專利名稱：卡絡磺鈉化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及卡絡磺鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
卡絡磺鈉，其化學名稱為化學名稱為I -甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氫吲哚-5-縮氨脲-2-磺酸鈉鹽三水合物。新一代血管止血藥，是一種極有臨床價值的血管強化劑。它是卡巴克絡(安絡血)的衍生物，在分子結(jié)構(gòu)上引入磺酸鈉基團，克服了卡巴克洛的溶解度小，必須由水楊酸助溶的缺點，從而產(chǎn)生了明顯的止血效果?？ńj磺鈉能增加毛細血管對損傷的抵抗力，降低毛細血管的通透性，促進毛細血管斷裂端的回縮而止血。臨床上用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血，亦可用于外傷和手術(shù)出血?？ńj磺鈉的穩(wěn)定性較差，容易受到溫度、氧氣、光線的影響，而發(fā)生降解或其他理化性質(zhì)的改變，影響使用療效甚至增加使用的安全風險。為了改善卡絡磺鈉的穩(wěn)定性，現(xiàn)有技術(shù)公開了多種技術(shù)方案，如中國申請CN201210109953. 2公開了注射用卡絡磺鈉混懸劑及制備方法，其為粉針劑，其由卡絡磺鈉、藥學上可接受的生物學載體、穩(wěn)定劑和凍干保護劑組成，各組分重量份數(shù)為卡絡磺鈉I份；藥學上可接受的生物學載體I. 5-8. 5份；穩(wěn)定劑O. 1-1. 8份；凍干保護劑2-5份。該發(fā)明提高了卡絡磺鈉的穩(wěn)定性和溶解性，長期放置檢測各項指標沒有明顯變化，保證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量合格；可以長時間緩慢給藥，大大提高生物利用度。該申請的特點是使用了大量輔料來增加卡絡磺鈉的穩(wěn)定性和溶解性。中國申請CN2012 10042805. 3公開了卡絡磺鈉藥物組合物，由20 80重量份的卡絡磺鈉、40 120重量份的乳糖、3 6重量份的泊洛沙姆188、I 4重量份的谷胱甘肽、
O.05 O. 2重量份的依地酸二鈉和2000重量份的注射用水制備而成。所述卡絡磺鈉藥物組合物的劑型為凍干粉針或水針注射液。該發(fā)明采用乳糖、泊洛沙姆188、谷胱甘肽和依地酸二鈉作為輔料。該申請的特點是使用了大量輔料來增加卡絡磺鈉的穩(wěn)定性和溶解性。中國專利CN200710191009. 5公開了一種卡絡磺鈉的凍干粉針劑，其特征是通過添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氫鈉以提高卡絡磺鈉的穩(wěn)定性，添加甘露醇提高凍干制劑的溶解度，制備得到的卡絡磺鈉的凍干粉針劑質(zhì)量穩(wěn)定。該申請的特點是使用了硫脲和/或甲醛合次硫酸氫鈉，而硫脲和/或甲醛合次硫酸氫鈉目前沒有藥用注射級別，可能導致很大的安全風險。中國申請CN201210222122. 6公開了一種卡絡磺鈉化合物及其組合物，所述的卡絡磺鈉化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 10.23。,12. 12° ,18. 39° ,22. 32 ° ,24. 79° ,26. 23 ° ,28. 60° ,30. 25 °、31.98° >33. 32°、34. 32°、和36. 02°處顯示出特征衍射峰。該發(fā)明提供的卡絡磺鈉化合物穩(wěn)定性得到顯著提高，長時間放置不易發(fā)生變化，大大提高了患者用藥安全。該申請的特點是公開了一種卡絡磺鈉的新晶型，然而我們在試驗中發(fā)現(xiàn)該申請制備的卡絡磺鈉化合物雖然含量穩(wěn)定性有所提高，但不溶性微粒較高而且不穩(wěn)定，增加較快，PH值也不穩(wěn)定。
以上述的技術(shù)方案為代表的現(xiàn)有技術(shù)方案中，為了克服卡絡磺鈉不穩(wěn)定問題，一般都采用較為復雜的制劑技術(shù)或者添加較多輔料再或者開發(fā)了新的藥物晶型，這些技術(shù)一般工藝要求較高、添加增加了成本和不安全因素或者質(zhì)量改善不全面，從而限制了卡絡磺鈉制劑的使用。為了解決上述問題，本發(fā)明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的卡絡磺鈉化合物，該卡絡磺鈉化合物含有三個結(jié)晶水，該化合物按照本發(fā)明的內(nèi)容可以制備成多種劑型，并保持極高的穩(wěn)定性，明顯優(yōu)于市售品種，大大提高了卡絡磺鈉使用的安全性、有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的卡絡磺鈉化合物及其藥物組合物。
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本發(fā)明提供的卡絡磺鈉化合物結(jié)構(gòu)式如式(I )所示:
權(quán)利要求
1.如式I所示的卡絡磺鈉化合物，其特征在于所述的卡絡磺鈉化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2 Θ ±0. 2°為12. 5°、17. 4°、19. 8°、21.0°、21. 5° ,23. 4° ,26. 2° ,26. 8° ,27. 7° ,29. 0° ,30. 1° ,31. 6° ,32. 1° ,35. 0° ,38. 5°、40. 3° ,51. 9° 顯示；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡絡磺鈉化合物，其特征在于所述的卡絡磺鈉化合物的熔點為247 250 0C ο
