一種穩(wěn)定的麻醉乳劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及依托咪酯乳劑及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明的穩(wěn)定的依托咪酯乳劑，pH為4.5-7.0，包括下述組分（以重量百分比計(jì)）：依托咪酯0.1-0.3%；磷脂0.8-2.0%；注射用油5-25%；其余為水相。本發(fā)明提供的穩(wěn)定型依托咪酯乳劑，依托咪酸含量小于1%，進(jìn)一步可小于0.7%，更進(jìn)一步優(yōu)化可小于0.5%。依托咪酯乳劑25℃以下保存（不得冰凍）2年后，其依托咪酸含量仍小于1%。本發(fā)明很好的解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，所得依托咪酯乳劑中依托咪酸含量較市售制劑大大降低，有利于提高制劑的安全性。
【專利說明】一種穩(wěn)定的麻醉乳劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及穩(wěn)定型的依托咪酯乳劑及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]依托咪酯(etomidate)是一種咪唑類衍生物,為作用強(qiáng)、短效的催眠藥物。依托咪酯的消除半衰期及輸注相關(guān)半降時(shí)間均較短，能迅速通過血腦屏障，很快起到催眠作用，停止用藥后亦能很快蘇醒。在靜脈麻醉藥中，依托咪酯是唯一不干擾心血管穩(wěn)定性的藥物，另外，增加每分鐘通氣量也是其獨(dú)有的作用。
[0003]在臨床應(yīng)用的依托咪酯主要有兩種劑型:①水劑:依托咪酯溶于35%丙二醇中制備而成的注射液；②脂肪乳劑:一種為B.Braun進(jìn)口中國的“宜妥利”，由依托咪酯溶于20%大豆油/中鏈甘油三酯脂肪乳劑中制備而得，含有的輔料為大豆油、中鏈甘油三酯、甘油、卵磷脂、油酸鈉、注射用水。另一種為江蘇恩華藥業(yè)生產(chǎn)的“福爾利”，由依托咪酯溶于大豆油脂肪乳劑中制備而得，含有的輔料為大豆油、卵磷脂、甘油、注射用水。兩種劑型除滲透濃度不同，水劑的滲透濃度為4640m0sm/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生理滲透濃度；“宜妥利”乳劑的滲透濃度為390m0sm/L，接近生理滲透濃度范圍。因此與水劑相比較，脂肪乳劑可顯著減少注射痛和血管損傷等副作用。
[0004]依托咪酯容易水解，產(chǎn)生雜質(zhì)依托咪酸。根據(jù)“宜妥利”進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)顯示，其依托咪酸含量較高，使用雜質(zhì)外標(biāo)法測定，限度為不得過2%，該制劑在25°C以下保存，不得冰凍，有效期為2年。而國產(chǎn)制劑“福爾利”中依托咪酸含量更高(見試驗(yàn)例，尚在有效期內(nèi)已超過2%)，其在25°C以下保存 ，不得冰凍，有效期暫定為1.5年。
[0005]有研究表明，載藥脂肪乳劑pH值為弱堿性時(shí)較弱酸性時(shí)穩(wěn)定(JihongHanj Stanley S.Davis, Clive Washington.Physical properties and stability oftwo emulsion formulations of propofol.1nternational Journal of Pharmaceutics215 (2001) 207-220)，因此靜脈用脂肪乳劑pH值通常為弱堿性。根據(jù)“宜妥利”進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)，其pH為7.5-8.5，國產(chǎn)制劑“福爾利”pH亦大于7.0(見試驗(yàn)例)。另外，專利02112797.2公開了一種依托咪酯脂肪乳的制備方法，其制備過程中亦將pH調(diào)節(jié)至7.5-9。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種含有更少雜質(zhì)依托咪酸的依托咪酯穩(wěn)定型乳劑及其制備方法。
[0007]本專利發(fā)明人通過對依托咪酯脂肪乳劑的大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳化劑、注射用油以適當(dāng)?shù)谋壤浔葧r(shí)，其在PH4.5-7.0的弱酸性條件下仍然有很好的穩(wěn)定性，而此時(shí)，依托咪酯出人意料的穩(wěn)定，經(jīng)25°C長期試驗(yàn)24月，其依托咪酸含量仍低于1%，較市售制劑雜質(zhì)含量大大降低。
[0008]為達(dá)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:
[0009]一種穩(wěn)定的依托咪酯乳劑，該乳劑pH為4.5-7.0，包括下述組分(以重量百分比if):
[0010]依托咪酯0.1-0.3%
[0011]磷脂0.8-2.0%
[0012]注射用油5-25%
[0013]其余為水相。
[0014]上述的依托咪酯乳劑，磷脂含量優(yōu)選1.0-1.5% ;注射用油含量優(yōu)選10-20% ;其它可添加藥用成分0.5-10%均溶于水相。
[0015]上述的依托咪酯乳劑，所述磷脂為天然或合成磷脂，優(yōu)選蛋黃磷脂、大豆磷脂，進(jìn)一步優(yōu)選磷脂酰膽堿含量大于75%的蛋黃磷脂、大豆磷脂。最優(yōu)選磷脂酰膽堿含量為80%-85%的蛋黃磷脂。
