專利名稱：纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的固體劑型及制備該固體劑型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有纈沙坦、氨氯地平和利尿劑例如氫氯噻嗪的組合的固體劑型制齊U，以及制備所述固體劑型的方法和用所述固體劑型治療個(gè)體的方法。
背景技術(shù)：
開發(fā)某些活性成分的固定組合的固體劑型制劑是具有挑戰(zhàn)性的。如本文所用，“固定組合”指兩種或多種藥物或活性成分的組合存在于單一劑量單位例如片劑或膠囊中；還如本文所用，“自由組合”指同時(shí)但作為兩個(gè)或多個(gè)劑量單位給藥的兩種或多種藥物或活性成分的組合。當(dāng)配制固定組合固體劑型制劑時(shí)，目的是提供方便患者的活性成分組合劑型(其與相同活性成分相應(yīng)的自由組合是生物等價(jià)的)和/或產(chǎn)生勝過個(gè)體成分的藥效(pharmacodynakic)作用。因?yàn)橛捎糜诮M合的藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和制藥性質(zhì)引起的多重挑戰(zhàn)，所以開發(fā)與自由組合生物等價(jià)的固定組合劑型是具有挑戰(zhàn)性的。例如，纈沙坦具有僅約25%(寬范圍為10-35%)的絕對(duì)口服生物利用度。纈沙坦還具有PH-依賴的溶解性，因此，它經(jīng)歷胃腸道酸性環(huán)境中的極微溶至中性環(huán)境中的可溶解。此外，由于其低的堆密度，開發(fā)方便患者的纈沙坦口服劑型是具有挑戰(zhàn)性的。氨氯地平苯磺酸鹽微溶于水中，并具有64-90%的絕對(duì)生物利用度。氫氯噻嗪微溶于水中，并具有60-80%的口服生物利用度。作為這些復(fù)雜的生物藥劑學(xué)性質(zhì)的結(jié)果，開發(fā)與其自由組合生物等價(jià)的纈沙坦、氨氯 地平和氫氯噻嗪的固定組合劑型是具有挑戰(zhàn)性的。因此，與相應(yīng)的自由組合生物等價(jià)的纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的固定組合固體劑型制劑是合乎需要的。

發(fā)明內(nèi)容
在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的組合的固體劑型和適于制備固體劑型的藥學(xué)上可接受的添加劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，氨氯地平游離堿以氨氯地平苯磺酸鹽的形式提供，并且藥學(xué)上可接受的添加劑選自稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑和其組合。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，固體劑型是單層片劑。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，固體劑型是雙層片劑，例如在一層中含有纈沙坦和氫氯噻嗪，另一層中含有氨氯地平；或者一層中含有纈沙坦，另一層中含有氨氯地平和氫氯噻嗪；或者一層中含有纈沙坦和氨氯地平，另一層中含有氫氯噻嗪。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，固體劑型是三層片劑，例如在獨(dú)立的層中含有全部三種活性物質(zhì)。在所述單層或雙層固體劑型中所用的纈沙坦的量優(yōu)選是約40mg至約640mg、優(yōu)選80mg至640mg、并更優(yōu)選是160mg或320mg。在所述單層或雙層固體劑型中所用的氨氯地平的量優(yōu)選是約2.5mg至約20mg、并更優(yōu)選是5mg或10mg。在所述單層或雙層固體劑型中所用的氫氯噻嗪的量優(yōu)選是約6.25mg至約50mg,并更優(yōu)選是12.5mg或25mg。在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)混合纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)；(b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(c)混合過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；⑷壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；(f)混合上述研磨的物質(zhì)以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和(g)壓制上述混合的/研磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型。在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)混合纈沙坦和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)；
(b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(c)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(d)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；(f)將上述研磨的物質(zhì)與氨氯地平和氫氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和(g)壓制上述混合的磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。在第五個(gè)實(shí)施方案中， 本發(fā)明涉及根據(jù)第四個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型。在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)混合纈沙坦、氨氯地平和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)；(b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(c)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；⑷壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；(f)將上述研磨的物質(zhì)與氫氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和(g)壓制上述混合的/研磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。本發(fā)明的一優(yōu)選的實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。在第七個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)第六個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型。在第八個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)混合纈沙坦、氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)；(b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(c)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；⑷壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；(f)將上述研磨的物質(zhì)與氨氯地平混合以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和(g)壓制上述混合的/研磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。