專利名稱：一種殼聚糖婦用凝膠及其制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥產(chǎn)品領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及一種殼聚糖婦用凝膠，是用于婦女念珠菌性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎、混合性陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛的治療等，具有良好的療效、安全、天然、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明還涉及它的制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用。
背景技術(shù)：
理想的婦科外用醫(yī)藥產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具有良好的抗菌抗炎、安全性、生物相容性、使用便利性等功能，同時要易于貯存、使用方便。殼聚糖(Chitosan),化學(xué)名為聚(1，4) _2_氛基_2_脫氧-β-D-匍萄糖,是甲殼素部分或全部脫乙酰后得到的一種天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子堿性多糖，又稱作可溶性甲殼素、殼糖葡糖胺、幾丁聚糖、甲殼胺，具有生物相容性好、無毒副作用、易被吸收、來源豐富等特點(diǎn)，已在食品工業(yè)、化工、醫(yī)用高分子材料的合成等領(lǐng)域得到廣泛的開發(fā)和應(yīng)用。以殼聚糖為主成分的陰道直接給藥(外用)的技術(shù)及產(chǎn)品較多，有栓劑、洗液劑、凝膠劑等。中國專利公開號CN102626524A公開了一種以殼聚糖為主成分，以泊洛沙姆為增稠劑的殼聚糖婦科抗菌凝膠；中國專利公開號CN101507731A公開了一種以殼聚糖為主成分以明膠為增稠劑的殼聚糖宮頸抗菌凝膠(膜)；中國專利公開號CN 102247616Α公開了一種以殼聚糖為主成分，以卡波姆和聚乙二醇為增稠劑的婦科的凝膠制劑。上述公開的殼聚糖凝膠，使殼聚糖與其它高分子化合物(如卡波姆、明膠、聚乙二醇或泊洛沙姆等)配伍，主要是從增稠、增粘和成膜性的角度出發(fā)，期望得到良好的凝膠給藥劑，但從在著以下三 個方面的不足之處
第一點(diǎn)，由于殼聚糖在酸性環(huán)境下本來就具有良好交聯(lián)粘性反應(yīng)和凝膠化特性，這些生物相容性差的高分子化學(xué)物質(zhì)的加入，阻礙了殼聚糖線性分子的交聯(lián)反應(yīng)，也降低了殼聚糖的有效含量，使得殼聚糖的含量均較小，一般都小于3%，甚至更小，使產(chǎn)品的凝膠性狀變差；
第二點(diǎn)，雖然這些高分子物質(zhì)的加入有增稠劑的效果，但殼聚糖的粘附性能變差，在陰道分泌物的作用下，殼聚糖與陰道壁的粘附能力變小，很容易從陰道中流出，大大降低了作用時間，使得治療效果大打折扣；
第三點(diǎn)，對于有陰道及宮頸糜爛的患者，這些生物相容性差的物質(zhì)的加入，往往會造成對創(chuàng)面的刺激、粘觸性傷害和異源性反應(yīng)，對糜爛型創(chuàng)口的護(hù)理造成不利影響。本發(fā)明提供一種新的殼聚糖凝膠，具體是一種殼聚糖婦用凝膠及其制備方法，它只含有殼聚糖一種主成分，并且具有良好的粘度、粘附性和穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，影響本發(fā)明的殼聚糖婦用凝膠的質(zhì)量，有諸多的因素，其中直接的影響因素，有下面三個因素一是殼聚糖的分子量和脫乙酰度，分子量小、脫乙酰度高的殼聚糖，其抗菌性能較好，但是其凝膠粘度和粘附性卻比較差；
二是凝膠的PH值，凝膠的pH值較低時，粘度和粘附力變小，凝膠的pH值較高時，雖然有較好的粘度和粘附力，但凝膠的穩(wěn)定性較差，不能形成穩(wěn)定的、透明的凝膠；
三是凝膠中殼聚糖的含量，殼聚糖的含量對于凝膠的粘度和粘附力，影響較大，殼聚糖含量高，雖然凝膠的粘度和粘附力較好，但是凝膠易于發(fā)生分層和析出殼聚糖固體；
另外，影響本發(fā)明殼聚糖婦用凝膠質(zhì)量的間接因素，更重要的有兩個因素
一是該類醫(yī)藥產(chǎn)品通常都是無菌的，對于產(chǎn)品終端都需要進(jìn)行滅菌，通常采用鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌，在采用鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌后，殼聚糖凝膠的粘度和粘附力往往會變差，尤其是采用鈷-60輻照射進(jìn)行滅菌處理時，輻射的劑量大小是關(guān)鍵的影響因素；
