專利名稱：氫氧化鑭對(duì)高磷血癥及相關(guān)病癥的治療作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物新用途領(lǐng)域，特別地涉及氫氧化鑭的藥物新用途。
背景技術(shù)：
磷是人體內(nèi)最豐富的元素之一，主要從腸道內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)，并主要從腎臟排出到體外。正常情況下，人體通過(guò)腎臟排出體外的磷約占總排出量的70%，經(jīng)糞便排出的磷約占30%。在CRF的早期，磷的代謝即發(fā)生變化，血磷輕度升高伴發(fā)低血鈣引起甲狀旁腺激素(PTH)水平增高，PTH增高一方面增加對(duì)l-α羥化酶的刺激，使腎臟1，25 (OH)2D3的產(chǎn)生暫時(shí)地維持穩(wěn)定；另一方面PTH上升使腎小管對(duì)磷的重吸收減少，增加腎臟對(duì)磷的排泄，血磷下降，故血磷尚可保持在正常范圍內(nèi)，此時(shí)血磷雖可以正常，但是以PTH分泌增加為代價(jià)；當(dāng)GFR進(jìn)一步降低到30ml / min時(shí)，雖有血PTH的升高，但有效腎單位減少，腎小管對(duì)PTH的反應(yīng)能力也下降，腎臟對(duì)磷的排泄發(fā)生障礙，磷即開(kāi)始在體內(nèi)積蓄，導(dǎo)致血磷升高。高磷通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄后途經(jīng)來(lái)刺激PTH的合成，與鈣影響PTH基因表達(dá)的途徑相同，血磷通過(guò)改變胞漿中結(jié)合到PTH-mRNA3, -UTR末端的AUF-1蛋白活性來(lái)影響PTH-mRNA的穩(wěn)定性，高磷血癥可以促使PTH-mRNA基因的表達(dá)引起SHPT，而SHPT反過(guò)來(lái)又可加重高磷、低鈣血癥和活性維生素D缺乏，如此反復(fù)形成惡性循環(huán)。此外，血磷升高還可直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞的增殖。腎性骨病，包括高轉(zhuǎn)化性骨病(又稱甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病)、低轉(zhuǎn)化性骨病(分為骨軟化和骨再生不良兩種)和混合性骨病3種類型，是CRF患者常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生都與高血磷有直接或者間接[通過(guò)干擾PTH和1，25 (OH) 2D3的代謝]的關(guān)系。
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據(jù)報(bào)道，透析患者比普通人群得心血管病的概率高10 20倍，并且終末期腎臟病(ESRD)患者中有50%死于心血管并發(fā)癥，而心血管鈣化(包括血管內(nèi)膜和中層的鈣化)則是這部分患者死亡率增高的主要原因。研究表明:①高血磷通過(guò)增加血清中礦物質(zhì)的濃度使礦物質(zhì)代謝失衡，這種平衡紊亂減低了使礦物質(zhì)處于溶解狀態(tài)的調(diào)節(jié)因素的調(diào)節(jié)能力，使礦物質(zhì)沉積的閾值降低，易于在心血管和軟組織形成沉積；②高磷血癥還可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為類成骨細(xì)胞，表達(dá)具有調(diào)節(jié)血管鈣化的選擇性骨相關(guān)蛋白的能力；③血磷增高使鈣磷乘積增高，過(guò)量的鈣與磷，形成不溶性磷酸鈣，沉積于軟組織中。Levin等報(bào)告，血磷大于2.1Ommol / L，患者冠心病的死亡危險(xiǎn)性增加56%，猝死的危險(xiǎn)性增加27%，鈣磷乘積每增加10 (mg2 / dl2)，猝死的危險(xiǎn)性增加11%。高磷血癥的防治方法在于治療原發(fā)病，降低腸吸收磷，必要時(shí)使用透析療法。低蛋白食物可以達(dá)到降低血磷的效果，但又會(huì)增加患者營(yíng)養(yǎng)不良的危險(xiǎn)，一般透析治療也很難清除足夠的磷。用藥物抑制腸道吸收磷簡(jiǎn)便易行，降低血磷效果明顯，已成為高磷血癥治療的主要措施。傳統(tǒng)磷結(jié)合劑主要為含鋁或含鈣的磷結(jié)合劑，但長(zhǎng)期使用含鋁的磷結(jié)合劑可導(dǎo)致鋁在體內(nèi)潴留，引起嚴(yán)重的副作用，故只適合短期用于其它藥物不能有效控制的高磷血癥。