右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新型的右旋蘭索拉唑多層包衣體系腸溶制劑，所述制劑由藥物層Ⅰ和藥物層Ⅱ、腸溶包衣層Ⅳ和隔離層Ⅲ組成；所述隔離層Ⅲ置于藥物層Ⅰ或Ⅱ和腸溶包衣層Ⅳ的中間。所述藥物層Ⅰ和藥物層Ⅱ分別由右旋蘭索拉唑、填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成。所述制劑從內(nèi)到外依次為藥物層Ⅰ、隔離層Ⅲ-1、腸溶包衣層Ⅳ-1、隔離層Ⅲ-2、藥物層Ⅱ、隔離層Ⅲ-3和腸溶包衣層Ⅳ-2。本發(fā)明右旋蘭索拉唑的新型多層包衣體系腸溶制劑，能增加右旋蘭索拉唑的抑酸效果，延長了右旋蘭索拉唑的作用時(shí)間，并同時(shí)優(yōu)化了整個(gè)制劑系統(tǒng)中隔離層的隔離效果，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，本發(fā)明提供了制備方法，適于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種新型的質(zhì)子泵抑制劑的制劑，尤其涉及在體內(nèi)多級(jí)釋放的質(zhì)子泵抑制劑右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]質(zhì)子泵抑制劑如蘭索拉唑，它通過特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌，為胃壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。用于治療胃食管反流性疾病，糜爛性反流性食管炎，治愈后的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制，以及適用于適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且用于愈合與幽門螺桿菌感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)等。蘭索拉唑是奧美拉唑之后的又一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，蘭索拉唑因在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強(qiáng)于奧美拉唑，因此該品在酸性條件下可迅速地透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮藥效，對(duì)幽門螺旋桿菌的抑菌活性提高4倍。拉唑類質(zhì)子泵抑制劑的穩(wěn)定性均較差。右旋蘭索拉唑是蘭索拉唑的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，右旋蘭索拉唑在自然光條件下是穩(wěn)定的，在酸性條件下不穩(wěn)定，在堿性和中性條件下相對(duì)穩(wěn)定。由于右旋蘭索拉唑的酸不穩(wěn)定性，右旋蘭索拉唑的口服制劑一般均采用腸溶包衣技術(shù)，以腸溶包衣抵抗胃酸對(duì)右旋蘭索拉唑的破壞。但是所采用的腸溶性包衣材料，如:聚丙烯酸樹月旨、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等均呈酸性，該類材料的水溶液或水分散體中均存在游離的H離子，對(duì)右旋蘭索拉唑的穩(wěn)定性也有影響，因此為了避免右旋蘭索拉唑和腸溶包衣材料之間的直接接觸，通常在兩層之間加包隔離層，以保證右旋蘭索拉唑的長期穩(wěn)定。中國專利CN100562317C即采用該技術(shù)制備了蘭索拉唑的腸溶制劑，該制劑必須包括一定處方的蘭索拉唑藥物層、中間包衣層以及腸溶性包衣層，該專利對(duì)藥物層和腸溶包衣層進(jìn)行了研究，并認(rèn)為中間包衣層只要能達(dá)到隔離蘭索拉唑藥物層和腸溶性包衣層的目的，對(duì)中間包衣層的數(shù)量和原料沒有限制。但是，上述專利中常規(guī)的腸溶技術(shù)制備的腸溶制劑在抑酸時(shí)間上仍有不足，病人的依從性挑戰(zhàn)仍然存在。因此，如何將右旋蘭索拉唑的作用時(shí)間延長，優(yōu)化制劑中隔離層的隔離效果，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定很顯然是非常關(guān)注的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)延長右旋蘭索拉唑的作用時(shí)間，提高隔離效果，穩(wěn)定性好的腸溶制劑。
[0004]本發(fā)明提供了一種右旋蘭索拉唑的新型多層包衣體系腸溶制劑。
[0005]本發(fā)明制劑包含了兩層藥物層、兩層腸溶層以及為了維持整個(gè)制劑質(zhì)量穩(wěn)定而包裹的隔離層，以達(dá)到多 級(jí)釋放的效果。
[0006]本發(fā)明提供的右旋蘭索拉唑多層包衣體系腸溶制劑由藥物層I和藥物層I1、腸溶包衣層IV和隔離層III組成；所述隔離層III分別置于藥物層I和腸溶包衣層IV以及藥物層II和腸溶包衣層IV的中間。所述隔離層分為隔離層II1-1、隔離層II1-2和隔離層II1-3。所述腸溶包衣層IV分為腸溶包衣層IV -1和腸溶包衣層IV -2。
[0007]本發(fā)明提供的右旋蘭索拉唑多層包衣體系腸溶制劑制劑的結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外依次為藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV-1、隔離層II1-2、藥物層I1、隔離層II1-3和腸溶包衣層 IV-2。