本發(fā)明的一優(yōu)選的實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。在第九個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)第八個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型。在第十個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)將纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪制粒以形成纈沙坦顆粒；(b)將氨氯地平、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪制粒以形成氨氯地平顆粒；和(C)將纈沙坦顆粒和氨氯地平顆粒壓制在一起以形成雙層固體劑型，其中氫氯噻嗪存在于纈沙坦顆粒和/或氨氯地平混合物中。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)包括下列步驟:(al)混合纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪以形成混合的物質(zhì)；(a2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(a3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(a4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(a5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和(a6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成纈沙坦顆粒。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(b)包括具有下列步驟的制粒方法:(bl)混合氨氯地平、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪以形成混合的物質(zhì)；(b2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(b3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(b4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(b5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和(b6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成氨氯地平顆粒。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(d)將雙層固體劑型膜包衣。氫氯噻嗪可以在步驟al和/或a6，以及在步驟bl和/或b6中加入。在第^^一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)第十個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)將纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氨氯地平制粒以形成纈沙坦顆粒；(b)將氫氯噻嗪、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氨氯地平制粒以形成氫氯噻嗪顆粒；和(C)將纈沙坦顆粒和氫氯噻嗪顆粒壓制在一起以形成雙層固體劑型，其中氨氯地平存在于纈沙坦顆粒和/或氫氯噻嗪混合物中。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)包括下列步驟:(al)混合纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氨氯地平以形成混合的物質(zhì)；(a2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(a3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(a4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(a5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和(a6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成纈沙坦顆粒。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(b)包括具有下列步驟的制粒方法:(bl)混合氫氯噻嗪、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氨氯地平以形成混合的物質(zhì)；(b2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(b3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(b4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(b5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和(b6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成氫氯噻嗪顆粒。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(d)將雙層固體劑型膜包衣。氨氯地平可以在步驟al和/或a6，以及步驟bl和/或b6中加入。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、腎功能不全、周圍性血管疾病、中風(fēng)、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、頭痛或慢性心力衰竭的方法，所述方法包括將纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的固體劑型給藥至需要該種治療的個(gè)體。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，將固體劑型口服給藥至個(gè)體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含有纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的組合的固體劑型。本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案涉及包含纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的組合及適于制備固體劑型的藥學(xué)上可接受的添加劑的固體劑型。本發(fā)明的固體劑型可以采用下列形式:單層片劑(在一層中含有纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪)或雙層片劑(例如在一層中含有纈沙坦，并在另一層中含有氨氯地平和氫氯噻嗪；或者在一層中含有纈沙坦和氫氯噻嗪，并在另一層中含有氨氯地平；或者在一層中含有纈沙坦和氨氯地平，并在另一層中含有氫氯噻嗪)或三層片劑(在獨(dú)立的層中均含有纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪)或三層片劑(其由被非-活性層分開的兩個(gè)活性層(氨氯地平+HCTZ、氨氯地平+纈沙坦)和第三層(纈沙坦或HCTZ或氨氯地平)組成)。