專利名稱：用于測(cè)量周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于測(cè)量周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)的方法和裝置。優(yōu)選的連接體(interface)可能完全可植入、不侵入神經(jīng)，并能最終發(fā)展為用于長(zhǎng)期的神經(jīng)監(jiān)測(cè)。一種特定的應(yīng)用涉及“套管電極”(cuff electrode)類型連接體的使用，其放置在迷走神經(jīng)周圍，以在癲癇發(fā)作之前以 及期間，檢測(cè)該神經(jīng)內(nèi)的活動(dòng)。在這種應(yīng)用中，目的是識(shí)別預(yù)示癲癇的發(fā)作的特定的模式，以及在該模式發(fā)生時(shí)，刺激迷走神經(jīng)以防止癲癇發(fā)作的發(fā)生。在此康復(fù)范圍以外，這個(gè)平臺(tái)可在能夠走動(dòng)的患者中用于診斷的目的。
背景技術(shù)：
迷走神經(jīng)的電刺激(迷走神經(jīng)刺激或VNS)被報(bào)導(dǎo)為用于治療癲癇癥的方法，并且近來(lái)被報(bào)導(dǎo)為用于治療抑郁癥的方法，并被研究用于老年癡呆癥，焦慮癥及貪食癥的治療。已顯示結(jié)合抗癲癇藥物的常規(guī)使用的VNS減少了癲癇發(fā)作的頻率，并改善了約50%的患者(幾乎不論年齡的大小)的狀況。盡管如此，上述方法的應(yīng)用是基于經(jīng)驗(yàn)性研究，并且不精確地確定VNS以什么方式影響癲癇發(fā)作以及該什么時(shí)候應(yīng)用VNS。典型地，使用可商業(yè)上可獲得的“螺旋套管”(helix-cuff)電極實(shí)現(xiàn)迷走神經(jīng)的電刺激，所述螺旋套管電極被耦合到植入的電刺激器，該電刺激器周期性地運(yùn)轉(zhuǎn)，具有手動(dòng)操作的選項(xiàng)，以防患者感到未被抑制住的癲癇發(fā)作?，F(xiàn)有VNS方案確實(shí)有許多嚴(yán)重的缺陷。特別地，周期性的刺激與癲癇發(fā)作的可能發(fā)生不相關(guān)，并且因?yàn)榇碳て鞒掷m(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，耗用功率高。因此，每隔幾年裝置需要更換電池，并因而需要手術(shù)。而且，使用的連接體是簡(jiǎn)易的，因其特點(diǎn)是沒(méi)有將允許監(jiān)測(cè)與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)的記錄、及沒(méi)有先進(jìn)的刺激技術(shù)可以使用，就如常規(guī)的三級(jí)套管的情形。除了被用來(lái)刺激神經(jīng)，套管電極也被用來(lái)測(cè)量和記錄在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)。 在 Struijk J.J., Thomsen, M., Larsen, J.0.和 Sinkjaer, T.的 “Cuff electrodesfor long-term recording of natural sensory information” (IEEE Eng.Med.Biol, vol.18，91-98，1999)中描述了一個(gè)實(shí)例。因?yàn)榇蟮拇碳る娏鲗⒏蓴_較小的神經(jīng)電信號(hào)的檢測(cè)，所以同一套管雖然不是同時(shí)地用于記錄和刺激，但理論上，其能既用于記錄，又用于刺激。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種神經(jīng)套管，其具有用于監(jiān)測(cè)套管內(nèi)的神經(jīng)的活動(dòng)的多個(gè)化學(xué)傳感器。根據(jù)另一方面，提供了測(cè)量在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)的活動(dòng)的方法，所述方法包括用具有多個(gè)化學(xué)傳感器的套管包圍所述神經(jīng)，以及記錄各傳感器的輸出。傳感器可以是化學(xué)FET或ISFET。