[0008]本發(fā)明所述藥物層I和藥物層II分別由由作為活性成分的右旋蘭索拉唑與藥用輔料組成。所述藥用輔料為填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑。其中填充劑為微晶纖維素、蔗糖、乳糖、淀粉、二氧化硅、甘露醇或磷酸氫鈣；粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、聚維酮或羧甲基纖維素鈉；穩(wěn)定劑為碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鎂、磷酸氫二鈉或葡甲胺；潤滑劑為聚乙二醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、硬脂富馬酸鈉或十二烷基硫酸鈉。
[0009]本發(fā)明所述腸溶包衣層IV由腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑組成。其中腸溶包衣聚合物為丙烯酸樹脂、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素或聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；增塑劑為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇或鄰苯二甲酸二乙酯；抗粘劑為單硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦或碳酸鈣。
[0010]本發(fā)明所述隔離層III由隔離聚合物和抗粘劑組成。其中隔離聚合物為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素?？拐硠榛?、硬脂酸鎂、二氧化鈦或碳酸鈣。
[0011]本發(fā)明中優(yōu)選的一種右旋蘭索拉唑的新型多層包衣體系腸溶制劑，從內(nèi)到外依次為藥物層1、隔離層II1 -1、腸溶包衣層IV-1、隔離層II1-2、藥物層I1、隔離層II1-3和腸溶包衣層IV-2，其中藥物層I在制劑中所占質(zhì)量比為2%-65%，隔離層II1-1在制劑中所占質(zhì)量比為2%-50%所占，腸溶包衣層IV -1在制劑中所占質(zhì)量比為3%-30%，隔離層III _2在制劑中所占質(zhì)量比為5%-50%，藥物層II在制劑中所占質(zhì)量比為5%-80%，隔離層III _3在制劑中所占質(zhì)量比為2%-50%，腸溶包衣層IV -2在制劑中所占質(zhì)量比為3%-70%。
[0012]本發(fā)明所述藥物層I由右旋蘭索拉唑、填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成，它們?cè)谒幬飳覫中的質(zhì)量百分比為:右旋蘭索拉唑?yàn)?0%-60%，填充劑為10%-60%，粘合劑為1%-20%，穩(wěn)定劑為2%-15%，潤滑劑為0.5%-10%ο
[0013]本發(fā)明所述隔離層III由隔離聚合物和抗粘劑組成，所述隔離聚合物在隔離層III中的質(zhì)量百分比為5%-50%，抗粘劑在隔離層III中的質(zhì)量百分比為50%-95%。隔離聚合物在隔離層II1-1中的質(zhì)量百分比為5%-50%，抗粘劑在隔離層隔離層II1-1中的質(zhì)量百分比為50%-95%。隔離聚合物在隔離層II1-2中的質(zhì)量百分比為5%-50%，抗粘劑在隔離層III _2中的質(zhì)量百分比為50%-95%。隔離聚合物在隔離層II1-3中的質(zhì)量百分比為5%-50%，抗粘劑在隔離層II1-3中的質(zhì)量百分比為50%-95%。
[0014]本發(fā)明所述腸溶包衣層IV由腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑組成，所述包衣聚合物在腸溶包衣層IV中的質(zhì)量百分比為30%-90%，增塑劑在腸溶包衣層IV中的質(zhì)量百分比為3%-50%，抗粘劑在腸溶包衣層IV中的質(zhì)量百分比為6%-60%。腸溶包衣聚合物在腸溶包衣層IV -1中的質(zhì)量百分比為30%-90%，增塑劑在腸溶包衣層IV -1中的質(zhì)量百分比為3%-50%，抗粘劑在腸溶包衣層IV-1中的質(zhì)量百分比為6%-60%。腸溶包衣聚合物在腸溶包衣層IV-2中的質(zhì)量百分比為30%-90%，增塑劑在腸溶包衣層IV -2中的質(zhì)量百分比為3%-50%，抗粘劑在腸溶包衣層IV -2中的質(zhì)量百分比為6%-60%。[0015]本發(fā)明所述藥物層II由右旋蘭索拉唑、填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成，它們?cè)谒幬飳覫I中的質(zhì)量百分比為:右旋蘭索拉唑?yàn)?0%-60%，填充劑為10%_60%，粘合劑為1%-20%，穩(wěn)定劑為2%-15%，潤滑劑為0.5%-10%ο
[0016]本發(fā)明的另一目的是提供了所述右旋蘭索拉唑多層包衣體系腸溶制劑的制備方法。
[0017]該方法包括下列步驟:
[0018](I)藥物層I的制備:將右旋蘭索拉唑與粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為3040°C，通風(fēng)量為1.0-1.4m3/min/kg、噴液速度為10-15g/min/kg，將分散液包被到填充劑的表面制得藥物層I，使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-40°C，通風(fēng)量為1.0-1.4m3/min/kg將藥物層I流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%。優(yōu)選地，使其水分含量 控制在0.5wt%-2.0wt% ；
[0019](2)隔離層II1-1的包裹:將隔離聚合物和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg、噴液速度為5_7g/min/kg，將分散液包被到藥物層I的表面形成隔離層II1-1 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-35 °C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg將包覆藥物層I和隔離層III _1的小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%。優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt% ；
