新型三氮唑類(lèi)抗真菌化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一類(lèi)通式(I)表示的三氮唑類(lèi)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及所述化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗真菌，特別是抗白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、石膏狀小孢子菌、紅色毛癬菌和/或煙曲霉菌的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自通式(I)表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種以及可藥用輔料。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新型三氮唑類(lèi)抗真菌化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物合成和藥理學(xué)領(lǐng)域。更具體而言，涉及含有氮雜環(huán)的三氮唑類(lèi)抗真菌化合物、其藥物組合物及其制備方法和其在制備抗真菌藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]近十年以來(lái)，由于腫瘤發(fā)病率的持續(xù)增加、骨髓和器官移植手術(shù)的廣泛開(kāi)展以及免疫抑制劑和廣譜抗生素使用的大幅度增加，由念珠菌、曲霉菌、新型隱球菌引起的深部真菌感染在臨床上成為越來(lái)越普遍的問(wèn)題。系統(tǒng)性深部真菌感染嚴(yán)重危及患者生命，死亡率高達(dá)50%以上，而現(xiàn)有的抗真菌藥物存在抗菌譜窄、毒性較大、水溶性差等缺點(diǎn)，其耐藥性問(wèn)題也日趨嚴(yán)重，所以尋找新的、更理想的抗真菌藥物一直是藥物化學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)課題。
[0003]目前臨床使用的抗深部真菌感染藥物包括多烯類(lèi)、三氮唑類(lèi)和新近發(fā)展起來(lái)的棘白菌素類(lèi)。多烯類(lèi)的代表藥物是兩性霉素B及其脂質(zhì)體，其嚴(yán)重的副作用限制了其臨床使用范圍。氮唑類(lèi)抗真菌藥物是各類(lèi)抗真菌藥物中最大的一類(lèi)，最初的氮唑類(lèi)抗真菌藥物由于其毒副作用，只能用于淺表性真菌感染的治療。酮康唑是第一個(gè)可以口服的、用于治療深部真菌感染的氮唑類(lèi)抗真菌藥物，但是仍然存在毒副作用大的問(wèn)題。直到19世紀(jì)80年代，氟康唑和伊曲康唑的相繼出現(xiàn)，成為第一代口服抗真菌藥物。但是氟康唑抗菌譜窄且耐藥性愈來(lái)愈嚴(yán)重，而伊曲康唑水溶性較差，生物利用度較低，水溶性差帶來(lái)的另一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題是這些藥物必須制成特殊制劑才能口服有效，這大大增加了病人治病成本。伊曲康唑用于搶救重危病人的注射劑為增加水溶性必須加入環(huán)糊精，而環(huán)糊精會(huì)產(chǎn)生額外的副作用，尤其對(duì)腎功能不全者危害更大。第二代口服抗真菌藥物，泊沙康唑于2006年上市，擴(kuò)大了抗菌譜，但是其代謝性質(zhì)和理化特性很不理想，特別是它的水溶性極低，從而導(dǎo)致其口服生物利用度很低，療效受食物影響巨大，且病人個(gè)體差異很大，使其療效穩(wěn)定性大為降低[Expert Opin.1nvestig.Drugs.2009, 18(9)，1279-1295]。因此，目前急需尋找一種抗菌譜較廣，生物利用度高且水溶性好、既能口服、又能注射給藥的新型抗真菌藥物[Bioorg.Med.Chem.Lett.2009, 19, 3559-3563]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)前述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供以下通式(I)所表示的新型三氮唑類(lèi)抗真菌化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一類(lèi)通式(I)表示的三氮唑類(lèi)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氮唑類(lèi)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為:
(1)氫、COOR3或 CONR4R5 ； (2)未取代的或者被1-3個(gè)鹵素原子取代的Cu直鏈烷基或C3_6支鏈烷基；(3)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基為獨(dú)立地選自下列取代基中的1-3個(gè)取代基素、NO2、氰基、羥基、R3和OR3 ； (4)取代基取代的或未取代的含有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O中的雜原子的5元或6元芳香雜環(huán)基，其中，所述5元或6元芳香雜環(huán)基的取代基為獨(dú)立地選自下列取代基中1-3個(gè)取代基:鹵素、氰基、R3和OR3 ； R2為: (1)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基為獨(dú)立地選自下列取代基中的1-3個(gè)取代基素、NO2、氰基、羥基、R3和OR3 ； (2)取代基取代的或未取代的含有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O中的雜原子的5元或6元芳香雜環(huán)基，其中，所述5元或6元雜環(huán)基的取代基為獨(dú)立地選自下列取代基中1-3個(gè)取代基:鹵素、氰ι基、R3和OR3 ； R3為未取代的或被1-3個(gè)鹵素原子取代的Cu直鏈烷基或C3_6支鏈烷基； R4和R5各自獨(dú)立地為: (1)氫；或者 (2)未取代的或者被1-3個(gè)鹵素原子取代的Cu直鏈烷基或C3_6支鏈烷基； 其中，所述鹵素原子為F、Cl或Br。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氮唑類(lèi)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為:
(1)氫、COOR3或 CONR4R5 ； (2)未取代的或者被1-3個(gè)鹵素原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基或已基； (3)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基為獨(dú)立地選自下列取代基中的1-3個(gè)取代基:鹵素、氰基、R3和OR3 ； (4)取代基取代的或未取代的吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中，所述吡啶基、嘧啶基或噻吩基的取代基為獨(dú)立地選自下列取代基中1-3個(gè)取代基:鹵素、氰基、R3和OR3 ； R2為: (1)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基為獨(dú)立地選自下列取代基中的1-3個(gè)取代基:鹵素、氰基、R3和OR3 ； (2)取代基取代的或未取代的吡啶基或嘧啶基，其中，所述吡啶基或嘧啶基的取代基為獨(dú)立地選自下列取代基中1-3個(gè)取代基:鹵素、氰基、R3和OR3 ； R3為未取代的或者被1-2個(gè)鹵素原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基； R4和R5各自獨(dú)立地為: (1)氫；或者 (2)未取代的或者被1-2個(gè)鹵素原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基； 其中，所述鹵素原子為F、Cl或Br。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氮唑類(lèi)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為如下結(jié)構(gòu)的化合物
5.一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自權(quán)利要求1所述通式(I)表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種以及可藥用輔料。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I)表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗真菌藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I)表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、石膏狀小孢子菌、紅色毛癬菌和/或煙曲霉菌的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/444GK103965194SQ201310034677
【公開(kāi)日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2013年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月29日
【發(fā)明者】楊玉社, 曹旭峰, 李戰(zhàn), 李煒 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司