二是酸化劑的選擇，在凝膠的PH值相對固定條件下，用不同的酸化劑，得到的終端滅菌后的凝膠，其粘度和粘附力、色澤均一、穩(wěn)定性、氣味都有顯著地差異，對本發(fā)明的殼聚糖婦用凝膠的質(zhì)量很大?；谝陨现T多 的直接和間接的影響因素，本發(fā)明提供一種無菌的殼聚糖婦用凝膠，含有殼聚糖7% 12%、甘油5% 10%、酸化劑和純化水，其中所述殼聚糖的黏均分子量為4 10萬并且其脫乙酰度大于85%，所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；并且所述凝膠經(jīng)鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌后的粘度大于55Pa. s，所述凝膠的pH值為3. 8 5.8。優(yōu)選的，本發(fā)明選擇鹽酸-醋酸的混合物作為酸化劑，采用濃度為36% 38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為(I 5) :1的混合物作為酸化劑，尤其選擇濃度為36% 38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為5:1的混合物作為酸化劑。通常的，本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠采用高分子材料制成的陰道給藥管包裝并密封，有利于保存和患者使用，優(yōu)選的，使用高密度聚乙烯陰道給藥管。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，殼聚糖是一種高分子聚合物，屬于混合物范疇，分子量的測定方法很多，如黏度法測相對分子量，即黏均分子量(Mn);小角激光光散射法測重均分子量(Mw);體積排除色譜法(SES)測得不同組分的相對分子量；質(zhì)譜法精確測得重均分子量(Mw);此外，還有端基測定法、沸點(diǎn)升高法、蒸氣壓滲透法。其中，黏度法采用烏氏黏度計，具有設(shè)備簡單，操作方便等特點(diǎn)，是目前較常用的方法。由于殼聚糖是一種高分子聚合物，其分子量是它的統(tǒng)計平均值，通常的，以黏均分子量表示。

需要特別指出且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，本發(fā)明所述的殼聚糖分子量，通常指用粘度法測定的相對分子量，雖然本發(fā)明所述的分子量是確定的值，但對于高分子聚合物的殼聚糖，實(shí)際上是相對分子量，是一個范圍值，這種范圍值通常是分子量確定值土 10%,例如,分子量為5萬 的殼聚糖,實(shí)際上這種殼聚糖的分子量范圍是4. 5 5. 5萬；分子量為6萬的殼聚糖，實(shí)際上這種殼聚糖的分子量范圍是5. 4 6. 6萬；分子量為10萬的殼聚糖，實(shí)際上這種殼聚糖的分子量范圍是9 11萬，等等。具體的，本發(fā)明提供一種殼聚糖婦用無菌凝膠，其特征在于
(O含有黏均分子量為4 10萬并且其脫乙酰度大于85%的殼聚糖7% 12%、甘油5% 10%、酸化劑和純化水，其中所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；(2)所述凝膠經(jīng)鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌后的粘度大于55Pa.s ；
(3)所述凝膠的pH值為3.8 5. 8。優(yōu)選的，本發(fā)明提供一種殼聚糖婦用無菌凝膠，其特征在于
(1)含有黏均分子量為5 8萬并且其脫乙酰度大于90%的殼聚糖8% 10%、甘油6% 8%、酸化劑和純化水，所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；
(2)所述凝膠經(jīng)鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌后的粘度大于95Pa.s ；
(3)所述凝膠的pH值為3.8 5. 8。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解的，本發(fā)明所述殼聚糖還包括殼聚糖的衍生物，例如包括但不限于羧甲基殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖硫酸脂、殼聚糖季胺鹽、殼聚寡糖、類透明質(zhì)酸殼聚糖或甲殼素，等等。本發(fā)明進(jìn)一步提供了該殼聚糖婦用無菌凝膠的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，將殼聚糖加入純化水中，攪拌并加入酸化劑，調(diào)節(jié)凝膠pH至3. 8 5. 8，優(yōu)選調(diào)節(jié)凝膠PH至4 5. 5，加入甘油攪拌均勻，視需要可加熱至35 90°C攪拌均勻并降至室溫，脫氣，灌裝密封、滅菌即可，其中酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物，滅菌通常采用鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌。具體的，本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，將殼聚糖加入純化水中，攪拌并加入酸化劑，調(diào)節(jié)凝膠pH至3. 8 5. 8，加入甘油攪拌均勻，視需要可加熱至35 90°C攪拌均勻并降至室溫，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管中，密封，進(jìn)一步用7. 5 13KGy劑量的鈷-60輻照射處理，即得到本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，其中酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物，優(yōu)選的鈷-60輻照劑量為9. 5 12. 5KGy,例如 IOKG`yUO. 5KGy、llKGy、11. 5KGy、12KGy 等等?；蛘?，具體的，本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，將殼聚糖加入純化水中，攪拌并加入酸化劑，調(diào)節(jié)凝膠pH至3. 8 5. 8，加入甘油攪拌均勻，視需要可加熱至35 90°C攪拌均勻并降至室溫，脫氣，灌裝于西林瓶中，密封，進(jìn)一步用121°C濕熱滅菌10 15min，即得到本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，其中酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物。本發(fā)明殼聚糖婦用凝膠中相關(guān)技術(shù)因素的篩選研究如下