而含鈣的磷結(jié)合劑可導(dǎo)致高鈣血癥，有增加鈣磷乘積以及有導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性鈣化和心血管疾病的危險(xiǎn)，故傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑并非治療高磷血癥的理想藥物。在現(xiàn)階段治療高磷血癥的磷結(jié)合劑中鑭制劑更有優(yōu)勢(shì)，三價(jià)陽(yáng)離子鑭與磷有高度的親和力，易與磷酸鹽形成難溶的REPO4或REPO4水合物，該復(fù)合物水溶性低，無(wú)法穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液，可通過(guò)糞便排出體外，從而降低血磷的作用，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在PH為3-5時(shí)鑭制劑與磷結(jié)合力最佳,可達(dá)97%以上，在PH1-7的條件下仍能保持較高的磷結(jié)合活性，具有良好的降磷效果，因而在整個(gè)消化道均能與磷高效結(jié)合，起到清除磷的作用。鑭與磷結(jié)合形成鑭鹽，鑭不影響脂溶性維生素的吸收，無(wú)明顯毒性作用。此外，吸收入體內(nèi)的鑭主要通過(guò)肝臟而非腎臟途徑排泄，尤其適用于透析患者，是迄今為止較為理想的磷結(jié)合劑。鑭磷酸鹽是不溶性的，因此在消化道內(nèi)不會(huì)被進(jìn)一步吸收。先令(Shire)制藥公司的磷酸鹽結(jié)合劑Fosrenol (碳酸鑭)得到了美國(guó)當(dāng)局的批準(zhǔn)，是日本第一款上市的無(wú)鈣無(wú)樹(shù)脂磷酸鹽結(jié)合劑，該藥被用于控制接受透析治療的慢性腎衰竭患者的高磷酸鹽血癥。并在日本患者中完成II期和III期臨床試驗(yàn)。美國(guó)腎臟學(xué)會(huì)(ASN)年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，非鈣碳酸鑭(F0SREN0L)不僅能有效地持續(xù)降低平均血清磷濃度，還在末期腎病患者身上顯示出長(zhǎng)達(dá)6年的良好安全性和耐受性。本發(fā)明著重介紹氫氧化鑭及其納米顆粒對(duì)慢性腎衰竭(CRF)，高磷血癥及和高磷血癥有關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)、維生素D代謝障礙、腎性骨病以及心血管系統(tǒng)鈣化的治療作用。通過(guò)與其他制劑(碳酸鈣，碳酸鑭，鋁鹽)與磷結(jié)合力的情況，進(jìn)一步分析出氫氧化鑭納米顆粒的優(yōu)勢(shì)所在。在制備納米氫氧化鑭時(shí)，采取共沉淀法，利用分散劑對(duì)氫氧化鑭粒徑的影響控制了其粒徑的大小使其達(dá)到納米水平，更有利于機(jī)體的吸收與利用，提高與磷結(jié)合力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及利用共沉淀法合成尺寸均勻的氫氧化鑭納米顆粒，主要研究了分散劑的添加量對(duì)粒徑均勻度的影響。最終確定分散劑與氯化鑭質(zhì)量比為0.8:1比例下合成的氫氧化鑭顆粒均勻。 本發(fā)明還涉及所合成的氫氧化鑭對(duì)慢性腎衰竭(CRF)，高磷血癥及和高磷血癥有關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)、維生素D代謝障礙、腎性骨病以及心血管系統(tǒng)鈣化的治療作用。三價(jià)陽(yáng)離子鑭與磷有高度的親和力，易與磷酸鹽形成難溶的REP04或REP04水合物，該復(fù)合物水溶性低，無(wú)法穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液，可通過(guò)糞便排出體外，從而降低血磷，防治CRF及其引起的高磷血癥，減少長(zhǎng)期使用含鈣磷結(jié)合劑而導(dǎo)致的高鈣血癥及其并發(fā)癥，不增加腎性骨病的危險(xiǎn)性，副作用較小。本發(fā)明中所合成的氫氧化鑭粒徑達(dá)到納米水平，更有利于機(jī)體的吸收與利用，提高與磷結(jié)合力。本發(fā)明還提供適用于胃腸道給藥形式的包含所述氫氧化鑭并混有或聯(lián)合有可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。如果需要，口服施用的組合物可以含有一種或多種生理學(xué)可相容的載體和/或賦形劑并且可以是固體或液體。