適于在本發(fā)明中使用的纈沙坦(⑶-N-戊酰基-N- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲基}-纈氨酸)可以從商業(yè)來源購買或者可以根據(jù)已知的方法制備。例如纈沙坦的制備描述于U.S.專利號(hào)5，399，578中，將其全部內(nèi)容引入文中作為參考。對(duì)本發(fā)明來講，纈沙坦可以以其游離形式以及任何適當(dāng)?shù)柠}形式使用。在單層片劑或雙層 片劑或三層片劑中，纈沙坦通常以約40mg至約640mg、優(yōu)選約80mg至約320mg、并更優(yōu)選約160mg或約320mg的量使用。上述繳沙坦的量指在給定的固體劑型中存在的游離纈沙坦或其鹽的量。適于在本發(fā)明中使用的氨氯地平(3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4- (2-氯苯基)-1, 4- 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸酯苯磺酸鹽)可以從商業(yè)來源購買或者可以根據(jù)已知的方法制備。對(duì)本發(fā)明來講，氨氯地平可以以其游離形式以及任何適當(dāng)?shù)柠}形式使用；在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通過使用氨氯地平苯磺酸鹽將氨氯地平游離堿提供給固體劑型。在單層片劑或雙層片劑或三層片劑中，氨氯地平以約1.5mg至約20mg、優(yōu)選約5mg至約10mg、并更優(yōu)選地是約5mg或約IOmg的量使用。上述氨氯地平的量指在給定的固體劑型中存在的游離氨氯地平的量。適于在本發(fā)明中使用的氫氯噻嗪可以從商業(yè)來源購買或者可以根據(jù)已知的方法制備。對(duì)本發(fā)明來講，氫氯噻嗪 可以其游離形式以及任何適當(dāng)?shù)柠}形式使用。在單層片劑或雙層片劑或三層片劑中，氫氯噻嗪以約6.25mg至約50mg、優(yōu)選約
12.5mg至約25mg、并更優(yōu)選約12.5mg或約25mg的量使用。上述氫氯噻嗪的量指在給定的固體劑型中存在的游離氫氯噻嗪的量。適于在本發(fā)明中使用的藥學(xué)上可接受的添加劑包括(不限于)稀釋劑或填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑和其組合。在固體劑型制劑中每種添加劑的量可以在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。適當(dāng)?shù)南♂寗┌?不限于)微晶纖維素(例如纖維素MK GR)、甘露醇、蔗糖或其它糖或糖衍生物、低級(jí)-取代的羥基丙基纖維素、磷酸二鈣、乳糖和其組合。當(dāng)稀釋劑存在時(shí)，其可以以固體劑型重量(在任何任選的膜包衣之前)的約10%至約80%、優(yōu)選約32%至約51%的量使用。對(duì)于單層片劑而言，稀釋劑優(yōu)選以固體劑型重量的約10%至約80%、更優(yōu)選約32%至約39%的量使用。對(duì)于雙層片劑而言，稀釋劑優(yōu)選以固體劑型重量的約10%至約80%、更優(yōu)選約47%至約51%的量使用。
適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌?不限于)交聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉、L-羥基丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和其組合。當(dāng)崩解劑存在時(shí)，其可以以固體劑型重量(在任何任選的膜包衣之前)的約0.5%至約50%、優(yōu)選約5%至約14%的量使用。對(duì)于單層片劑而言，崩解劑優(yōu)選以固體劑型重量的約0.5%至約50%、更優(yōu)選約5%至約14%的量使用。對(duì)于雙層片劑而言，崩解劑優(yōu)選以固體劑型重量的約0.5%至約50%、更優(yōu)選以約7%至約10%的量使用。適當(dāng)?shù)闹鲃┌?不限于)膠體二氧化硅(例如Aeix)Sil200)、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和其組合。當(dāng)助流劑存在時(shí)，其可以以固體劑型重量(在任何任選的膜包衣之前)的約0.1%至約10%、優(yōu)選約0.6%至約0.8%的量使用。對(duì)于單層片劑而言，助流劑優(yōu)選以固體劑型重量的約0.1%至約10%、更優(yōu)選約0.75%的量使用。對(duì)于雙層片劑而言，助流劑優(yōu)選以固體劑型重量的約0.1%至約10%、更優(yōu)選以約0.65%的量使用。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌?不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鋁或硅酸鈣、硬脂酸、cutina, PEG4000-8000、滑石粉和其組合。當(dāng)潤滑劑存在時(shí)，其可以以固體劑型重量(在任何任選的膜包衣之前)的約0.1%至約10%、優(yōu)選約2%至約3%的量使用。對(duì)于單層片劑而言，潤滑劑優(yōu)選以固體劑型重量的約0.1%至約10%、更優(yōu)選約2%的量使用。對(duì)于雙層片劑而言，潤滑劑優(yōu)選以固體劑型重量的約0.1%至約10%、更優(yōu)選約2%的量使用。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌?不限于)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素(例如纖維素MK GR)和其組合。當(dāng)粘合劑存在時(shí)，其可以以固體劑型重量(在任何任選的膜包衣之前)的約0.5%至約40%、優(yōu)選約10%的量使用。對(duì)于單層片劑而言，粘合劑優(yōu)選以固體劑型重量的約0.5%至約40%、更優(yōu)選約10%的量使用。對(duì)于雙層片劑而言，粘合劑優(yōu)選以固體劑型重量的約0.5%至約40%、更優(yōu)選約10%的量使用。適當(dāng)?shù)闹珓┌?不限于)氧化鐵例如黃色、紅色和黑色的氧化鐵和二氧化鈦及其組合。當(dāng)著色劑存在時(shí)，其可以以固體劑型重量(在任何任選的膜包衣之前)的約0.01%至約0.1%的量使用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，單層片劑不含著色劑。將單層片劑的膜包衣在實(shí)施例的表格中給出。本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案的固體劑型是適當(dāng)硬度的單層或雙層片劑劑型，例如對(duì)于單層劑型而言平均硬度為約60N至約350N，對(duì)于雙層劑型而言平均硬度為約100N至約350N。在將任何膜包衣施用至固體劑型之前測(cè)定所述平均硬度。就以上而言，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及膜包衣的固體劑型。適當(dāng)?shù)哪ぐ率枪牟⑹强缮虡I(yè)購買的或者可以根據(jù)公知的方法制備。膜包衣材料通常是包含例如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石粉和著色劑材料的聚合體膜包衣材料。一般來講，膜包衣材料以能提供膜包衣片劑重量的約1%至約7%的膜包衣的量來使用。