一、殼聚糖的分子量和脫乙酰度的選擇
分別選用黏均分子量為2萬、3萬、4萬、6萬、8萬、10萬、12萬、14萬的殼聚糖，做成含量為7%、pH值為4. 5的凝膠，發(fā)現(xiàn)黏均分子量為2萬、3萬的殼聚糖凝膠粘度和粘附力過小，分子量為12萬的殼聚糖凝膠在室溫放置43天(約1. 5個月)時有殼聚糖析出，穩(wěn)定性較差，分子量為14萬的殼聚糖凝膠無法做成透明凝膠，呈混懸狀膏體，故選擇黏均分子量為4 10萬的殼聚糖，優(yōu)選黏均分子量為6 8萬的殼聚糖；
分別選用脫乙酰度為75%、80%、85%、90%、95%的殼聚糖，做成含量為7%、pH值為4. 5的凝膠，發(fā)現(xiàn)脫乙酰度為75%、80%的殼聚糖在制備時溶解性不好，并且常溫放置6個月會有殼聚糖顆粒析出，是凝膠變渾濁，故選用脫乙酰度大于85%的殼聚糖。表明黏均分子量為4 10萬且脫乙酰度大于85%的殼聚糖制備的本發(fā)明凝膠具有良好的穩(wěn)定性。二、凝膠的pH值的選擇
選用黏均分子量為8萬的殼聚糖，做成含量為7%、pH值為2. 5、3. 5、3. 8、4. 5、5. 5、6. O的凝膠，發(fā)現(xiàn)當(dāng)pH值小于3. 8時，凝膠的粘度和粘附力變小，凝膠的pH值大于6時，常溫放置6個月會有殼聚糖顆粒析出，是凝膠變渾濁，結(jié)合到pH值范圍為± 1，故選擇凝膠的pH值為3. 8 5. 8，表明凝膠的pH值為3. 8 5. 8具有良好穩(wěn)定性。三、凝膠中殼聚糖含量的選擇
選黏均分子量分別為4萬、6萬、8萬、10萬的殼聚糖，分別做成含量為4%、5%、6%、7%、8%、10%、12%、13%，且pH值為4. 5的凝膠，發(fā)現(xiàn)當(dāng)含量小于7%時，凝膠的粘度和粘附力較差，當(dāng)含量大于12%時，無法做成透明凝膠，呈混懸狀膏體，表明選擇殼聚糖含量為7% 12%時凝膠具有良好的穩(wěn)定性和粘附力。四、酸化劑的選擇
分別用鹽酸、乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物做酸化劑，選用黏均分子量為8萬的殼聚糖，做成含量為7%、8%、9%，pH值為4. 5的凝膠，發(fā)現(xiàn)以鹽酸做酸化劑的凝膠，在用鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌后，粘度大幅度下降，粘度變?yōu)闇缇暗?7% 32%，可能是鹽酸屬于強(qiáng)酸，在鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌時對殼聚糖凝膠的交聯(lián)作用產(chǎn)生強(qiáng)烈破壞，使得粘度大幅下降，故選擇乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物做酸化劑。五、鹽酸-醋酸的混合物做酸化劑的確定
以醋酸做酸化劑時，得到的凝膠具有濃烈的醋酸臭味，選擇醋酸和鹽酸的不同體積配比形成的混合物做酸化劑，可以得到在鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌后粘度變化小，并且沒有明顯醋酸臭味的凝膠，僅僅有極輕微的醋酸味。采用濃度為36% 38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為(I 5) :1的混合物作為酸化劑，在此范圍內(nèi)，采用不同的體積配比的混合物酸化劑，得到的凝膠透明，穩(wěn)定性好，在用鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫 濕熱滅菌后，粘度變化較小。優(yōu)選的，本發(fā)明選擇鹽酸-醋酸的混合物作為酸化劑，尤其選擇濃度為36% 38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為5:1的混合物作為酸化劑，得到的凝膠透明，穩(wěn)定性好，常溫放置6個月，凝膠的粘度、pH值、色澤均一、氣味均保持與O月一致，凝膠表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，表明選擇鹽酸-醋酸的混合物作為酸化劑，尤其選擇濃度為36% 38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為5:1的混合物作為酸化劑。六、粘度的確定