本發(fā)明進(jìn)一步擴(kuò)展到體內(nèi)治療的方法，所述方法包括用具有多個(gè)化學(xué)傳感器的套管包圍周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)，以及基于傳感器的輸出刺激所述神經(jīng)。使用化學(xué)FET或ISFET的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是，它們可顯示不同的電極-電解質(zhì)界面特性，其導(dǎo)致與金屬電極不同的頻率響應(yīng)和噪聲水平。當(dāng)使用化學(xué)FET或ISFET時(shí)，易于降低常規(guī)(電)記錄的電極噪聲很可能變成較小的障礙?；瘜W(xué)FET經(jīng)常遭受溫度漂移之害；然而，這在溫度變化很小的身體內(nèi)不太可能成為問(wèn)題。優(yōu)選地，套管的化學(xué)傳感器被調(diào)整為檢測(cè)多種不同的離子，例如雖然未必是K+、Cl-和Na+。能夠測(cè)量K+和Na.的化學(xué)FET已被公認(rèn)，如在Sibbald A.，CovingtonA.K.和 Carter R.F 的 “Simultaneous on-line measurement of blood K+，Ca2+, Na+, andpH with a four-function ChemFET integrated-circuit sensor，，(ClinicalChem., vol.30, 135-137，1984)中所描述的，以及用于Cl-測(cè)量的類似的化學(xué)FET已在Wygladacz K., Malinowska E., Jazwinski J.和 Brzozka Z.的“Design of miniaturizednitrite sensors based on silicon structure with back-side contacts，， (Sensorsand Actuators B:Chem., vol.83, 109-114，2002)中進(jìn)行了描述。 使用K+和Na+傳感器緊密接近活性神經(jīng)的主要優(yōu)點(diǎn)是提供了一種神經(jīng)活動(dòng)和肌肉干擾的辨別方式，所述的肌肉干擾降低常規(guī)神經(jīng)記錄。僅僅當(dāng)神經(jīng)膜(neural membrane)“產(chǎn)生(fire)”動(dòng)作電位時(shí)，這兩種離子的濃度將幾乎同時(shí)發(fā)生變化。當(dāng)肌肉觸發(fā)的離子電流流經(jīng)套管時(shí)，不會(huì)發(fā)生這種組合的濃度變化。除了用作記錄的目的，本發(fā)明的實(shí)施方式也可提供電刺激。通過(guò)在化學(xué)地記錄的同時(shí)進(jìn)行電刺激，可在很大程度上避免所謂的“刺激偽跡”。本方法和裝置被用作康復(fù)/治療目的的情況下，可便利地將實(shí)時(shí)記錄的結(jié)果與之前為同一患者收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行 比較。當(dāng)檢測(cè)到的活動(dòng)的模式對(duì)應(yīng)于過(guò)去指示了(例如)癲癇的發(fā)作的模式時(shí)，系統(tǒng)可編程為自動(dòng)刺激神經(jīng)。


可用許多方式實(shí)施本發(fā)明，且現(xiàn)在將以舉例的方式，參考附圖，描述一種特定的實(shí)施方式，其中:圖1顯示了用于依照本發(fā)明實(shí)施方式的神經(jīng)套管的多種閉合配置；圖2顯示了闡明神經(jīng)纖維被分組成神經(jīng)纖維束(fascicle)的方式的典型神經(jīng)束(nerve bundle)的截面圖；圖3給出了在神經(jīng)纖維束間流動(dòng)的離子電流的可能路徑的指示；圖4顯示了使用探測(cè)器的三個(gè)環(huán)的第一建議的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)；圖5顯示了使用單環(huán)的第二拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)；以及圖6更詳細(xì)地顯示了建議的套管結(jié)構(gòu)。
具體實(shí)施例方式