本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)混合纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)；(b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(C)混合過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；⑷壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；(f)混合上述研磨的物質(zhì)以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和(g)壓制上述混合的/研磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。關(guān)于纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑的詳情即來源、量等如上面本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案所述。本實(shí)施方案可以為所有可能的變通形式，例如纈沙坦可以被單獨(dú)混合，并且氨氯地平和氫氯噻嚷可以在最后的混合步驟中加入。在第二個(gè)實(shí)施方案的方法的第一步中，將纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑混合以形成混合的物質(zhì)。可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄?means)例如擴(kuò)散攪拌機(jī)或擴(kuò)散混合機(jī)完成混合。在第二步中，將混合物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)。可以采用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿蛇^篩。在第二個(gè)實(shí)施方案的方法的第三步中，將過篩物質(zhì)混合以形成混合的/過篩的物質(zhì)。還是可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿苫旌?。在第四步中，將混合?過篩的物質(zhì)壓緊以形成壓緊的物質(zhì)?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿蓧壕o。通常使用具有約0.5kN至約90kN、優(yōu)選約20kN至約60kN的壓緊力的滾筒壓緊器來完成所述壓緊。還可以通過將混合的粉末壓入到大的片劑中，然后使上述大的片劑尺寸縮小來完成壓緊。在第二個(gè)實(shí)施方案的方法的第五步中，將壓緊的物質(zhì)研磨以形成研磨的物質(zhì)?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿裳心ァＴ诘诹街?，將研磨的物質(zhì)混合以形成混合的/研磨的物質(zhì)。此處可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿稍俅位旌稀Ｔ诘诙€(gè)實(shí)施方案的方法的最后步驟中，將混合的/研磨的物質(zhì)壓制以形成單層固體劑型?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿蓧褐?。通常使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)完成所述的壓制。對(duì)于所述旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)而言，壓制力通常是約5kN至約 40kN。任選地，第二個(gè)實(shí)施方案的方法包括步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。關(guān)于膜包衣材料的詳情即組分、量等如上面本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案所述的?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿赡ぐ?。在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦的固體劑型。

在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)混合纈沙坦和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)；
(b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(c)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(d)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；(f)將上述研磨的物質(zhì)與氨氯地平和氫氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和(g)壓制上述混合的/研磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。在第五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)第四個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型。在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)混合纈沙坦、氨氯地平和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)；(b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(c)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；⑷壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；(f)將上述研磨的物質(zhì)與氫氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和(g)壓制上述混合的/研磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。本發(fā)明的一優(yōu)選的實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。在第七個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)第六個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型。