所述組合物可采取任何方便的形式，包括例如片劑、包衣片、膠囊、錠劑、混懸劑、乳液、糖劑和適于在使用前用水或其它適宜液體重構(gòu)的干產(chǎn)品。組合物可有利地制備成劑量單位形式。如果需要，本發(fā)明的片劑和膠囊可含有常規(guī)成分，如粘合齊U，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、葡萄糖結(jié)合劑、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑/稀釋劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；潤(rùn)滑劑和/助流劑，例如硬脂酸鎂、精制滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接受的潤(rùn)濕劑如月桂基硫酸鈉。按照現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法可以對(duì)片劑進(jìn)行包衣。液體組合物可以含有常規(guī)添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性基質(zhì)，其可以包括食用油，例如植物油如花生油、杏仁油、分級(jí)椰子油、中聯(lián)甘油三酯、魚(yú)肝油、油性酯類如聚山梨醇酯80、丙二醇或乙醇；和防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。液體組合物可以被方便地包封于例如明膠中從而得到劑量單位形式的產(chǎn)品?？梢杂欣叵虮景l(fā)明的組合物中摻入抗氧劑，例如抗壞血酸、丁基化羥基茴香醚或氫醌，以增強(qiáng)其儲(chǔ)存期限。并非限制本發(fā)明的范圍，對(duì)成人而 言，氫氧化鑭的通常劑量可為例如每天約629mg至約7553mg，該劑量可以被分割并且與膳食服用?？梢悦恐鼙O(jiān)測(cè)血清血漿水平，通常直至到達(dá)最佳血清磷酸鹽水平。使用可以以不間斷的方案進(jìn)行；該方案可以是治療慢性病癥的長(zhǎng)期方案，例如永久性方案。附圖概要說(shuō)明附

圖1顯示了 I克碳酸鈣，碳酸鑭，氫氧化鑭，納米氫氧化鑭與磷的結(jié)合力
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述是按照如下實(shí)施示例所表示的方法進(jìn)行的研究。所涉及的方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠掌握和運(yùn)用的技術(shù)手段，但以下實(shí)施示例不得理解為任何意義上的對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。實(shí)施示例I納米氫氧化鑭的合成(一)材料與方法I儀器與試劑Ph計(jì)(上海盛磁儀器有限公司，滬制02220106);顯微鏡(上海光學(xué)儀器廠，Cx31-32c02);磁力攪拌器(山東菏澤石油化工學(xué)校儀器設(shè)備廠，DHT型)；電子天平(上海?？惦娮觾x器廠，F(xiàn)A214);離心機(jī)(湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開(kāi)發(fā)有限公司，H1850)氯化鑭(內(nèi)蒙古包鋼稀土高科技股份有限公司)；無(wú)水碳酸鈉(天津化學(xué)試劑三廠，批號(hào)20000228);碳酸鈣(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20080919);聚乙烯吡咯烷酮K30 (北京市東環(huán)聯(lián)合化工廠，990110);氨水(天津市永大化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心出品，060104)；鹽酸(天津市化學(xué)試劑三廠，20060601)；三水合磷酸氫二鉀(天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司，071102)。2試劑配制首先配制本實(shí)驗(yàn)所需要的氨水溶液，所用氨水NH3含量25%_28%，即100毫升25-28克的NH3，計(jì)算得到該氨水濃度為14.7mol/L,利用公式M1V1=M2V2計(jì)算，200毫升容量瓶中配置lmol/L的氨水所需氨水13.6暈升,用量筒量取13.6暈升的氨水倒入清洗干凈的200毫升容量瓶中，用蒸餾水清洗量筒倒入容量瓶中，重復(fù)2-3次，然后用蒸餾水加入到容量瓶刻度處，蓋好瓶蓋充分搖勻放置以待使用。