[0020](3)腸溶包衣層IV -1的包裹:將腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為25-30°C，通風(fēng)量為0.7-1.2m3/min/kg、噴液速度為5-10g/min/kg，將分散液包被到包覆藥物層I和隔離層II1-1的小丸表面形成腸溶包衣層IV -1 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為25-30°C，通風(fēng)量為0.7-1.2m3/min/kg將包覆藥物層1、隔離層II1-1和腸溶包衣層IV -1的小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在
0.lwt%-2.5wt%。更優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
[0021](4)隔離層II1-2的包裹:將隔離聚合物和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg、噴液速度為5_7g/min/kg，將分散液包被到包覆藥物層1、隔離層II1-1和腸溶包衣層IV-1的小丸表面形成隔離層II1-2 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg將包覆藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV -1和隔離層II1-2的小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%。優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
[0022](5)藥物層II的制備:將右旋蘭索拉唑與填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為30-40°C，通風(fēng)量為1.0-1.4m3/min/kg、噴液速度為10-158/1^11/1^，將分散液包被到隔離層111-2的表面形成藥物層II ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-40°C，通風(fēng)量為1.0-1.4m3/min/kg將包覆藥物層1、隔離層III _1、腸溶包衣層IV -1、隔離層II1-2和藥物層II的小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%，優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
[0023](6)隔離層II1-3的包裹:將隔離聚合物和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg、噴液速度為5_7g/min/kg，將分散液包被到已包覆藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV-1、隔離層III _2和藥物層II的小丸的表面形成隔離層II1-3 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg將已包覆藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV -1、隔離層III _2、藥物層
II和的隔離層II1-3小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%，優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt% ；
[0024](7)腸溶包衣層IV -2的包裹:將腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為25-30°C，通風(fēng)量為0.7-1.2m3/min/kg、噴液速度為5-10g/min/kg，將分散液包被到已包覆藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV -1、隔離層II1-2、藥物層II和隔離層II1-3小丸的表面形成腸溶包衣層IV-2 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為25-30°C，通風(fēng)量為0.7-1.2m3/min/kg將已包覆藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV -1、隔離層II1-2、藥物層I1、隔離層II1-3和腸溶包衣層IV -2小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%。優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
[0025]本發(fā)明所述腸溶包衣層IV -1和腸溶包衣層IV -2中，腸溶包衣聚合物的溶解性有不同的PH值依賴性，腸溶包衣層IV-1中的腸溶包衣聚合物在pH6-pH8之間溶解，腸溶包衣層IV -2中的腸溶包衣聚合物在pH4-pH6之間溶解。藥物口服進(jìn)入體內(nèi)后，依序經(jīng)過口腔、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸和直腸。由于在口腔和食道的滯留時(shí)間相對(duì)較少，因此，在此兩段消化道中藥物受消化道的影響較小；相對(duì)的，在胃、十二指腸、空腸和回腸的平均駐留時(shí)間增加 ，大部分藥物在此吸收，因此藥物受此段消化道的影響增加；在結(jié)腸和直腸由于消化液的減少，藥物吸收量也減少，因此藥物受此段消化道影響程度下降。根據(jù)生物藥劑學(xué)中對(duì)人體消化道環(huán)境的描述，胃的平均PH值為1.6-2.0，十二指腸的平均pH值為
