專利名稱：一種依降鈣素組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種依降鈣素藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
降鈣素是一類具有藥理活性的肽類，其來源有天然的也有人工合成的，這些肽含有大約32個氨基酸，能夠調(diào)節(jié)血清鈣水平。現(xiàn)在，各種降鈣素在市場上均有銷售，包括自然的人、鮭和鰻類降鈣素以及人工合成的鰻類降鈣素衍生物-依降鈣素。降鈣素的作用主要是通過對骨骼、腎臟和胃腸道的調(diào)節(jié)使血鈣降低。降鈣素能抑制破骨細胞活性，刺激成骨細胞形成及其活性，減少骨的吸收，防止骨鈣丟失，同時可降低正常動物和高鈣血癥動物血清鈣，對實驗性骨質(zhì)疏松有改善骨強度，骨皮質(zhì)厚度，骨鈣質(zhì)含量，骨密度等作用。依降鈣素是一種合成的鰻魚降鈣素衍生物，對pH依賴性較大，在堿性條件下易降解。目前市場上銷售的依降鈣素注射液主要存在以下兩方面問題:依降鈣素注射液穩(wěn)定性差，在有效期內(nèi)隨著放置時間增加，注射液中的活性成分含量明顯降低，正常給藥時人體無法達到有效的血藥濃度，嚴重影響藥效的發(fā)揮；并且依降鈣素注射液成品在放置過程中還存在著PH值逐漸升高的問題，嚴重影響依降鈣素注射液的穩(wěn)定性。針對此問題，有的通過對安瓿進行脫堿預(yù)處理 ，有的通過添加穩(wěn)定劑比如甘氨酸來解決，但此種解決方式存在如下缺陷:
(1)對安瓿進行脫堿預(yù)處理，增加了前處理的工藝，提高了工業(yè)成本；
(2)添加穩(wěn)定劑不僅可能存在安全性方面的隱患，而且使處方復(fù)雜化并提高了成本。本發(fā)明針對上述缺陷，通過研究依降鈣素注射液的組成、組分配比和制備方法，提供了一種特定比例的依降鈣素藥物組合物，該藥物組合物不僅處方和工藝簡單，降低成本并適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且能在有效期內(nèi)保持pH值和活性成分含量均很穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種依降鈣素藥物組合物。本發(fā)明提供的依降鈣素藥物組合物包括依降鈣素、枸櫞酸鈉、枸櫞酸和氯化鈉，其中依降鈣素(國際單位IU)與枸櫞酸鈉(mg)的比為1: 0.01 0.5，即I單位依降鈣素對應(yīng)的枸櫞酸鈉的量為0.01 0.5mg，優(yōu)選依降鈣素(國際單位IU)與枸櫞酸鈉(mg)的比為1:0.01 0.1，即I單位依降鈣素對應(yīng)的枸櫞酸鈉的量為0.01 0.1mgoU- unit,單位。IU-1nternational unit,國際單位。這里所說單位是指生物效價單位，IU(國際單位)與U(單位)之間是沒有互相換算的。只有IU與重量之間的換算或U與重量之間的換算。一個“單位”或一個“國際單位”可以有其相應(yīng)的重量。單位與重量的換算在不同的藥物是各不相同的，有些藥物如維生素、激素、抗生素、抗毒素類生物制品等，它們的化學(xué)成分不恒定或至今還不能用理化方法檢定其質(zhì)量規(guī)格，往往采用生物實驗方法并與標準品加以比較來檢定其效價。通過這種生物檢定，具有一定生物效能的最小效價單元就叫“單位”(U);經(jīng)由國際協(xié)商規(guī)定出的標準單位，稱為“國際單位”(IU)。[計量單位U和IU之間的關(guān)系，湖北畜牧獸醫(yī)，2008，3:8]
依降鈣素生物效價單位采用高效液相色譜法測定。以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1%三氟乙酸的水溶液為流動相A，0.07%三氟乙酸乙腈溶液為流動相B，進行梯度洗脫。本發(fā)明還提供了一種依降鈣素藥物組合物的制備方法。本發(fā)明提供的依降鈣素藥物組合物的制備方法為:將枸櫞酸鈉用0.9%氯化鈉注射液溶解得枸櫞酸鈉溶液，將枸櫞酸用注射水溶解得枸櫞酸溶液，用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉溶液pH至5.0 6.5，用0.9%氯化鈉注射液定容，加入依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋即得。本發(fā)明提供的依降鈣素藥物組合物的制備方法為:將枸櫞酸鈉用0.9%氯化鈉注射液溶解得枸櫞酸鈉溶液，將枸櫞酸用注射水溶解得枸櫞酸溶液，用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉溶液pH至5.2 6.3，用0.9%氯化鈉注射液定容，加入依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋即得。本發(fā)明提供的依降鈣素藥物組合物的制備方法為:將枸櫞酸鈉用0.9%氯化鈉注射液溶解得枸櫞酸鈉溶液，將枸櫞酸用注射水溶解得0.lmg/ml枸櫞酸溶液，用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉溶液pH至5.5 6.0，用0.9%氯化鈉注射液定容，加入依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋即得，制備得到的依降鈣素藥物組合物中每Iml含10單位依降鈣素，即Iml依降鈣素藥物組合物:10單位依降鈣素。Iml:10單位，指在Iml溶液中含有10個單位藥物，有些藥品不是按克或者毫克計算的，而是按照國際單位計算，英文用IU表示。本發(fā)明提供的依降鈣素藥物組合物以注射劑形式進行給藥。

