1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其藥物組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物及其藥物組合物和用途。本發(fā)明的一類1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物是一種既能抑制糖原合成激酶-3β活性，又能抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物，具有雙重活性，具有重要的潛在治療價(jià)值，在制備治療腫瘤、心血管疾病、腦血管疾病或癡呆藥物中有著廣泛的用途。
【專利說(shuō)明】1,2,4-噻二唑-3, 5- 二酮衍生物及其藥物組合物和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一類I，2，4-噻二唑-3，5- 二酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，涉及該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物作為糖原合成激酶-3 β抑制劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用，特備是在制備治療腫瘤、心血管疾病、腦血管疾病或癡呆藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默病，是一種以慢性、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征表現(xiàn)為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、記憶、語(yǔ)言功能及個(gè)人生活能力和情感人格等。其病理特征主要是神經(jīng)細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白高度磷酸化形成纖維粘結(jié)。
[0003]糖原合成激酶-3是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要有兩種亞型:糖原合成激酶-3α和糖原合成激酶_3β。阿爾茨海默病患者腦內(nèi)糖原合成激酶_3β含量比正常人腦內(nèi)含量高，研究發(fā)現(xiàn)糖原合成激酶-3 β與Tau蛋白、淀粉樣前體蛋白、等多種蛋白相互作用?，F(xiàn)在已經(jīng)證明Tau蛋白磷酸化后與微管結(jié)合能力下降，高度磷酸化Tau蛋白可從微管上解離異位或引起聚集，形成神經(jīng)纖維粘結(jié)。抑制糖原合成激酶-3 β就能抑制Tau蛋白的過(guò)度磷酸化，從而達(dá)到減少神經(jīng)纖維粘結(jié)的形成。
[0004]目前，世界上較為接受的阿爾茨海默病病理為“膽堿能缺失學(xué)說(shuō)”。學(xué)說(shuō)認(rèn)為患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)——乙酸膽堿的缺失是導(dǎo)致阿爾茨海默病的關(guān)鍵原因。膽堿酯酶是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶能夠降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號(hào)在生物體內(nèi)的正常傳遞。但是乙酰膽堿酯酶由于能夠催化乙酰膽堿的裂解反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致乙酰膽堿缺失，神經(jīng)信號(hào)傳遞失敗，從而影響機(jī)體的認(rèn)知、記憶等功能。目前多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來(lái)抑制膽堿酯酶的活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，達(dá)到治療阿爾茨海默病的目的。
[0005]而目前尚無(wú)一種既能抑制糖原合成激酶-3 β活性，又能抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物，因此，研發(fā)此類化合物，具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種既能抑制糖原合成激酶-3 β活性，又能抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物和藥物組合物及其作為糖原合成激酶-3 β抑制劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
[0007]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為: [0008]一類如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一類如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述 R1選自C6-Cltl芳基或C5-Cltl雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素、氨基、硝基、氰基、三鹵C1-C6烷基、羧基、?；?、C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基、C5-Cltl雜芳基、C5-C9雜脂環(huán)基、C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，其中任選兩個(gè)位置的取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、c2-c8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)-O-、-S-、-so2-、-C(O)-置換，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、c2-c8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素、氰基、硝基、C6-Cltl芳基、C5-Cltl雜芳基、C6-Cltl芳氧基、C5-C9雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； η選自0、1、2或3，其中任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜脂環(huán)基、羥基取代； R2選自C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-C (O)-或/和-NRltl-置換，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-Cltl雜芳基、C6-Cltl芳氧基、C5-C9雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； R3、R4和R5獨(dú)立選自氫、氧代、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)； R6、R7、R8和R9獨(dú)立選自氫、C6-C10芳基、C5-Cltl雜芳基、C「C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、c2-c6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基、R6和R7合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)、R7和R8合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)、或者R8和R9合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)；Riq選自氫、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述 R1選自C6-Cltl芳基或C5-Cltl雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素、硝基、氰基、三鹵烷基、羧基、?；?