膽汁酸-利巴韋林偶合物及其醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I所示的膽汁酸-利巴韋林偶合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，及所述化合物用于制備治療丙型病毒性肝炎等疾病的藥物的用途。其中，R1代表H、甲基、異丙基、異丁基或芐基，相應(yīng)的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸；氨基酸的構(gòu)型分別為D-和L-；R2代表H或OH；R3代表H或C1-C5的烷基。
【專利說明】膽汁酸-利巴韋林偶合物及其醫(yī)藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新的膽汁酸-利巴韋林偶合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，及所述化合物用于制備治療丙型病毒性肝炎等疾病的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]丙型病毒性肝炎是威脅人類健康的重大疾病，全球丙肝病毒(HCV)感染人數(shù)高達
1.7億人，我國丙肝感染人數(shù)有4000萬，且呈上升趨勢。在臨床上，HCV感染后慢性化率可高達50%以上，其中10% -30%可發(fā)展為肝硬化；肝硬化患者中，又約有3% -10%可演變?yōu)楦渭?xì)胞癌。
[0003]抗病毒治療可抑制和清除HCV，改善肝功能，抑制肝組織炎癥、壞死和纖維化病變，提高生活質(zhì)量，降低傳染性，減少或減緩肝硬化和肝癌的發(fā)生并最終降低病死率。因此，臨床上抗病毒是治療丙型病毒性肝炎的根本途徑。
[0004]利巴韋林(Ribavirin)是目前臨床唯一有效的小分子抗丙肝病毒的藥物，其與干擾素的聯(lián)合療法成為最有效的丙肝治療方案(5)。在聯(lián)合療法中，要達到較好的治療效果，必須使用較大劑量的利巴韋林(> 80011^/天)。而大劑量利巴韋林可引起嚴(yán)重的毒副作用特別是血液毒性，成為限制利巴韋林臨床應(yīng)用及其療效的主要原因。 [0005]利巴韋林產(chǎn)生血液毒性的主要機理為:利巴韋林易擴散進入紅細(xì)胞，并在紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為磷酸化代謝產(chǎn)物；由于紅細(xì)胞內(nèi)缺乏去磷酸化酶，造成磷酸化利巴韋林在紅細(xì)胞的蓄積。猴靜注和口服利巴韋林后，紅細(xì)胞中利巴韋林的濃度分別是血漿中利巴韋林濃度的123倍和33倍。而磷酸化利巴韋林能夠競爭抑制ATP依賴性的能量利用途徑，引起溶血并最終導(dǎo)致貧血。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供式I所示的膽汁酸-利巴韋林偶合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式I所示的膽汁酸-利巴韋林偶合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的膽汁酸為膽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的膽汁酸為熊去氧膽酸。
4.權(quán)利要求1-2任一項所述的含有式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽作為活性成分以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑的藥物組合物。
5.權(quán)利要求1-2任一項所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療丙型病毒性肝炎的藥物的用途。
【文檔編號】A61P31/14GK103992367SQ201310052137
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2013年2月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月18日
【發(fā)明者】靳雪源, 趙平 申請人:中國人民解放軍第302醫(yī)院