通常，枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液的配制過程為:枸櫞酸鈉用水溶解，枸櫞酸用水溶解，后用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉溶液PH值至適當?shù)臄?shù)值范圍。本發(fā)明將枸櫞酸鈉用0.9%氯化鈉注射液溶解，通過引入氯化鈉這種無毒性的強電解質(zhì)無機鹽，調(diào)節(jié)離子強度，防止依降鈣素因低滲透壓導(dǎo)致的溶血，大大提高了用藥的安全性。本發(fā)明提供的依降鈣素藥物組合物，不僅處方和工藝簡單，降低成本并適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且能在有效期內(nèi)保持PH值穩(wěn)定和活性成分含量的穩(wěn)定。
具體實施例方式實施例1
將0.0lg枸櫞酸鈉溶解在20ml0.9%氯化鈉注射液中，用0.lmg/ml枸櫞酸調(diào)枸櫞酸鈉溶液pH為5.0，用0.9%氯化鈉注射液定容至100ml，加入1000單位的依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋。實施例2
將0.5g枸櫞酸鈉溶解在50ml0.9%氯化鈉注射液中，用0.lmg/ml枸櫞酸調(diào)枸櫞酸鈉溶液pH為6.0，用0.9%氯化鈉注射液定容至1000ml，加入10000單位的依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋。實施例3
將Ig枸櫞酸鈉溶解在50ml0.9%氯化鈉注射液中，用0.lmg/ml枸櫞酸調(diào)枸櫞酸鈉溶液pH為5.5，用0.9%氯化鈉注射液定容至1000ml，加入10000單位的依降鈣素，過濾，灌裝，軋
至JHL ο
實施例4
將2g枸櫞酸鈉溶解在60ml0.9%氯化鈉注射液中，用0.lmg/ml枸櫞酸調(diào)枸櫞酸鈉溶液pH為5.2，用0.9%氯化鈉注射液定容至1000ml，加入10000單位的依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋。實施例5
將3g枸櫞酸鈉溶解在60ml0.9%氯化鈉注射液中，用0.lmg/ml枸櫞酸調(diào)枸櫞酸鈉溶液pH為6.3，用0.9%氯化鈉注射液定容至1000ml，加入10000單位的依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋。實施例6
將5g枸櫞酸鈉溶解在80ml0.9%氯化鈉注射液中，用0.lmg/ml枸櫞酸調(diào)枸櫞酸鈉溶液pH為6.5，用0.9%氯化鈉注射液定容至1000ml，加入10000單位的依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋。試驗例I依降鈣素藥物組合物pH值和活性成分含量穩(wěn)定性試驗
按照本發(fā)明實施例2制得3批成品置于25°C，相對濕度為60%環(huán)境下保存24個月，考察依降鈣素藥物組合物的PH值和活性成分含量，結(jié)果如表1:
表I依降鈣素藥物組合物PH值和活性成分含量
權(quán)利要求
1.一種依降鈣素藥物組合物，其特征在于包括依降鈣素、枸櫞酸鈉、枸櫞酸和氯化鈉，其中依降鈣素(國際單位IU)與枸櫞酸鈉(mg)的比為1: 0.0l 0.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依降鈣素藥物組合物，其特征在于依降鈣素(國際單位IU)與枸櫞酸鈉(mg)的比為1: 0.01 0.1。
3.一種依降鈣素藥物組合物的制備方法，其特征在于將枸櫞酸鈉用0.9%氯化鈉注射液溶解得枸櫞酸鈉溶液，將枸櫞酸用注射水溶解得枸櫞酸溶液，用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉溶液pH至5.0 6.5，用0.9%氯化鈉注射液定容，加入依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于將枸櫞酸鈉用0.9%氯化鈉注射液溶解得枸櫞酸鈉溶液，將枸櫞酸用注射水溶解得枸櫞酸溶液，用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉溶液pH至5.2 6.3，用0.9%氯化鈉注射液定容，加入依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于將枸櫞酸鈉用0.9%氯化鈉注射液溶解得枸櫞酸鈉溶液，將枸櫞酸用注射水溶解得0.lmg/ml枸櫞酸溶液，用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉溶液pH至5.5 6.0，用0.9%氯化鈉注射液定容，加入依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋即得，制備得到的依降鈣素藥 物組合物中每Iml含10單位依降鈣素。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種依降鈣素藥物組合物及其制備方法，該依降鈣素注射液包括依降鈣素、枸櫞酸鈉、枸櫞酸和氯化鈉，通過將枸櫞酸鈉用0.9%氯化鈉注射液溶解得枸櫞酸鈉溶液，將枸櫞酸用注射水溶解得枸櫞酸溶液，用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉溶液pH至5.0～6.5，用0.9%氯化鈉注射液定容，加入依降鈣素，過濾，灌裝，軋蓋即得。該依降鈣素注射液，不僅處方和工藝簡單，降低成本并適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且能在有效期內(nèi)保持pH值穩(wěn)定和活性成分含量的穩(wěn)定。
文檔編號A61K38/23GK103110933SQ20131005150
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月17日
發(fā)明者張婷婷, 李菊, 衣瑞玲, 陳娟, 宋濤 申請人:山東綠葉制藥有限公司