6.0-6.5，空腸的平均pH值為6.0-8.0,回腸的平均pH值為6.0-8.0。因此，本發(fā)明中新型右旋蘭索拉唑的制劑在進(jìn)入十二指腸段時(shí)，腸溶包衣層IV -2迅速溶解，藥物層II快速釋放，當(dāng)制劑進(jìn)入空腸段時(shí)，腸溶包衣層IV -1溶解，藥物層I釋放。因此，新型的多層包衣體系的腸溶制劑系統(tǒng)呈現(xiàn)兩段釋放模式，延長了右旋蘭索拉唑的作用時(shí)間，使右旋蘭索拉唑的抑酸效果得到增加。
[0026]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，隔離層的存在對(duì)右旋蘭索拉唑的新型多層包衣體系腸溶制劑整體的質(zhì)量穩(wěn)定性有一定影響，因此并非只需要滿足物理隔離以符合右旋蘭索拉唑的穩(wěn)定性，隔離層的水蒸氣的滲透率對(duì)新型右旋蘭索拉唑制劑的釋放同樣會(huì)有影響。水蒸氣滲透率的定義為在一定的溫度和壓差條件下，在一天時(shí)間中透過I平方米樣品薄膜的水重量。水蒸氣滲透率過低的時(shí)候，產(chǎn)品的釋放速度會(huì)降低，并且釋放初期會(huì)出現(xiàn)遲滯現(xiàn)象；水蒸氣滲透率過高的時(shí)候，產(chǎn)品的穩(wěn)定性降低，產(chǎn)品有效期變短。
[0027]本發(fā)明多層包衣體系的腸溶制劑中隔離層的水蒸氣滲透率使用W3/230水蒸氣透過率測試儀進(jìn)行測試。首先將隔離層處方配制成合適的混懸液，將混懸液涂布到透氣膜上，邊涂布邊干燥，涂布完成后每平方厘米的面積上的膜材為50毫克，涂布完成制成合適厚度的隔離層膜，將隔離層膜使用W3/230水蒸氣透過率測試儀測試水蒸氣透過率。新型的多層包衣體系的腸溶制劑系統(tǒng)中隔離層的水蒸氣滲透率為200-800克/平方米/每天，優(yōu)選的水蒸氣滲透率為400-600克/平方米/每天。
[0028]本發(fā)明的多層包衣體系的腸溶制劑，使用VARIAN的BIO-DIS生物溶出儀，依據(jù)溶出度檢測法，首先在PH1.2溶出介質(zhì)、20dpm條件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)到pH6.0溶出介質(zhì)、20dpm條件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)0.5小時(shí)，最后轉(zhuǎn)到pH7.8溶出介質(zhì)、20dpm條件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)2小時(shí)。[0029]溶出釋放量范圍如下:
[0030]2小時(shí)釋放量小于10% ；
[0031 ] 2.5小時(shí)釋放量8%到97% ；
[0032]3.5小時(shí)釋放量80%以上；
[0033]4.5小時(shí)釋放量90%以上。
[0034]本發(fā)明的右旋蘭索拉唑的新型多層包衣體系腸溶制劑，能增加右旋蘭索拉唑的抑酸效果，延長了右旋蘭索拉唑的作用時(shí)間，并同時(shí)優(yōu)化了整個(gè)制劑系統(tǒng)中隔離層的隔離效果，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，本發(fā)明提供了制備方法，適于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0035]圖1本發(fā)明的右旋蘭索拉唑多層包衣體系腸溶制劑結(jié)構(gòu)示意圖
[0036]1-藥物層I
[0037]2-隔離層II1-1
[0038]3-腸溶包衣層IV-1
[0039]4-隔離層II1-2
[0040]5-藥物層 II
[0041]6-隔離層II1-3
[0042]7-腸溶包衣層IV-2
【具體實(shí)施方式】
[0043]以下實(shí)施例使用的原材料均為市售獲得。
[0044]實(shí)施例1
[0045]1.藥物層 1:
[0046]各物質(zhì)的配比如下所示:
[0047]
【權(quán)利要求】
1.右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑，其特征在于，所述制劑由藥物層I和藥物層I1、腸溶包衣層IV和隔離層III組成；所述隔離層III分別置于藥物層I和腸溶包衣層IV以及藥物層II和腸溶包衣層IV的中間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑，其特征在于，所述藥物層I由右旋蘭索拉唑、填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成，它們?cè)谒幬飳覫中的質(zhì)量百分比為:右旋蘭索拉唑?yàn)?0%-60%，填充劑為10%-60%，粘合劑為1%-20%，穩(wěn)定劑為2%-15%，潤滑劑為0.5%-10% ;所述藥物層II由右旋蘭索拉唑、填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成，它們?cè)谒幬飳覫I中的質(zhì)量百分比為:右旋蘭索拉唑?yàn)?0%-60%，填充劑為10%-60%，粘合劑為1%_20%，穩(wěn)定劑為2%-15%，潤滑劑為0.5%-10% ;所述填充劑為微晶纖維素、蔗糖、乳糖、淀粉、二氧化硅、甘露醇或磷酸氫鈣；粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、聚維酮或羧甲基纖維素鈉；穩(wěn)定劑為碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鎂、磷酸氫二鈉或葡甲胺；潤滑劑為聚乙二醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、硬脂富馬酸鈉或十二烷基硫酸納。