在優(yōu)選實(shí)施方式中，使用在簡(jiǎn)短的手術(shù)后被定位在待被研究的神經(jīng)束周圍的、通常圓柱形的套管來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)內(nèi)的活動(dòng)的檢測(cè)。套管一旦定位，可以任何便利的方式閉合，例如在圖1 (a)、2 (c)的任何一個(gè)中所示。圖1 (a)顯示了沿著管子的裂縫，其用硅樹(shù)脂片(flap)覆蓋；以及圖1 (b)顯示了所謂的“螺旋套管”閉合。圖2顯示了典型的神經(jīng)束，套管將在位于該神經(jīng)束周圍。神經(jīng)束20由幾個(gè)神經(jīng)纖維束22組成，每個(gè)神經(jīng)纖維束包含許多單個(gè)神經(jīng)纖維24。當(dāng)單個(gè)纖維或神經(jīng)元產(chǎn)生動(dòng)作電位時(shí)，其通過(guò)稱為離子泵的機(jī)構(gòu)與周圍的細(xì)胞外空間交換離子。在一個(gè)或更多個(gè)神經(jīng)纖維束22中的一組神經(jīng)的產(chǎn)生動(dòng)作電位生成離子電流32，如圖3所示，所述離子流在神經(jīng)纖維束間流動(dòng)到細(xì)胞外空間。隨著動(dòng)作電位沿神經(jīng)纖維傳播，離子電流流經(jīng)神經(jīng)束和周圍的套管之間的介質(zhì)，這隨后能被檢測(cè)到。在神經(jīng)束和套管之間的空間限制增加了細(xì)胞外檢測(cè)到的信號(hào)的振幅。因此，在動(dòng)作電位發(fā)生期間出現(xiàn)的局部離子流被集中在套管之內(nèi)。代替如在現(xiàn)有技術(shù)中的檢測(cè)信號(hào)的電方面，本發(fā)明實(shí)施方式使用內(nèi)裝到套管自身內(nèi)的化學(xué)探測(cè)器或離子探測(cè)器。一種合適的探測(cè)器是ISFET (離子敏感場(chǎng)效應(yīng)晶體管)，如在 Bergveld, P.的 “Thirty years of ISFETOLOGY-what happened in the past30 years and what may happen in the next 30 years” (Sens.Actuator B Chem.Vol.88，pp.1-20, 2003)中所描述的。這種探測(cè)器能被用來(lái)測(cè)量在溶液內(nèi)的離子濃度；當(dāng)離子濃度變化時(shí)，流經(jīng)晶體管的電流相應(yīng)地變化。更一般地，探測(cè)器可使用化學(xué)FET (化學(xué)場(chǎng)效應(yīng)晶體管)的形式。這是一類能被用來(lái)檢測(cè)流體中的原子、分子和離子的場(chǎng)效應(yīng)晶體管。它被認(rèn)為與MOSFET晶體管的結(jié)構(gòu)相似，其中柵電極上的電荷與感興趣的化學(xué)物類的離子濃度成比例。 典型地，沿著神經(jīng)軸(nerve axis)的傳感器的大小將使得至少一個(gè)郎飛氏(Ranvier)活性結(jié)在傳感器膜(sensor membrane)之下。裝置可包括三種不同種類的化學(xué)FET或ISFET，分別檢測(cè)Cl_、Na+和K+的離子濃度變化。已知不是所有涉及神經(jīng)傳導(dǎo)的離子都具有相同的神經(jīng)內(nèi)濃度和神經(jīng)外濃度。因此，通過(guò)套管由EMG電位產(chǎn)生的離子流可主要包括某種類型的離子(例如，CD，同時(shí)動(dòng)作電位的發(fā)生與緊隨Na+濃度降低的K+的快速的局部濃度增加相關(guān)。因此，某些化學(xué)FET類型的組合能被用來(lái)檢測(cè)神經(jīng)活動(dòng)，不用受到肌肉干擾太大的影響。在圖4示意性地顯示了典型的套管拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。在套管的主體40內(nèi)，有形成三個(gè)環(huán)42、44和46的化學(xué)電極的陣列，類似于電三極套管電極的對(duì)應(yīng)部分。電極被耦合到連接的電路板48，電路板48用于接收并分析信號(hào)，以及用于將數(shù)據(jù)傳輸?shù)酵獠垦b置，此外部裝置還將無(wú)線地提供能量。為了記錄的目的，圖4的裝置的操作和控制可與用在常規(guī)的三極記錄套管的類似，例如 Struijk J.J., Haugland M.K.,和 Thomsen M.