在第八個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)混合纈沙坦、氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)；(b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(c)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；⑷壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；(f)將上述研磨的物質(zhì)與氨氯地平混合以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和(g)壓制上述混合的/研磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。在第九個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)第八個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型。本發(fā)明的第十個(gè)實(shí)施方案涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)將纈沙坦、藥學(xué)上可接受的的添加劑和任選的氫氯噻嗪制粒以形成纈沙坦顆粒；(b)混合氨氯地平、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪以形成氨氯地平混合物；和(C)將纈沙坦顆粒和氨氯地平混合物壓制在一起以形成雙層固體劑型，其中氫氯噻嗪存在于纈沙坦顆粒和/或氨氯地平混合物中。關(guān)于纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑的詳情即來源、量等如本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案中所述。在第十個(gè)實(shí)施方案的方法的第一步中，將纈沙坦和藥學(xué)上可接受的添加劑及任選的氫氯噻嗪制粒以形成纈沙坦顆粒。纈沙坦制?？梢酝ㄟ^任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿?。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，通過下列步驟完成纈沙坦制粒，所述步驟包括:(al)混合纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪以形成混合的物質(zhì)；(a2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(a3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(a4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(a5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和(a6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成纈沙坦顆粒。氫氯噻嗪可以在步驟al和/或a6中加入。可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(al)的混合。通常將纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪置于適當(dāng)?shù)娜萜骼鐢U(kuò)散攪拌機(jī)或擴(kuò)散混合機(jī)中。可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(a2)的過篩?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(a3)的混合?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(a4)的壓緊。通常使用具有約0.5kN至約90kN、優(yōu)選約20-60kN壓縮力的滾筒壓緊機(jī)完成上述壓緊。還可以通過將混合的粉末壓進(jìn)大的片劑，然后使所述大的片劑尺寸-減小來完成壓緊?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(a5)的研磨。通常通過篩磨研磨壓緊的物質(zhì)。可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(a6)的混合。優(yōu)選將研磨的物質(zhì)在擴(kuò)散攪拌機(jī)中通常與藥學(xué)上可接受的添加劑例如潤滑劑混合。
在第十個(gè)實(shí)施方案的方法的第二步中，將氨氯地平與藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪混合以形成氨氯地平混合物。可以通過任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿砂甭鹊仄街屏?。在?yōu)選的實(shí)施方案中，混合步驟(b)包括使氨氯地平成粒的方法。氨氯地平制粒可以通過任何適當(dāng)?shù)氖侄伟ǖ幌抻跐穹ㄖ屏?、干法制粒、熔融法制粒或干混合完成。在本發(fā)明的一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過下列步驟完成氨氯地平制粒，所述步驟包括(bl)混合氨氯地平、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪以形成混合的物質(zhì)；(b2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(b3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(b4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(b5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和(b6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成氨氯地平顆粒。氫氯噻嗪可以在步驟bl和/或b6中加入?？梢酝ㄟ^任何適當(dāng)?shù)氖侄伟ǖ幌抻跐穹ㄖ屏！⒏煞ㄖ屏?、熔融法制粒或干混?br> 引入氫氯噻嗪。可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(bl)的混合?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(b2)的過篩。可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(b3)的混合。可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(b4)的壓緊。通常使用具有約0.5kN至約90kN、優(yōu)選約20至約60kN壓縮力的滾筒壓緊機(jī)完成上述壓緊?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(b5)的研磨。通常通過篩磨研磨壓緊的物質(zhì)。可以使用任何適當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿刹襟E(a6)的混合。在第十個(gè)實(shí)施方案的方法的最后步驟中，將纈沙坦顆粒和氨氯地平混合物壓制在一起以形成雙層固體劑型?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿缮鲜龅膲褐啤ＭǔＪ褂秒p層旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)完成上述壓制。常用的壓制力是約5kN至約40kN。在該實(shí)施方案中，氫氯噻嗪存在于纈沙坦顆粒和氨氯地平混合物之一中。換言之，氫氯噻嗪在雙層固體劑型中的包含不是任選的，只是它在同層(即在纈沙坦層或在氨氯地平層)中的放置是可變的。然而，在其它實(shí)施方案中，氫氯噻嗪可以單獨(dú)存在于一獨(dú)立層中。任選地，第十個(gè)實(shí)施方案的方法包括步驟(d)將雙層固體劑型膜包衣。關(guān)于膜包衣材料的詳情即組分、量等同上面本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案所述?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)氖侄瓮瓿蒊吳包衣。