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑，其特征在于，所述隔離層分為隔離層II1-1、隔離層II1-2和隔離層II1-3，所述腸溶包衣層IV分為腸溶包衣層IV -1和腸溶包衣層IV -2 ;所述制劑的結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外依次為藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV -1、隔離層II1-2、藥物層I1、隔離層II1-3和腸溶包衣層IV -2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑，其特征在于，所述隔離層III由隔離聚合物和抗粘劑組成；所述隔離聚合物為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素，抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦或碳酸鈣；所述隔離聚合物在隔離層III中的質(zhì)量百分比為5%-50%，抗粘劑在隔離層III中的質(zhì)量百分比為50%-95%。隔離聚合物在隔離層II1-1中的質(zhì)量百分比為5%-50%，抗粘劑在隔離層隔離層II1-1中的質(zhì)量百分比為50%-95%。隔離聚 合物在隔離層II1-2中的質(zhì)量百分比為5%-50%，抗粘劑在隔離層III _2中的質(zhì)量比為50%-95% ;隔離聚合物在隔離層II1-3中的質(zhì)量百分比為5%-50%，抗粘劑在隔離層II1-3中的質(zhì)量百分比為50%-95%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑，其特征在于，所述腸溶包衣層IV由腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑組成；所述腸溶包衣聚合物為丙烯酸樹月旨、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素或聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；增塑劑為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇或鄰苯二甲酸二乙酯；抗粘劑為單硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦或碳酸鈣；所述腸溶包衣層IV由腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑組成，所述包衣聚合物在腸溶包衣層IV中的質(zhì)量百分比為30%-90%，增塑劑在腸溶包衣層IV中的質(zhì)量百分比為3%-50%，抗粘劑在腸溶包衣層IV中的質(zhì)量百分比為6%-60% ;腸溶包衣聚合物在腸溶包衣層IV -1中的質(zhì)量百分比為30%-90%，增塑劑在腸溶包衣層IV -1中的質(zhì)量百分比為3%-50%，抗粘劑在腸溶包衣層IV -1中的質(zhì)量百分比為6%-60%。腸溶包衣聚合物在腸溶包衣層IV -2中的質(zhì)量百分比為30%-90%，增塑劑在腸溶包衣層IV -2中的質(zhì)量百分比為3%-50%，抗粘劑在腸溶包衣層IV _2中的質(zhì)量百分比為6%-60%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑，其特征在于，所述制劑從內(nèi)到外依次為藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV-1、隔離層II1-2、藥物層I1、隔離層II1-3和腸溶包衣層IV -2 ;藥物層I在制劑中所占質(zhì)量比為2%-65%，隔離層II1-1在制劑中所占質(zhì)量比為2%-50%，腸溶包衣層IV -1在制劑中所占質(zhì)量比為3%-30%，隔離層III _2在制劑中所占質(zhì)量比為5%-50%，藥物層II在制劑中所占質(zhì)量比為5%-80%，隔離層II1-3在制劑中所占質(zhì)量比為2%-50%，腸溶包衣層IV -2在制劑中所占質(zhì)量比為3%-70%。
7.制備如權(quán)利要求1所述右旋蘭索拉唑多層包衣體系腸溶制劑的方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: (O藥物層I的制備:將右旋蘭索拉唑與粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為3040°C，通風(fēng)量為1.0-1.4m3/min/kg、噴液速度為.10-15g/min/kg,將分散液包被到填充劑的表面制得藥物層I，使用流化床控制產(chǎn)品溫度為.30-40°C，通風(fēng)量為1.0-1.4m3/min/kg將藥物層I流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%，優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt% ； (2)隔離層II1-1的包裹:將隔離聚合物和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg、噴液速度為5_7g/min/kg，將分散液包被到藥物層I的表面形成隔離層II1-1 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg將包覆藥物層I和隔離層III _1的小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%,優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt% ； (3)腸溶包衣層IV-1的包裹:將腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床 