在“Fascicle Selective Recordingwith a Nerve Cuff Electrode，， (18th Annual International Conference of theIEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Amsterdam, 1996)中或 RozmanJ., Zorko, B., Bunc, M., Mikac, U.,和 Tegou, E.在 “Recording of ENGs from the nervesinnervating the pancreas of a dog during the intravenous glucose tolerancetest” (Physiological Measurement, vol.23，695-705，2002)中所描述的。末端電極40和44的中的至少一個(gè)的存在可幫助檢測(cè)信號(hào)的方向，使得感覺(jué)信號(hào)和運(yùn)動(dòng)信號(hào)(motor signal)均在神經(jīng)束內(nèi)發(fā)生時(shí),可辨別兩者。使用化學(xué)FET或ISFET而不是標(biāo)準(zhǔn)電極的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是，套管尺寸不受與信號(hào)振幅和干擾減少相關(guān)的理論所限定的相同規(guī)則限制。因此，如圖5所示，可能制造更小尺寸的套管(例如5毫米長(zhǎng))，只覆蓋幾個(gè)郎飛氏結(jié)。這使套管非常適合于在感興趣的更多位置植入，例如可用空間有限的硬膜內(nèi)靠近脊髓處。圖6中顯示了圖5的裝置的實(shí)際實(shí)現(xiàn)方式的更多細(xì)節(jié)。此例中，套管的主體40由柔性的具有生物相容性的塑性材料，例如硅橡膠或聚酰胺制成，探測(cè)器包括化學(xué)FET陣列62。在陣列62的一邊緣是鉬參考電極陣列64。圖6中化學(xué)FET陣列的單元能是安放在套管的內(nèi)壁上的獨(dú)立的1C，有適當(dāng)?shù)拈g隔，以便當(dāng)套管呈現(xiàn)它的圓柱形狀時(shí)，形成多段“環(huán)”。為了使化學(xué)FET連接體具有生物相容性，在柵極和組織之間應(yīng)避免DC信號(hào)。因此可使用結(jié)合微分結(jié)構(gòu)的偽參考電極，而不使用如在ISFET中常規(guī)使用的參考電極。詳細(xì)資料可在 Bergvelt P., Van Der Berg, A., Van Der WaI, P.D., Skowronska-Ptasinska, M., Sudholter, E.J.R.,和 Reinhoudy, D.N.的“How Electrical and Chemical Requirementsfor REFETs May Coincide” (Sensors and Actuators, vol.18, 309-327, 1989)中找到。作為偽參考電極的替換，K+和Na+化學(xué)FET能被用作參考化學(xué)FET被安放在套管的外壁。這些參考化學(xué)FET沒(méi)有必要形成陣列，因?yàn)槊總€(gè)種類中的一個(gè)將足以起到位于套管內(nèi)部的相應(yīng)的陣列的參考的作用。由于因神經(jīng)活動(dòng)而產(chǎn)生的離子流在套管外壁的中部是不可檢測(cè)的，因此參考化學(xué)FET將提供本底(background)離子測(cè)量。通過(guò)使用多路技術(shù)，每個(gè)內(nèi)部化學(xué)FET單元將依次與它的外部對(duì)應(yīng)部分結(jié)合，以形成后續(xù)放大級(jí)的輸入微分對(duì)，這將形成神經(jīng)感測(cè)平臺(tái)的前端電路。為了在急性實(shí)驗(yàn)期間，抑制裝置的角位移，提供向外延伸的凸緣66和68。