本發(fā)明凝膠是陰道給藥，在陰道分泌物的作用下這類藥物往往會很快從陰道中排出，使得凝膠在陰道中的存留時間較短，大大影響治療效果。制作體外模型來進(jìn)行本發(fā)明凝膠粘附力試驗。取市售豬大腸，將豬大腸翻過來，把里面的油及臟東西全部摘干凈，用食醋和明礬搓揉2 3遍，再用清水沖洗數(shù)次，用切成長6cm、寬2cm的長方形切片狀，用濾紙吸干表面的水和殘附的油脂，稱重為Mtl，固定于玻璃上，大腸內(nèi)表面朝外，傾斜30°，涂抹3g不同粘度的凝膠，每五分鐘用噴霧器向凝膠表面噴O. 5ml生理鹽水，連續(xù)噴10次，噴完第10次后的五分鐘后取下豬大腸切片及其表面粘附的凝膠，用濾紙輕輕吸附走表面的水，稱重為M1,則凝膠的粘附量為
W= ii^lLx+iOCFo。取本發(fā)明所述的不同粘度5Pa. s、25Pa. s、35Pa. s、55Pa. s、75Pa. s、95Pa. s、150Pa.s的殼聚糖凝膠，依照上述體外模型，測定其粘附量W，發(fā)現(xiàn)粘度為5Pa. s、25Pa. s和35Pa.S的W值均小于10%,粘度為55Pa. s、75Pa. s、95Pa. s和105Pa. s的W值均大于25%,分別是28. 7%,39. 2%,47. 7%,52. 0%、55· 9%，表現(xiàn)出良好的粘附性，表明粘附力較好，表明粘度大于55Pa. s的本發(fā)明殼聚糖凝膠具有良好的粘附力。七、滅菌條件的確定
在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，制備不同殼聚糖含量的凝膠，通過鈷-60輻照射處理或濕熱滅菌，發(fā)現(xiàn)所有凝膠在13KGy劑量的鈷-60輻照射處理或用121 °C濕熱滅菌10 15min后，立即進(jìn)行菌檢，培養(yǎng)期結(jié)束后的結(jié)果都是無菌的，而在7. 5 KGy劑量的鈷-60輻照射處理后，雖然部分凝膠立即進(jìn)行菌檢，培養(yǎng)期結(jié)束后顯示有菌存活，但在放置3天后進(jìn)行菌檢，檢培養(yǎng)期結(jié)束后的結(jié)果都是無菌的，可能是經(jīng)鈷-60輻照射處理后細(xì)菌基本滅活，在凝膠本身的抗菌作用下，使其徹底滅活。表明在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，制備不同殼聚糖含量的凝膠，經(jīng)7. 5 13KGy劑量的鈷-60輻照射處理或用121 °C濕熱滅菌10 15min后可以得到無菌凝膠。

殼聚糖是一種天然、安全環(huán)保的非抗生素類抗菌劑，具有良好的抗菌作用和維護(hù)陰道正常菌群及酸堿平衡的特點(diǎn)，兼具潤滑和修復(fù)的作用。當(dāng)殼聚糖婦用凝膠進(jìn)入陰道后，均勻分布于陰道粘膜和宮頸口上，發(fā)揮抗感染、組織修復(fù)和潤滑陰道的功效。進(jìn)一步的，本發(fā)明殼聚糖凝膠作為陰道直接給藥，在制備治療婦女念珠菌性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、宮頸炎或?qū)m頸糜爛的藥物中的應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
在本發(fā)明的實(shí)施過程中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實(shí)施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進(jìn)行的，本發(fā)明不限于本文所述的特定的實(shí)施方案的范圍，確實(shí)，本發(fā)明的各種修飾，除了已經(jīng)敘述的那些是可以從前面的敘述中被本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解的。通過下面的實(shí)施例來對本發(fā)明做進(jìn)一步具體說明，但并不表示實(shí)施例對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1、殼聚糖婦用凝膠及其制備方法
配方殼聚糖10g(黏均分子量為6萬，脫乙酰度彡90%)
甘油8g
37%的鹽酸和冰醋酸混合物(V: V=5:1) 適量 純化水加至100g。制備方法在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，取80ml純化水，加入處方量的分子量為6萬的殼聚糖，攪拌并加入適量的鹽酸-醋酸混合溶液,使反應(yīng)物形成凝膠,并使凝膠的pH值在4. 2 4. 5，加入甘油攪拌均勻，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管密封，進(jìn)一步用10 IlKGy劑量的鈷-60輻照射滅菌處理，即得本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，粘度為152Pa. s，凝膠幾乎沒有醋酸味。實(shí)施例2、殼聚糖婦用凝膠及其制備方法
配方殼聚糖9g(黏均分子量為5萬，脫乙酰度>95%)
甘油8g
37%的鹽酸和冰醋酸混合物(V: V=5:1)適量 純化水加至100g。制備方法在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，取80ml純化水，加入處方量的分子量為5萬的殼聚糖，攪拌并加入適量的鹽酸-醋酸混合溶液,使反應(yīng)物形成凝膠,并使凝膠的pH值在4. 2 4. 5，加入甘油攪拌均勻，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管密封，進(jìn)一步用10 IlKGy劑量的鈷-60輻照射滅菌處理，即得本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，粘度為91Pa.s，凝膠幾乎沒有醋酸味。實(shí)施例3、殼聚糖婦用凝膠及其制備方法