[0016]上述的依托咪酯乳劑，所述注射用油為大豆油、大豆油與中鏈甘油三酯的混合物等。大豆油與中鏈甘油三酯的質(zhì)量比為1:0-4:6,優(yōu)選6:4-4:6。
[0017]上述的依托咪酯乳劑，所述其它可藥用成分，包括助乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑中的一種或多種。所述助乳化劑，包括油酸、油酸鈉和泊洛沙姆188中的一種或多種，含量為0.01-0.5%。所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸、磷酸及其鹽、枸櫞酸中的一種或多種，用量為0.001-0.5%。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油或葡萄糖，用量為1_6%。所述金屬離子螯合劑為依地酸鹽，用量為0.001-0.1%。
[0018]所述依托咪酯乳劑的制備方法，包括下述步驟:
[0019](I)將依托咪酯、磷脂溶解在注射用油中；
[0020](2)將其它可添加藥用組分溶解或分散在注射用水中；
[0021](3)將步驟(1)得到的油相和步驟(2)得到的水相攪拌下混合，調(diào)節(jié)pH至
4.5-7.0 ；
[0022](4)高壓均質(zhì)至平均粒徑為180_350nm之間。
[0023]上述依托咪酯乳劑的制備方法，制備成品乳劑時(shí)再經(jīng)過過濾，灌封和滅菌等后處
理步驟即可。
[0024]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明提供的穩(wěn)定型依托咪酯乳劑，依托咪酸含量小于1%，進(jìn)一步可小于0.7%，更進(jìn)一步優(yōu)化可小于0.5%。依托咪酯乳劑25°C以下保存(不得冰凍)2年后，其依托咪酸含量仍小于1%。本發(fā)明很好的解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，所得依托咪酯乳劑中依托咪酸含量較市售制劑大大降低，有利于提高制劑的安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0025]下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0026]除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
[0027]實(shí)施例1
[0028]稱取卵磷脂E801.2g,大豆油10g，中鏈甘油三酯10g，加熱，攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，攪拌使溶解，得到油相；稱取F68(泊洛沙姆188)0.lg，葡萄糖5g，依地酸鈣鈉0.005g，溶解在70mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，lmol/L鹽酸約0.1mL調(diào)節(jié)pH至6,補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì)，Iym濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中，通氮，滅菌，即得。
[0029]實(shí)施例2
[0030] 稱取卵磷脂E800.8g，大豆油5g，加熱，攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.lg，攪拌使溶解，得到油相；稱取甘油2g，溶解在85mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，磷酸二氫鈉0.1g和lmol/L氫氧化鈉適量調(diào)節(jié)pH至5.5，補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì),2 μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中,通氮,滅菌，即得。
[0031]實(shí)施例3
[0032]稱取卵磷脂E802g，大豆油10g，中鏈甘油三酯15g，加熱，攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.3g，攪拌使溶解，得到油相；稱取F68(泊洛沙姆188)0.5g，甘油2.5g，依地酸二鈉0.0Olg，溶解在60mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，lmol/L鹽酸適量調(diào)節(jié)pH至5,補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì)，I μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中，通氮，滅菌，即得。
[0033]實(shí)施例4
[0034]稱取卵磷脂E801g，大豆油7.5g，加熱，攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯
0.2g，攪拌使溶解，得到油相；稱取油酸鈉0.05g,甘油2g，依地酸鈣鈉0.1g,溶解在80mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，枸櫞酸0.5g和lmol/L氫氧化鈉適量調(diào)節(jié)pH至4.5,補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì),2 μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中，通氮，滅菌，即得。
