專利名稱：一種m-plga-tpgs星型兩親性共聚物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種M-PLGA-TPGS星型兩親性共聚物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
生物可降解高分子材料作為藥用輔料，是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，因其具有良好的生物相容性和可降解性，被廣泛應(yīng)用于靶向緩釋、控釋等給藥系統(tǒng)載體。Vitamin E TPGS (TPGS)是聚乙二醇 1000 維生素 E 琥珀酸酯(D_ a-tocopherolpolyethylene glycollOOOsuccinate)的簡稱,是維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸酯(TOS)的羧基與聚乙二醇1000 (PEG1000)酯化而成，相對分子量約為1513，分子結(jié)
構(gòu)如下所示，已載入《美國藥典》。
權(quán)利要求
1.式I所示的共聚物:
2.制備權(quán)利要求1中式I所示的共聚物的方法，包括下述步驟: (O以丙交酯單體、乙交酯單體和甘露醇引發(fā)劑為原料，在無水無氧且催化劑存在的條件下進行聚合反應(yīng)，得到M-PLGA共聚物；(2)以聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、丁二酸酐或者馬來酸酐、以及催化劑為原料進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后對得到的反應(yīng)液用沉淀劑進行沉淀，過濾，將沉淀干燥，得到羧基化的聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯CTPGS ； (3)將所述M-PLGA、CTPGS和脫水縮合劑在催化劑的作用下進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后對得到的反應(yīng)液用沉淀劑進行沉淀，過濾，將沉淀干燥，得到式I所示的共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟I)中所述原料按照下述摩爾百分比投料:丙交酯單體2%-93%、乙交酯單體2%-94%、甘露醇引發(fā)劑0.1%-20% ； 步驟2)中所述原料按照下述摩爾百分比投料:TPGS5%-90%、丁二酸酐(SA)或者馬來酸酐 5%-90%、催化劑 5%-80% ； 步驟3)中所述CTPGS和M-PLGA的摩爾比可為1_20:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于:步驟I)中所述催化劑選自下述至少一種:辛酸亞錫、異辛酸亞錫、有機胍、?；撬?、乙醇鐵、正丙醇鐵、金屬鋅、三丁基氯化錫、乙酰丙酮鐵、乳酸鋅、納米氧化鋅、異丙醇鐵和正丁醇鐵；所述催化劑的用量為所述丙交酯單體和乙交酯單體摩爾總量的0.01%-1% ； 步驟I)中，所述聚合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為140-180°C，反應(yīng)時間為6-24小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項所述的方法，其特征在于:所述方法還包括在步驟I)后步驟2)前對得到的M-PLGA共聚物進行純化的步驟，方法如下:將M-PLGA共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使M-PLGA共聚物沉淀、過濾，將沉淀于30-50°C真空干燥，即得到純化的M-PLGA共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項所述的方法，其特征在于:步驟2)中所述催化劑選自下述a)和b)中的任意一 種或a)和b)按照摩爾比(0.1-2):1組成的混合物:a)吡啶、2-甲基吡唆、4-甲基吡啶或4- 二甲氨基吡啶(DMAP);b)三乙胺、乙二胺、三乙烯二胺或四乙烯三胺； 步驟2)中所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自下述至少一種:二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃或N，N- 二甲基甲酰胺，其用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的2-20倍； 步驟2)中所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-40°C，反應(yīng)為16-48小時； 步驟2)中所述沉淀劑選自下述至少一種:乙醚、正庚烷和石油醚；步驟2)中對所述沉淀在真空條件下進行干燥，干燥的溫度為30-50°C，時間為12-48h。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項所述的方法，其特征在于:步驟3)中，所述脫水縮合劑為N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，其加入量為所述M-PLGA摩爾量的1-15倍； 步驟3)中，所述催化劑為吡啶、2-甲基吡唆、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡唆，其加入量為所述M-PLGA摩爾量的0.01-10倍； 步驟3)中所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自下述至少一種:二氯甲烷、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)和四氫呋喃，其用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的2-20倍。
步驟3)中所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-40°C，反應(yīng)時間為12-48小時， 步驟3)中所述沉淀劑選自下述至少一種:乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇；步驟3)中對所述沉淀在真空條件下進行干燥，干燥的溫度為30-50°C，時間為12-48h。
8.權(quán)利要求1中式I所示的共聚物在制備藥物制劑中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于:所述藥物制劑為微粒制劑，優(yōu)選載藥納米粒、載藥凝膠或載藥微球； 所述藥物制劑為抗腫瘤藥物制劑和/或抗心血管病藥物制劑。
10.權(quán)利要求1中式I所示的共聚物作為組織工程材料的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種M-PLGA-TPGS星型共聚物及其制備方法與應(yīng)用。該M-PLGA-TPGS星型共聚物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示。制備方法如下1)制備M-PLGA；2)TPGS的羧基化；3)制備M-PLGA-TPGS星型聚合物。本發(fā)明的M-PLGA-TPGS星型共聚物具有良好的生物相容性，生物可降解性。應(yīng)用于藥物制劑和生物材料與組織工程領(lǐng)域，特別是抗腫瘤治療藥物制劑或抗心血管病藥物制劑領(lǐng)域。(式Ⅰ)
文檔編號A61K47/34GK103159959SQ20131007321
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月7日
發(fā)明者梅林 , 陶偉, 曾小偉, 黃來強 申請人:清華大學(xué)深圳研究生院