、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C5-C9雜脂環(huán)基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、c2-c4鏈烯基或C2-C4炔基取代，其中任選兩個(gè)位置的取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)-O-、-S-、-SO2-> -C(O)-置換，所述C1-C4烷基、C3-C6環(huán)燒基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-Cltl雜芳基、C6-Cltl芳氧基、C5-C9雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； η選自0、1、2或3，其中任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜脂環(huán)基取代； R2選自C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基取代，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)-o-、-s-、-so2-、_c (O)-或/和-NRltl-置換，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素、氰基、C6-C10芳基、C5-Cltl雜芳基、C6-Cltl芳氧基、C5-C9雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； R3、R4和R5獨(dú)立選自氫、氧代、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)； R6、R7、R8和R9獨(dú)立選自氫、C6-C10芳基、C5-Cltl雜芳基、C「C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、c2-c6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基、R6和R7合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)、R7和R8合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)、或者R8和R9合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)；Riq選自氫、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述 R1選自C6-Cltl芳基或C5-Cltl雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素原子、硝基、氰基、三鹵甲基、?；?、C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基、C5-Cltl雜芳基、C5-C9雜脂環(huán)基、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基取代，其中任選兩個(gè)位置的取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)-o-、-s-、-so2-、-c (O)-置換，所述C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素、氰基、硝基、C6-Cltl芳基、C5-Cltl雜芳基、C6-Cltl芳氧基、C5-C9雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； η選自0、1、2或3，其中任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜脂環(huán)基取代； R2選自C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)-0-、-S-、-S02-、-C (O)-或/和-NRltl-置換，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素、氰基、C6-Cltl芳基、C5-Cltl雜芳基、C6-Cltl芳氧基、C5-C9雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； R3、R4和R5獨(dú)立選自氫、氧代、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)； R6、R7、 R8和R9獨(dú)立選自氫、C6-C10芳基、C5-Cltl雜芳基、C「C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、R6和R7合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)、R7和R8合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)、或者R8和R9合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)； Riq選自氫、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述 R1選自C6-Cltl芳基或C5-Cltl雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素、硝基、氰基、三鹵甲基、?；鵛1-C4烷氧基X6-Cltl芳基、C5-Cltl雜芳基X1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基取代，其中任選兩個(gè)位置的取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)-o-、-s-、-so2-、_c (O)-置換，所述C1-C4燒基或C3-C6環(huán)烷基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素、氰基、硝基、C6-C1(I芳基、C5-Cki雜芳基、C6-Cltl芳氧基、C5-C9雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； η選自0、1、2或3，其中任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、芳氧基、雜脂環(huán)基取代； R2選自C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)-0-、-S-、-S02-、-C(0)_或/和-NRltl-置換，所述C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素、氰基、C6-Cltl芳基、C5-Cltl雜芳基、C6-Cltl芳氧基、C5-C9雜脂環(huán)基、氣基、羥基取代； R3、R4和R5獨(dú)立選自氫、氧代、鹵素、C1-C4烷基或者R4和R5合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)； R6、R7、R8和R9獨(dú)立選自氫、C6-C10芳基、C5-Cltl雜芳基、C「C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、R6和R7合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)、R7和R8合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)、或者R8和R9合起來(lái)形成一個(gè)脂肪環(huán)基或芳環(huán)； Riq選自氫*、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
6.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自:

7.權(quán)利要求1~6中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備糖原合成激酶-3 β抑制劑藥物或乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1~6中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤、治療心血管疾病、腦血管疾病或癡呆藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癡呆為阿爾茨海默病或血管性癡呆。
10.一種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1~6中任意一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103992313SQ201310051878
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2013年2月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月18日
【發(fā)明者】王磊, 龔兆龍, 張正平, 李福龍, 馮林, 董情理, 陳榮, 楊士豹 申請(qǐng)人:江蘇歐威醫(yī)藥有限公司