技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為25-30°C，通風(fēng)量為0.7-1.2m3/min/kg、噴液速度為5-10g/min/kg，將分散液包被到包覆藥物層I和隔離層II1-1的小丸表面形成腸溶包衣層IV -1 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為25-30°C，通風(fēng)量為0.7-1.2m3/min/kg將包覆藥物層1、隔離層II1-1和腸溶包衣層IV -1的小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在.0.lwt%-2.5wt%，優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。 (4)隔離層II1-2的包裹:將隔離聚合物和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg、噴液速度為5_7g/min/kg，將分散液包被到包覆藥物層1、隔離層II1-1和腸溶包衣層IV-1的小丸表面形成隔離層II1-2 ；使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg將包覆藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV -1和隔離層II1-2的小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在.0.lwt%-2.5wt%，優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。 (5)藥物層II的制備:將右旋蘭索拉唑與填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為30-40°C，通風(fēng)量為1.0-1.4m3/min/kg、噴液速度為10-158/1^11/1^，將分散液包被到隔離層111-2的表面形成藥物層II ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-40°C，通風(fēng)量為1.0-1.4m3/min/kg將包覆藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV -1、隔離層II1-2和藥物層II的小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在.0..lwt%-2.5wt%，優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt% ； (6)隔離層II1-3的包裹:將隔離聚合物和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg、噴液速度為5_7g/min/kg，將分散液包被到已包覆藥物層1、隔離層II1-1、腸溶包衣層IV-1、隔離層II1-2和藥物層II的小丸的表面形成隔離層II1-3 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為30-35°C，通風(fēng)量為0.5-0.7m3/min/kg將已包覆藥物層1、隔離層111-1、腸溶包衣層IV-1、隔離層II1-2、藥物層II和的隔離層III-3小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%，優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt% ； (7)腸溶包衣層IV -2的包裹:將腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑混合形成均勻的分散液后，采用流化床技術(shù)控制產(chǎn)品溫度為25-30°C，通風(fēng)量為0.7-1.2m3/min/kg、噴液速度為5-10g/min/kg，將分散液包被到已包覆藥物層1、隔離層III-1、腸溶包衣層IV -1、隔離層III-2、藥物層II和隔離層III-3小丸的表面形成腸溶包衣層IV -2 ;使用流化床控制產(chǎn)品溫度為25-30°C，通風(fēng)量為0.7-1.2m3/min/kg將已包覆藥物層1、隔離層III-1、腸溶包衣層IV-1、隔離層III-2、藥物層II、隔離層III-3和腸溶包衣層IV -2小丸流化干燥10-20分鐘，使其水分含量控制在0.lwt%-2.5wt%，優(yōu)選地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(1)-步驟(7)水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%o
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑，其特征在于，所述制劑隔離層III的水蒸氣滲透率為200-800克/平方米/每天。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑，其特征在于，所述制劑隔離層III的水蒸氣滲透率為400-600克/平方米/每天。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK103961329SQ201310045761
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2013年2月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月5日
【發(fā)明者】何平, 錢曉明 申請(qǐng)人:上海星泰醫(yī)藥科技有限公司