[0035]實(shí)施例5
[0036]稱取豆磷脂S1001.5g，大豆油7.5g，中鏈甘油三酯7.5g，加熱，攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g,攪拌使溶解，得到油相；稱取油酸0.03g,甘油lg，葡萄糖3g，溶解在75mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，lmol/L鹽酸適量調(diào)節(jié)pH至7,補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì),2 μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中，通氮,滅菌，即得。
[0037]實(shí)施例6
[0038]稱取卵磷脂PC981.2g,大豆油6g，中鏈甘油三酯4g，加熱，攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，攪拌使溶解，得到油相；稱取油酸鈉0.01g,葡萄糖10g，溶解在80mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，lmol/L鹽酸適量調(diào)節(jié)pH至6，補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì),2 μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中,通氮,滅菌，即得。
[0039]實(shí)施例7
[0040]稱取卵磷脂E801.2g,大豆油10g，中鏈甘油三酯10g，加熱，攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，攪拌使溶解，得到油相；稱取F680.lg，甘油2.25g，溶解在60mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，lmol/L鹽酸適量調(diào)節(jié)pH至6，補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì),2 μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中,通氮,滅菌，即得。
[0041]實(shí)施例8
[0042]稱取卵磷脂E801.3g,大豆油5g,中鏈甘油三酯5g,加熱,攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，攪拌使溶解，得到油相；稱取F680.2g，甘油2.25g，溶解在80mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，lmol/L鹽酸適量調(diào)節(jié)pH至6，補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì),2 μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中,通氮,滅菌,即得。
[0043]實(shí)施例9
[0044]稱取卵磷脂E801.8g,大豆油6g,中鏈甘油三酯6g,加熱,攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，攪拌使溶解，得到油相；稱取F680.3g，甘油2.25g，溶解在80mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，lmol/L鹽酸適量調(diào)節(jié)pH至6，補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì),2 μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中,通氮,滅菌,即得。
[0045]實(shí)施例10
[0046]稱取卵磷脂E801.2g,大豆油8g,中鏈甘油三酯2g,加熱，攪拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，攪拌使溶解，得到油相；稱取甘油2.25g，溶解在85mL注射用水中，得到水相；在高剪切攪拌下將油相與水相混合，lmol/L鹽酸適量調(diào)節(jié)pH至6，補(bǔ)加水至IOOmL,高壓均質(zhì),2 μ m濾膜濾過,封裝于IOmL安瓿中,通氮,滅菌，即得。
[0047]對比例 1:專利02112797.2實(shí)施例
[0048]大豆油和卵磷脂分別以微孔濾膜過濾，置于容器中，再將容器置于水浴中，加熱至50°C左右，攪拌均勻，制成油相；將依托咪酯加入油相中，混合均勻得到混合液；將注射用水置于另一容器中，加入甘油，攪拌均勻，經(jīng)0.45 μ m濾膜濾過，制成水相；將含依托咪酯的混合液在高速攪拌下倒入水相中，制成初乳，用IM氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8.5 ;高壓均質(zhì)至乳滴檢查合格；經(jīng)5 μ m濾膜濾過，封裝于IOmL安瓿中，通氮，熔封，117°C旋轉(zhuǎn)滅菌30分鐘，即得。
[0049]實(shí)驗(yàn)例I樣品測定