本發(fā)明的第i^一個(gè)實(shí)施方案涉及根據(jù)第十個(gè)實(shí)施方案的方法制備的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的雙層固體 劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟:(a)將纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氨氯地平制粒以形成纈沙坦顆粒；(b)將氫氯噻嗪、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氨氯地平制粒以形成氫氯噻嗪顆粒；和(C)將纈沙坦顆粒和氫氯噻嗪顆粒壓制在一起以形成雙層固體劑型，其中氨氯地平存在于纈沙坦顆粒和/或氫氯噻嗪混合物中。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)包括下列步驟:(al)混合纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氨氯地平以形成混合的物質(zhì)；(a2)將上述混合物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(a3)混合上述過篩物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(a4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(a5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和(a6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成纈沙坦顆粒。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(b)包括具有下列步驟的制粒方法:(bl)混合氫氯噻嗪、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氨氯地平以形成混合的物質(zhì)；(b2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)；(b3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(b4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)；(b5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和(b6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成氫氯噻嗪顆粒。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案還包括任選的步驟，即步驟⑷將雙層固體劑型膜包衣。氨氯地平可以在步驟al和/或a6以及步驟bl和/或b6中引入。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、腎功能不全、周圍性血管疾病、中風(fēng)、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、頭痛或慢性心力衰竭的方法。所述方法包括將纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的固體劑型給藥至需要該種治療的個(gè)體。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，將固體劑型口服給藥至個(gè)體。
具體實(shí)施例方式通過參考下列實(shí)施例，現(xiàn)將舉例說明本發(fā)明的具體實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解，公開這些實(shí)施例僅僅用于解釋本發(fā)明，而不應(yīng)該認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1160/12.5/5MG 片劑使用下面表I中所列的組分制備纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的單層固體劑型。表1.
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權(quán)利要求
1.固體劑型，該固體劑型包含纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和適于制備纈沙坦固體劑型的藥學(xué)上可接受的添加劑。
2.權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中氨氯地平是以氨氯地平苯磺酸鹽的形式提供的。
3.權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中固體劑型采取單層片劑的形式。
4.權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中固體劑型采取雙層片劑的形式。
5.權(quán)利要求4所述的固體劑型，其中雙層片劑含有在第一層中的纈沙坦和氫氯噻嗪以及在第二層中的氨氯地平。
6.權(quán)利要求4所述的固體劑型，其中雙層片劑含有在第一層中的纈沙坦以及在第二層中的氨氯地平和氫氯噻嗪。
7.權(quán)利要求1所述的固體劑型,其中纈沙坦以約80mg至約640mg的量使用。
8.權(quán)利要求7所述的固體劑型，其中纈沙坦以選自160mg和320mg的量使用。
9.權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中氨氯地平以約2.5mg至約20mg的量使用。
10.權(quán)利要求9所述的固體劑型,其中氨氯地平以選自5mg和IOmg的量使用。
11.權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中氫氯噻嗪以約6.25mg至約50mg的量使用。
12.權(quán)利要求11所述的固體劑型，其中氫氯噻嗪以選自12.5mg和25mg的量使用。
13.權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中藥學(xué)上可接受的添加劑選自稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑和其組合。
14.制備固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟: (a)混合纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)； (b)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)； (C)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)； (d)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)； (e)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)； (f)混合上述研磨的物質(zhì)以形成混合的/研磨的物質(zhì)；和 (g)壓制上述混合的/研磨的物質(zhì)以形成單層固體劑型。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其還包括步驟(h)將單層固體劑型膜包衣。
