鹽酸魯拉西酮的新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域，涉及鹽酸魯拉西酮的新晶型及其制備方法。本發(fā)明A、B、C型鹽酸魯拉西酮晶體用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是精神分裂癥。
【專利說明】鹽酸魯拉西酮的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域，涉及鹽酸魯拉西酮的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸魯拉西酮是一種具有雙重作用的新型抗精神病藥物。它的化學(xué)名為:(3aR，4S，7R，7aS)-2-{ (IR，2R) _2-[4_(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3- 二酮鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的鹽酸魯拉西酮晶體，其特征在于:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸魯拉西酮晶體，其特征在于: A型鹽酸魯拉西酮晶體，其X-射線粉末衍射圖譜在2Θ角為11.63° ±0.2、.15.26 ° ±0.2、17.28 ° ±0.2、19.70 ° ±0.2、22.12 ° ±0.2、9.09 ° ±0.2、.14.08° ±0.2、15.67° ±0.2、16.60° ±0.2 和 20.99° ±0.2 處有衍射峰；或者 B型鹽酸魯拉西酮晶體，其X-射線粉末衍射圖譜在2Θ角為15.05° ±0.2，.16.38 ° ±0.2、17.02 ° ±0.2、19.47 ° ±0.2、20.69 ° ±0.2、21.87 ° ±0.2、.8.87。±0.2、11.42?！?.2、13.82?！?.2、15.43?！?.2 和 17.35?！?.2 處有衍射峰；或者 C型鹽酸魯拉西酮晶體，其X-射線粉末衍射圖譜在2Θ角為12.50° ±0.2，.13.85° ±0.2，15.76 ° ±0.2、17.15 ° ±0.2、17.54 ° ±0.2、19.91 ° ±0.2、.24.48 ° ±0.2、26.16 ° ±0.2、9.31 ° ±0.2、11.00 ° ±0.2、19.37 ° ±0.2、.20.83° ±0.2、21.91?！?.2、26.65?！?.2 和 28.48。±0.2 處有衍射峰。
3.如權(quán)利要求1~2任一所述的鹽酸魯拉西酮晶體，其特征在于: 所述A型鹽酸魯拉西酮晶體的差示掃描量熱儀的分解吸熱峰為276.9°C ;或者所述B型鹽酸魯拉西酮晶體的差示掃描量熱儀的特征吸熱峰為115.9°C，特征放熱峰為175.3°C，分解吸熱峰為270.2V ;或者 所述C型鹽酸魯拉西酮晶型的差示掃描量熱儀的特征吸熱峰為127.3°C，特征放熱峰為178.2°C，分解吸熱峰為272.5°C。
4.如權(quán)利要求1~2任一所述的鹽酸魯拉西酮晶體，其特征在于: 所述A型鹽酸魯拉西酮晶體的熱失重特征失重量:225~249°C失重6.32% ;或者所述B型鹽酸魯拉西酮晶體的熱失重特征失重量:66~92°C失重7.24%，214~238°C失重7.90%;或者 所述C型鹽酸魯拉西酮晶體的熱失重特征失重量:78~104°C失重11.47%，222~.243 °C 失重 6.72%。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的A型鹽酸魯拉西酮晶體的方法: (1)將魯拉西酮溶解在有機溶劑中，魯拉西酮與有機溶劑的質(zhì)量與體積比為1:10~1:100(W/V)，加熱至30~100°C，其中所述的有機溶劑為醇類、酯類、酮類、醚類或鹵代烷烴類； (2)加入乙酸乙酯氯化氫溶液，魯拉西酮與乙酸乙酯氯化氫溶液的質(zhì)量與體積比為:2.5:1 ~1.5:1 (W/V)，室溫攪拌 I ~6h ; (3)過濾得到白色固體； (4)50°C以下烘干得到A型鹽酸魯拉西酮晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的A型鹽酸魯拉西酮晶體的制備方法，其特征在于其中所述的醇為C1-C8的醇或 它們的混合物，所述酯為C2-C8的酯或它們的混合物，所述酮為C2-C8的酮或它們的混合物，所述醚為C2-C8的醚，所述鹵代烷烴為1-4鹵代的烷烴或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述A型鹽酸魯拉西酮晶體的制備方法，其特征在于，所述的C1-C8的醇為甲醇、無水乙醇、95%乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇或乙二醇；所述C2-C8的酯為乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯；所述的酮為丙酮或2-丁酮；所述1-4鹵代的烷烴為二氯甲燒，氯仿、1，2- 二氯乙烷；所述C2-C8的醚為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚。
8.一種制備權(quán)利要求1所述的B型鹽酸魯拉西酮晶體的方法: (1)將魯拉西酮溶解在異丙醇氯化氫溶液中，魯拉西酮與異丙醇氯化氫溶液的質(zhì)量與體積比為1:5~1:7.5 (W/V)，加熱至30~70°C，加入醇稀釋，魯拉西酮與所加入醇的質(zhì)量與體積比為1:5~1:50 (W/V), (2)室溫攪拌I~6h; (3)過濾得到白色固體； (4)50°C以下烘干得到B型鹽酸魯拉西酮晶體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的B型鹽酸魯拉西酮晶體的制備方法，其特征在于其中所描述的醇為C1-C8的醇或它們的混合物；所述C1-C8的醇優(yōu)選異丙醇、乙醇或95%乙醇。
10.一種制備權(quán)利要求1所述的C型鹽酸魯拉西酮晶體的方法: (1)將魯拉西酮溶解在酯類溶劑中，魯拉西酮與脂類溶劑的質(zhì)量與體積比為1:10~1:100 (W/V),加熱至 60 ~135。。； (2)加入異丙醇氯化氫溶液，魯拉西酮與異丙醇氯化氫溶液的質(zhì)量與體積比為1:5~1:7.5 (W/V)，室溫攪拌I~6h ; (3)過濾得到白色固體； (4)50°C以下烘干得到C型鹽酸魯拉西酮晶體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的C型鹽酸魯拉西酮晶體的制備方法，其特征在于:所述酯為C2-C8的酯或它們的混合物；所述酯優(yōu)選乙酸乙酯，乙酸丙酯、丙酸乙酯或乙酸丁酯。
12.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的A型或B型或C型鹽酸魯拉西酮晶體和藥學(xué)上可接受的輔料。
13.權(quán)利要求1所述的A型或B型或C型鹽酸魯拉西酮晶體在制備預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P25/18GK104031041SQ201310071135
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2013年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月6日
【發(fā)明者】王東, 劉霞麗, 朱偉, 王國海, 陳亮, 彭衛(wèi)娟, 張桂森 申請人:江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司