[0050]取各實(shí)施例和對比例I樣品，及“福爾利”(批號20120115，距離生產(chǎn)日期約3個(gè)月)、“宜妥利”(批號11215034，距離生產(chǎn)日期約10個(gè)月)適量稀釋后，用馬爾文Nano-ZS90粒度儀測定平均粒徑及分布，使用PSS公司Accusizer780A儀器測定1.8-50 μ m大乳滴，計(jì)算大于5 μ m乳滴的百分比，參考“宜妥利”進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20000068測定pH、含量，有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì)對照品外標(biāo)法測定依托咪酸，主成分自身對照法測定其它雜質(zhì))；結(jié)果如下下表1:
[0051]
【權(quán)利要求】
1.一種穩(wěn)定的依托咪酯乳劑，該乳劑PH為4.5-7.0，包括下述組分(以重量百分比計(jì)): 依托咪酯0.1-0.3% 磷脂 0.8-2.0% 注射用油5-25% 其余為水相。
2.如權(quán)利要求1所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:磷脂重量含量為1.0-1.5%。
3.如權(quán)利要求1所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:注射用油重量含量為10-20%。
4.如權(quán)利要求1所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:水相中含有藥用成分，重量比為`0.5-10%ο
5.如權(quán)利要求1所述 的依托咪酯乳劑，其特征在于:磷脂為蛋黃磷脂或大豆磷脂。
6.如權(quán)利要求5所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:蛋黃磷脂中磷脂酰膽堿含量大于`75%。
7.如權(quán)利要求6所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:蛋黃磷脂中磷脂酰膽堿含量為`80%-85%。
8.如權(quán)利要求1所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:注射用油為大豆油、大豆油與中鏈甘油三酯的混合物。
9.如權(quán)利要求8所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:大豆油與中鏈甘油三酯的質(zhì)量比為 1:0-4:6.
10.如權(quán)利要求8所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:大豆油與中鏈甘油三酯的質(zhì)量比為 6:4-4:6。
11.如權(quán)利要求4所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:所說的藥用成分選自助乳化劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑中的一種或多種。
12.如權(quán)利要求11所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:所述助乳化劑，包括油酸、油酸鈉和泊洛沙姆188中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求12所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:所述助乳化劑重量含量為`0.01-0.5%。
14.如權(quán)利要求11所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:所述PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸、磷酸及其鹽、枸櫞酸中的一種或多種。
15.如權(quán)利要求14所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:所述pH調(diào)節(jié)劑重量含量為`0.001-0.5%。
16.如權(quán)利要求11所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油或葡萄糖。
17.如權(quán)利要求16所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:所述滲透壓調(diào)節(jié)劑用量為1_6%。
18.如權(quán)利要求11所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:所述金屬離子螯合劑為依地酸鹽。
19.如權(quán)利要求18所述的依托咪酯乳劑，其特征在于:依地酸鹽用量為0.001-0.1%。
20.權(quán)利要求1-19任意所述依托咪酯乳劑的制備方法，包括下述步驟: (1)將依托咪酯、磷脂溶解在注射用油中； (2)將其它可添加藥用組分溶解或分散在注射用水中；(3)將步驟(1)得到的油相和步驟(2)得到的水相攪拌下混合，調(diào)節(jié)pH至4.5-7.0 ； (4)高壓均質(zhì)至平均粒徑為180_350nm之間。
21.如權(quán)利 要求20所述的依托咪酯乳劑的制備方法，其特征在于:好包括過濾，灌封和滅菌后處理步驟。
【文檔編號】A61P23/00GK103961314SQ201310027567
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月24日
【發(fā)明者】金方, 蔡偉惠, 居敏俐, 姚成麗 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院