16.制備固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟: (a)將纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪制粒以形成纈沙坦顆粒； (b)將氨氯地平、藥學(xué)上可接受的添加劑和任選的氫氯噻嗪混合以形成氨氯地平混合物；和 (C)將纈沙坦顆粒和氨氯地平混合物壓制在一起以形成雙層固體劑型， 其中氫氯噻嗪存在于纈沙坦顆粒和/或氨氯地平混合物中。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟(a)包括下列步驟: (al)混合纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和氫氯噻嗪以形成混合的物質(zhì)； (a2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)； (a3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)； (a4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)； (a5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和 (a6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成纈沙坦顆粒。
18.權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟(a)包括下列步驟: (al)混合纈沙坦和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)； (a2)將上述混合物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)； (a3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)； (a4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)； (a5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和 (a6)混合上述研磨的物質(zhì)和氫氯噻嗪以形成纈沙坦顆粒。
19.權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟(b)包括制粒方法，所述制粒方法包括下列步驟: (bl)混合氨氯地平、藥學(xué)上可接受的添加劑和氫氯噻嗪以形成混合的物質(zhì)； (b2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)； (b3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)； (b4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)； (b5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和 (b6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成氨氯地平顆粒。
20.權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟(b)包括制粒方法，所述制粒方法包括下列步驟: (bl)混合氨氯地平和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)； (b2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)； (b3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)； (b4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)； (b5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和 (b6)混合上述研磨的物質(zhì)和氫氯噻嗪以形成氨氯地平顆粒。
21.權(quán)利要求16所述的方法，其還包括步驟(d)將雙層固體劑型膜包衣。
22.制備固體劑型的方法，所述方法包括下列步驟: (a)將纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和氨氯地平制粒以形成纈沙坦顆粒； (b)混合氫氯噻嗪、藥學(xué)上可接受的添加劑以形成氫氯噻嗪混合物；和 (C)將纈沙坦顆粒和氫氯噻嗪混合物壓制在一起以形成雙層固體劑型。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中步驟(a)包括下列步驟: (al)混合纈沙坦、藥學(xué)上可接受的添加劑和氨氯地平以形成混合的物質(zhì)； (a2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)； (a3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)； (a4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)； (a5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和 (a6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成纈沙坦顆粒。
24.權(quán)利要求22所述的方法，其中步驟(a)包括下列步驟: (al)混合纈沙坦和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)； (a2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)； (a3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)；(a4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)； (a5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和 (a6)混合上述研磨的物質(zhì)和氨氯地平以形成纈沙坦顆粒。
25.權(quán)利要求22所述的方法，其中步驟(b)包括制粒方法，所述制粒方法包括下列步驟: (bl)混合氫氯噻嗪和藥學(xué)上可接受的添加劑以形成混合的物質(zhì)； (b2)將上述混合的物質(zhì)過篩以形成過篩的物質(zhì)； (b3)混合上述過篩的物質(zhì)以形成混合的/過篩的物質(zhì)； (b4)壓緊上述混合的/過篩的物質(zhì)以形成壓緊的物質(zhì)； (b5)研磨上述壓緊的物質(zhì)以形成研磨的物質(zhì)；和 (b6)混合上述研磨的物質(zhì)以形成氫氯噻嗪顆粒。
26.權(quán)利要求22所述的方法，其還包括步驟: (d)將雙層固體劑型膜包衣。
27.治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、腎功能不全、周圍性血管疾病、中風(fēng)、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、頭痛或慢性心力衰竭的方法，其中所述方法包括將權(quán)利要求1中所定義的固體劑型給藥至需要該種治療的個(gè)體。
28.權(quán)利要求27所述的治療方法，其中將固體劑型口服給藥至個(gè)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的固體劑型及制備該固體劑型的方法，還涉及制備纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的組合的單層、雙層和三層固體劑型。
文檔編號(hào)A61P13/12GK103169711SQ201310043598
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2007年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月27日
發(fā)明者Y·曹, Y·喬希, P·李, M·普迪派迪, A·E·羅伊斯, R·F·瓦格納, J·朱 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司