3實(shí)驗(yàn)方法3.1納米氫氧化鑭的合成:3.1.1用電子天平稱取氯化鑭約0.1克，用70毫升蒸餾水將其溶于100毫升燒杯中。3.1.2取配置好的氨水溶液適量加于分液漏斗中，用鐵架臺(tái)固定待用。3.1.3清洗PH計(jì)，然后分別用PH=4和PH=9.18的緩沖液矯正。3.1.4燒杯中加入適量分散劑(按每次反應(yīng)的比例放)，然后緩慢滴加lmol/L的氨水，滴定速度為20滴/分鐘，同時(shí)不斷攪拌，直至出現(xiàn)白色膠狀沉淀且不再增多為止。3.1.5將燒杯置于恒溫磁力攪拌器上，調(diào)節(jié)溫度為85°C，開(kāi)始加熱攪拌兩個(gè)小時(shí)。3.1.6反應(yīng)完后，取下燒杯，隔夜放置；第二天離心后用40倍目鏡的顯微鏡觀察，并拍下照片作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。3.1.7在離心的過(guò)程中，選擇的條件是5000轉(zhuǎn)每分鐘，時(shí)間設(shè)置為五分鐘，用蒸餾水清洗3-4次，可將溶液中存在的分散劑和可溶性雜志除去，剩余氫氧化鑭。實(shí)驗(yàn)原理為氯化鑭作為水溶性鹽溶于蒸餾水中，以三價(jià)鑭離子與氯離子形式存在，加入氨水溶液后，在原溶液中會(huì)產(chǎn)生氨根離子與氫氧根，其中三價(jià)鑭離子與氫氧根反應(yīng)結(jié)合生成不溶于水的白色沉淀氫氧化鑭，隨著加入氨水溶液的增多，三價(jià)鑭離子會(huì)更多的與氫氧根結(jié)合，形成穩(wěn)定的氫氧化鑭，通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察，此過(guò)程持續(xù)時(shí)間在10分鐘以內(nèi)，過(guò)后沉淀將不再增加。此時(shí)停止氨水溶液的加入。開(kāi)始加熱，溫度控制在85度左右，在此條件下可以充分發(fā)揮分散劑的作用，時(shí)間控制在2個(gè)小時(shí)，兩個(gè)小時(shí)后取下燒杯，過(guò)夜放置該溶液，離心后在顯微鏡下就可以觀察該氫氧化鑭的顆粒大小及均勻情況了。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)中對(duì)于分散劑加入量進(jìn)行優(yōu)化，通過(guò)在光鏡下觀察加入不同比例的分散劑觀察顆粒均勻度，最終選擇氯化鑭:與分散劑比例為1:0.8。表I不同比例分散劑對(duì)于納米氫氧化鑭合成的影響
權(quán)利要求
1.氫氧化鑭用于制備治療慢性腎衰竭(CRF)，高磷血癥或和高磷血癥有關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)、維生素D代謝障礙、腎性骨病以及心血管系統(tǒng)鈣化的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的氫氧化鑭為納米氫氧化鑭。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述氫氧化鑭或納米氫氧化鑭的日劑量為600mg至 7800mg。
4.含有氫氧化鑭的用于治療慢性腎衰竭(CRF)，高磷血癥或和高磷血癥有關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)、維生素D代謝障礙、腎性骨病以及心血管系統(tǒng)鈣化的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，其中所述的氫氧化鑭為納米氫氧化鑭。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的藥物，其中所述氫氧化鑭或納米氫氧化鑭的日劑量為600mg至 7800mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及氫氧化鑭用于制備治療慢性腎衰竭(CRF)，高磷血癥或和高磷血癥有關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)、維生素D代謝障礙、腎性骨病以及心血管系統(tǒng)鈣化的藥物的用途。其中所述的氫氧化鑭為納米氫氧化鑭，所述氫氧化鑭或納米氫氧化鑭的日劑量為600mg至7800mg。
文檔編號(hào)A61P19/08GK103142647SQ20131003591
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月30日
發(fā)明者李剛, 馬慧, 侯峰, 尹若熙, 郭敏 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)