專利名稱：作為受體酪氨酸激酶抑制劑的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、包含所述化合物的藥物組合物、制備所述化合物的方法，以及所述化合物在治療中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防由類型3和類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的某些咪唑并吡啶化合物。也已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的具體化合物是Pim-1的抑制劑。
背景技術(shù)：
受體酪氨酸激酶(RTK’s)包括類型3受體酪氨酸激酶O3DGF-a、TOGFR-β、MCSF-1R、c-kit和FLT3)和類型5受體酪氨酸激酶(VEGFR和KDR)。已知所述激酶在普通人類癌癥中頻繁地異常表達(dá)，這些癌癥如乳腺癌(breast cancer)，胃腸癌如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌，白血病(leukemia)和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌(pancreatic cancer)、腎細(xì)胞癌和膠質(zhì)瘤(glioma)。FLT3(fms-樣酪氨酸激酶；也已知為Flk-2)是類型3受體酪氨酸激酶(RTK)家族的成員，并推測(cè)牽涉在造血系統(tǒng)(hematopoietic system)中(Rosnet, et al., I991,Genomics9:380-385, Rosnet, et al.，1993，Blood82:1110-1119)。已記載 FLT3基因在成人和兒童白血病中異常表達(dá)，所述白血病包括急性髓細(xì)胞樣白血病(acutemyeloid leukemia, AML)、AML 伴骨髓三系細(xì)胞異常增生(AML with trilineagemyelodysplasia, AML/TMDS) > 急性成淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblasticleukemia, ALL)，和 脊髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS) <^1/13 受體的激活突變已經(jīng)在約35%的患有急性成髓細(xì)胞性白血病(acute myeloblastic leukemia, AML)的患者中發(fā)現(xiàn)，并且與預(yù)后不良(poor prognosis)相關(guān)。這些類型的突變與FLT3的酪氨酸激酶活性的組成性激活(constitutive activation)相關(guān),并導(dǎo)致在配體缺失的情況下增殖和生存力信號(hào)(viability signal)。已顯示表達(dá)受體的突變體形式的患者具有降低的治愈機(jī)會(huì)。除了激活突變外，對(duì)過(guò)表達(dá)的野生型FLT3的配體依賴性(自分泌或旁分泌)刺激促成了 AML。由此，不斷積累的證據(jù)顯示了過(guò)活化(突變的)FLT3激酶活性在人類白血病和骨髓異常增生綜合征中的作用。FLT3抑制劑也可用于治療免疫相關(guān)病癥并牽涉在通過(guò)其在周細(xì)胞(pericyte)中表達(dá)的血管發(fā)生的過(guò)程中。PDGFR在早期干細(xì)胞、肥大細(xì)胞、髓樣細(xì)胞(myeloid cell)、間充質(zhì)細(xì)胞(mesenchymal cell)和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。PDGFR-β已牽涉在髓細(xì)胞樣白血病中。最近，已顯示F1DGFR-Ct激酶結(jié)構(gòu)域中的激活突變存在于胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromaltumors, GIST)中(Wong et al., 2007, Histopathology 51 (6): 758-762)。此外，已顯示對(duì)roGF信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷降低了各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭欣w維化的發(fā)展(Yoshiji et al., 2006, International Journal Molecular Medicinel7:899-904)。因此，已認(rèn)識(shí)到受體酪氨酸激酶的抑制劑用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制劑或用于治療免疫相關(guān)病癥。Pim激酶是包含三種不同的脊椎動(dòng)物蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(Pim-1、-2和-3)的家族，其屬于I丐調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶相關(guān)的(calmodulin-dependentprotein kinase-related, CAMK)類型。已報(bào)道Pim-1在各種人類淋巴瘤和急性白血病中過(guò)表達(dá)(Amson, R.et al, Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A., 1989, 86:8857-8861)。此夕卜，有證據(jù)顯示Pim-1在前列腺瘤形成(prostatic neoplasia)和人類前列腺癌中過(guò)表達(dá)(Valdman, A.et al, The Prostate, 2004, 60: 367-371; Cibull, T.L.et al, J.Clin.Pathol.，2006, 59:285-288)并可用作鑒定前列腺癌的有用生物標(biāo)記(Dhanasekaran，S.M.et al, Nature, 2001，412 (13): 822-826)。最近，已發(fā)現(xiàn) Pim-1 由 Flt-3 上調(diào)并可在 Flt_3介導(dǎo)的細(xì)胞存活中發(fā)揮輔助作用(Kim, K.T.et al Neoplasia, 2005，105 (4): 1759-1767)。因?yàn)镕lt-3本身牽涉到白血病如AML中，對(duì)Pim-1進(jìn)行額外的擊倒(knockdown)可以是治療由Flt-3或各種突變導(dǎo)致的白血病的有用途徑。因此，Pim-1抑制劑可用作各種癌癥如血液癌癥的治療藥物。酪氨酸激酶抑制劑是本領(lǐng)域已知的。美國(guó)專利7，125，888描述了某些咪唑并[I, 2-a]吡啶化合物，其在3位被吡啶基、噻唑基、噁唑基或苯基取代，并在7位任選被苯基或吡啶酮基團(tuán)取代，聲稱所述化合物是酪氨酸激酶抑制劑。美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)文本2005/0124637披露了某些作為受體 酪氨酸激酶(包括FLT3)抑制劑的嘌呤衍生物。PCT公開(kāi)號(hào)WO 01/40217和美國(guó)專利7，019，147披露了某些具有作為酪氨酸激酶抑制劑活性的苯并咪唑化合物。

發(fā)明內(nèi)容
已發(fā)現(xiàn)在咪唑并吡啶環(huán)的3位帶有喹啉基的某些咪唑并[1，2-a]吡啶化合物是受體酪氨酸激酶特別是類型3和類型5受體酪氨酸激酶的抑制劑，所述化合物用于治療由類型3和類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病,如癌癥、纖維化(fibrosis)、硬化(sclerosis)、自身免疫性病癥和硬皮病(scleroderma)。在某些實(shí)施方案中，所述咪唑并吡啶化合物是類型3受體酪氨酸激酶抑制劑。在具體實(shí)施方案中，所述化合物是類型3受體酪氨酸激酶TOGFR和FLT3的抑制劑。本申請(qǐng)披露的咪唑并吡啶化合物的亞類也是激酶PM-1的抑制劑。因此，本申請(qǐng)?zhí)峁┝送ㄊ絀的化合物或其藥用鹽:
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥用鹽:
2.權(quán)利要求1 的化合物，其中 A 為-NH(hetCyc2a)、-NH-(CH2)-hetCyc2a，或-NH-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求1 的化合物，其中 A 為-0-hetCyc2a、-0-(CH2)-hetCyc2a或-0-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)定義的化合物，其中hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、-C(O)CKCV6烷基)、CV6烷基，以及-0R2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中hetCyc2a任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代，所述R9基團(tuán)獨(dú)立選自F、甲基、OH、-C (O)2Me,以及OMe。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)定義的化合物，其中hetCyc2a為吡咯烷基環(huán)、哌啶基環(huán)或嗎啉基環(huán)，所述吡咯烷基環(huán)、哌啶基環(huán)或嗎啉基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-0-hetCyC2a，以及hetCyc2a為被氟取代的哌啶基環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-NH(hetCyc2b)或_0_(hetCyc2b)，其中所述hetCyc2b任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中hetCyc2bS7-11元橋接氮雜雜環(huán)或7_11元二氮雜雜環(huán)，所述7-11元橋接氮雜雜環(huán)或7-11元二氮雜雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
10.權(quán)利要求8-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R9選自鹵素、CV6烷基、0H，以及-0((ν6烷基)。
11.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R9選自？、116和0!1。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-Z-R1CI。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-Z-R11。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B選自-ORhJh3烷基和hetAr2。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中B選自-0CH2CH20CH3、-OCH2CH2OH,-OCH2 (環(huán)丙基)、乙基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、
16.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B為-0Rh。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中B選自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH,-OCH2 (環(huán)丙基)、
18.權(quán)利要求17的化合物，其中B為-0CH2CH20CH3。
19.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的化合物，其中B為hetAr2。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中B選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-2-基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中B為吡啶-3-基。
22.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)定義的化合物，其中RlaSH或F。
23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R2為H或F。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R3為H、甲基或噁唑基。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自為氫。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)定義的化合物，其中R1和R4各自為氫。
27.如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽，其用于治療癌癥。
28.如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽，其用于治療纖維化。
29.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽，以及藥用稀釋劑或載體。
30.在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽。
31.在哺乳動(dòng)物中治療纖維化的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥用鹽。
32.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括: (a)對(duì)式I 化合物，其中 A 為-NH-(CH2)n(hetCyc2a)、-NH_hetCyc2b、-NHR10 或-NHR11而言，在堿的存在下，使用鈀催化劑和配體將具有式II的相應(yīng)化合物與具有式NH2 (CH2)n(hetCyc2a)、H2N_hetCyc2b、MtR10 或 NH2R11 的化合物偶聯(lián)，
全文摘要
式I化合物是用于治療類型3和類型5受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的受體酪氨酸抑制劑，其中A、B、R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有說(shuō)明書(shū)中給出的意義。還已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的具體化合物為Pim-1的抑制劑。
文檔編號(hào)A61P1/16GK103214482SQ20131005405
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月3日
發(fā)明者謝利.艾倫, 朱莉.M.格雷斯查克, 尼古拉斯.C.卡蘭, 弗雷德里克.P.馬姆薩特, 馬克.C.芒森, 詹姆斯.P.里齊, 約翰.E.魯賓遜, 斯蒂芬.T.施拉赫特, 喬治.T.托帕洛夫, 趙千, 約瑟夫.P.萊西卡托斯 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司