配方殼聚糖7g(黏均分子量為9萬，脫乙酰度> 85%)
甘油8g
乳酸適量
純化水加至100g。制備方法在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，取80ml純化水，加入處方量的分子量為9萬的殼聚糖，攪拌并加入適量的乳酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的pH值在4. O 4. 5，加入甘油攪拌均勻，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管密封，進(jìn)一步用8 9. 5KGy劑量的鈷-60輻照射滅菌處理，即得本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，粘度為79 Pa. s ;或者脫氣后灌裝于西林瓶中，密封，進(jìn)一步用121°C滅菌15min，即得到本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，粘度為81Pa. S?？梢姡捎貌煌臏缇椒?，得到的無菌凝膠，其粘度接近。實(shí)施例4、殼聚糖婦用凝膠及其制備方法
配方殼聚糖8g(黏均分子量為8萬，脫乙酰度> 90%)
甘油9g
乳酸適量
純化水加至100g。制備方法在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，取80ml純化水，加入處方量的分子量為8萬的殼聚糖，攪拌并加入適量的乳酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的pH值在4 4. 5，加入甘油攪拌均勻，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管密封，進(jìn)一步用9 IOKGy劑量的鈷-60輻照射滅菌處理，即得本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，粘度為87Pa. S。實(shí)施例5、殼聚糖婦用凝膠及其制備方法
配方殼聚糖9g(黏均分子量為6萬，脫乙酰度> 90%)
甘油8g
醋酸適量
純化水加至100g。制備方法在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，取80ml純化水，加入處方量的分子量為6萬的殼聚糖，攪拌并加入適量醋乳酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的pH值在4. 5 5，加入甘油攪拌均勻，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管密封，進(jìn)一步用9 IOKGy劑量的鈷-60輻照射滅菌處理，即得本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，粘度為109Pa. s，凝膠具有醋酸臭味。實(shí)施例6、殼聚糖婦用凝膠及其制備方法
配方殼聚糖10g(黏均分子量為5萬，脫乙酰度> 90%)
甘油8g
乳酸適量
純化水加至100g。制備方法在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，取80ml純化水，加入處方量的分子量為5萬的殼聚糖，攪拌并加入適量的乳酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的pH值在4. 5 5，加入甘油攪拌均勻，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管密封，進(jìn)一步用10 IlKGy劑量的鈷-60輻照射滅菌處理，即得本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，粘度為141Pa. S。實(shí)施例7、殼聚糖婦用凝膠及其制備方法
配方殼聚糖llg(黏均分子量為4萬，脫乙酰度> 95%)
甘油9g
乳酸適量
純化水加至100g。制備方法在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，取80ml純化水，加入處方量的分子量為4萬的殼聚糖，攪拌并加入適量的乳酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的pH值在4. 5 5，加入甘油攪拌均勻，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管密封，進(jìn)一步用10 IlKGy劑量的鈷-60輻照射滅菌處理，即得本發(fā)明殼聚糖婦用無菌凝膠，粘度為177Pa. S。實(shí)施例8、
實(shí)施例1 7的凝膠的粘度和粘附力、色澤均一、穩(wěn)定性均表現(xiàn)良好；并且對白色念珠菌、大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌的抑菌率均大于85%，尤其對于白色念珠菌的抑菌率大于93%，顯示出較強(qiáng)的抗菌性；作為陰道直接給藥，在制備治療婦女念珠菌性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎 、宮頸炎或?qū)m頸糜爛的藥物中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種殼聚糖婦用無菌凝膠，其特征在于(O含有黏均分子量為4 10萬并且其脫乙酰度大于85%的殼聚糖7% 12%、甘油 5% 10%、酸化劑和純化水，其中所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；(2)所述凝膠經(jīng)鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌后的粘度大于55Pa.s ；(3)所述凝膠的pH值為3.8 5. 8。