電路48安裝到套管，并被包含在封裝的模塊內(nèi)。電子設(shè)備可在片上進(jìn)行所有必要的處理，或可選擇地，簡(jiǎn)單地收集數(shù)據(jù)并將數(shù)據(jù)向前傳輸用于離線分析。能量的供應(yīng)和數(shù)據(jù)到外部處理器的傳輸可借助于穿過(guò)皮膚的(在急性實(shí)驗(yàn)中)電線(未顯示)，或借助于無(wú)線鏈路。適當(dāng)時(shí)，可根據(jù)需要，使套管與標(biāo)準(zhǔn)電刺激套管結(jié)合使用，用于向神經(jīng)束提供刺激?？蛇x擇地，套管可包括它自身的刺激電極(未顯示)。類似地，除了化學(xué)FET和/或ISFET，套管也可包括常規(guī)的(電)記錄電極。在裝置既包括用于刺激的部件又包括用于記錄的部件的情況下，系統(tǒng)可配置為在測(cè)量到特定模式的化學(xué)活動(dòng)時(shí)，自動(dòng)刺激神經(jīng)。對(duì)于迷走神經(jīng)，刺激可在被檢測(cè)到的活動(dòng)模式指示癲癇發(fā)作即將發(fā)生時(shí)被提供。在這種情形下，刺激不用于肌群或器官的激活，而是用于神經(jīng)調(diào)節(jié)。這是一種當(dāng)測(cè)量結(jié)果指示與癲癇發(fā)作相關(guān)的運(yùn)動(dòng)信號(hào)即將發(fā)生時(shí)，本質(zhì)上阻止神經(jīng)活動(dòng)，從而閉塞這些信號(hào)的方法。
權(quán)利要求
1.一種神經(jīng)套管，其具有用于監(jiān)測(cè)所述套管內(nèi)的神經(jīng)的活動(dòng)的多個(gè)化學(xué)傳感器。
2.如權(quán)利要求1所述的神經(jīng)套管，其中所述化學(xué)傳感器是化學(xué)FET或ISFET。
3.如前述的權(quán)利要求的任一權(quán)利要求所述的神經(jīng)套管，其中所述傳感器形成傳感器陣列。
4.如權(quán)利要求3所述的神經(jīng)套管，其包括鉬參考陣列，優(yōu)選還包括中心環(huán)以及第一末端環(huán)和第二末端環(huán)。
5.如權(quán)利要求3所述的神經(jīng)套管，其中所述傳感器陣列界定環(huán)。
6.如前述的權(quán)利要求的任一權(quán)利要求所述的神經(jīng)套管，其中所述傳感器中的至少一些是對(duì)K+離子的變化敏感的，優(yōu)選地，所述傳感器是三種類型的，分別對(duì)K+離子、CF離子和Na+離子敏感。
7.如權(quán)利要求6所述的神經(jīng)套管，其包括電子設(shè)備，所述電子設(shè)備用于根據(jù)當(dāng)與其它離子的變化比較時(shí)所測(cè)量的K+的變化來(lái)區(qū)分神經(jīng)信號(hào)和外部干擾。
8.如前述的權(quán)利要求的任一權(quán)利要求所述的神經(jīng)套管，其包括電刺激電極、用于監(jiān)測(cè)在所述套管內(nèi)的神經(jīng)的電活動(dòng)的電極、用于抗旋轉(zhuǎn)的徑向延伸的凸緣以及用于記錄或處理來(lái)所述自傳感器的輸出的在套管上的電子設(shè)備中的至少一種。
9.一種測(cè)量周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)的活動(dòng)的方法，其包括用具有多個(gè)化學(xué)傳感器的套管圍繞所述神經(jīng)，以及記錄所述傳感器中的每一個(gè)傳感器的輸出。
10.一種治療方法，其包括用具有多個(gè)化學(xué)傳感器的套管圍繞周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)，以及基于所述傳感器的輸出刺激所述神經(jīng)。
全文摘要
用于測(cè)量周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)的方法和裝置，其包括具有例如化學(xué)FET或ISFET的化學(xué)探測(cè)器的陣列(62)的神經(jīng)套管(40)。神經(jīng)內(nèi)的活動(dòng)引起能可檢測(cè)的化學(xué)反應(yīng)。使用化學(xué)檢測(cè)而不是電檢測(cè)將干擾問(wèn)題減到最小并允許套管制造的更小。
文檔編號(hào)A61B5/04GK103211589SQ201310075259
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2007年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日
發(fā)明者伊阿索納斯·特里安迪斯, 克里斯托夫·托馬州 申請(qǐng)人:瓦高希有限公司