其中流通型微流體芯片的總體積小于15微升，在小于15分鐘，以連續(xù)或間歇的緩慢速率，更新所有在微型生物芯片內(nèi)的流體。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中薄膜生物傳感器的電極使用多層的生物傳感器膜，連續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的物質(zhì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以并聯(lián)或串聯(lián)方式，在同一個(gè)電極基板上集成排列的不同類型的工作電極，同時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)多種分析物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的便攜式監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以并聯(lián)或串聯(lián)方式，在同一個(gè)電極基板上集成排列多個(gè)同類型 的工作電極，同時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)一種分析物。
【文檔編號(hào)】A61B5/155GK103932718SQ201310026915
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月17日
【發(fā)明者】莫健偉, 李元光, 何偉, 郭旻, 楊軼穎 申請(qǐng)人:北京怡成生物電子技術(shù)有限公司, 美國(guó)優(yōu)西生物儀器公司