2.一種殼聚糖婦用無菌凝膠，其特征在于(1)含有黏均分子量為5 8萬并且其脫乙酰度大于90%的殼聚糖8% 10%、甘油6% 8%、酸化劑和純化水，所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；(2)所述凝膠經(jīng)鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌后的粘度大于95Pa.s ；(3)所述凝膠的pH值為3.8 5. 8。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的殼聚糖婦用凝膠，其特征在于所述酸化劑是濃度為 36% 38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為(I 5) :1的混合物。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的殼聚糖婦用凝膠，其特征在于所述酸化劑是濃度為 36% 38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為5:1的混合物。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的殼聚糖婦用凝膠，其中所述殼聚糖還包括羧甲基殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖硫酸脂、殼聚糖季胺鹽或殼聚寡糖。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的殼聚糖婦用凝膠的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，將殼聚糖加入純化水中，攪拌并加入酸化劑，調(diào)節(jié)凝膠pH至3. 8 5. 8， 加入甘油攪拌均勻，視需要加熱至35 90°C攪拌均勻并降至室溫，脫氣，灌裝密封、滅菌即可，其中酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物，滅菌采用鈷-60輻照射處理或進(jìn)行高溫濕熱滅菌。
7.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的殼聚糖婦用凝膠的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，將殼聚糖加入純化水中，攪拌并加入酸化劑，調(diào)節(jié)凝膠pH至3. 8 5.8， 加入甘油攪拌均勻，視需要可加熱至35 90°C攪拌均勻并降至室溫，脫氣，灌裝于高密度聚乙烯陰道給藥管中，密封，進(jìn)一步用7.5 13KGy劑量的鈷_60輻照射處理，即得。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的殼聚糖婦用凝膠的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環(huán)境中，將殼聚糖加入純化水中，攪拌并加入酸化劑，調(diào)節(jié)凝膠pH至3. 8 5. 8， 加入甘油攪拌均勻，視需要可加熱至35 90°C攪拌均勻并降至室溫，脫氣，灌裝于西林瓶中，密封，進(jìn)一步用121°C濕熱滅菌10 15min，即得。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的殼聚糖婦用凝膠作為陰道直接給藥，在制備治療婦女念珠菌性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、宮頸炎或?qū)m頸糜爛的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種殼聚糖婦用凝膠，由特定分子量和脫乙酰度的殼聚糖、甘油、酸化劑和純化水組成并經(jīng)凝膠化地混合后滅菌制得，該凝膠有良好的粘附力、色澤均一、穩(wěn)定性，用于婦女念珠菌性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎、混合性陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛的治療等，具有良好的療效、安全、天然、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明還涉及它的制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用。
文檔編號A61K31/722GK103040728SQ20131004059
公開日2013年4月17日 申請日期2013年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月3日
發(fā)明者張耿元, 趙海靜, 白東躍 申請人:福州乾正藥業(yè)有限公司