3.權(quán)利要求I所述的卡絡磺鈉化合物的制備方法，包括如下步驟 (1)65 70°C，100 150轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下將由卡巴克絡與亞硫酸氫鈉反應生成的卡絡磺鈉粗品按重量比1:6 1:8溶于體積比15:1的水和甲醇的混合溶液中； (2)保持65 70°C，加入卡絡磺鈉粗品重量2%的活性炭，100 150轉(zhuǎn)/分攪拌20分鐘，過濾除炭，將濾液經(jīng)O. 22 μ m濾膜過濾； (3)以O.2V /min降溫至60 65°C，150 200轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，邊攪拌邊往2中按15 20ml/min的速度緩慢加入重量為步驟(I)中水和甲醇混合物二十分之一的乙醇，攪拌30分鐘得混合液； (4)在100 150轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，邊攪拌邊往步驟(3)混合液中按10 15ml/min的速度緩慢滴加重量為步驟(I)中水和甲醇混合物4 8倍的體積比為10 5 1的乙醇、甲醇和三氯甲燒的混合溶液；同時O. 4 O. 8°C /min勻速降溫至8 12°C，停止攪拌，O.2 O. 5°C /min勻速降溫至O 2°C靜置養(yǎng)晶12小時，過濾； (5)將步驟(4)中過濾得到的濾餅用2倍重量的體積比為105 1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液洗滌2次，40±5°C真空干燥10 12小時，即得到所述的卡絡磺鈉化合物。
4.一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求I或2所述的卡絡磺鈉化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述的組合物為凍干粉針劑、水針劑或片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于所述凍干粉針劑含有藥學可以接受的賦形劑載體，賦形劑可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于所述的凍干粉針劑每支含卡絡磺鈉20mg和甘露醇60 mg,或卡絡磺鈉40mg和甘露醇120 mg,或卡絡磺鈉60mg和甘露醇180mg,或卡絡磺鈉80mg和甘露醇240mg。
8.權(quán)利要求7所述組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (I)按處方卡絡磺鈉20g、甘露醇60 g和注射用水1000ml，或卡絡磺鈉40g、甘露醇120g和注射用水1000ml，或卡絡磺鈉60g、甘露醇180g和注射用水2000ml，或卡絡磺鈉80g、甘露醇240g和注射用水2000ml，將處方量的卡絡磺鈉加入70%用量的注射用水中，65 70°C攪拌溶解，加注射用水至80%，然后按處方量加入甘露醇攪拌溶解，加注射用水至全量，攪拌均勻； (2)往步驟(I)中加入0.15g/100ml的活性炭，攪拌20分鐘，過濾脫炭，0.22 μ m濾膜過濾除菌； (3)凍干: ①預凍:將步驟(2)中過濾除菌的濾液按規(guī)格分裝半加塞置于預先降溫至一30°C 一35°C冷凍箱內(nèi)，保持2小時，以1.5°C /min 2.5°C /min速度降溫至至一45°C 一40°C，保溫2小時； ②升華:開啟真空裝置，控制真空度為14 16Pa，以0.10C /min 0.2°C /min速度勻速升溫至一 25°C 一 20°C，在此溫度保持3小時，以0.050C /min 0.1°C /min速度勻速升溫至一 15°C 一 I (TC，在此溫度保持8小時； ③干燥:以0.10C /min 0.15°C /min速度勻速升溫至27°C 30°C，干燥8小時，即得所述的卡絡磺鈉凍干粉針。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于:所述水針劑含有藥學可以接受的藥學載體，所述藥學載體為金屬螯合劑，可以是依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、檸檬酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選依地酸二鈉。
10.權(quán)利要求9所述組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟:將權(quán)利要求1所述卡絡磺鈉化合物用含有0.015g/100ml依地酸二鈉的注射用水溶解，使卡絡磺鈉的濃度為10mg/ml或4mg/ml,0.22 μ m濾膜過濾，濃度為10mg/ml的用2ml安瓿瓶灌裝2ml,濃度為4mg/ml用5ml安瓿瓶灌裝5ml,充氮氣,熔封，121°C濕熱滅菌15分鐘，即制備成2ml:20mg或5ml:20mg的卡絡磺鈉注射液水針。
11.權(quán)利要求9所述組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟:將權(quán)利要求1所述卡絡磺鈉化合物用含有0.015g/100ml依地酸二鈉和0.9g/100ml氯化鈉的注射用水溶解，使每Iml中卡絡磺鈉的量為0.8mg或0.6mg, 0.22 μ m濾膜過濾，按IOOml規(guī)格灌裝，121°C濕熱滅菌15分鐘，即制備成規(guī)格為IOOml:卡絡磺鈉60mg,氯化鈉0.9g或IOOml:卡絡磺鈉80mg,氯化鈉0.9g的卡絡磺鈉氯化鈉注射液水針。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于:所述片劑含有藥學可以接受的藥學載體，藥學載體包括淀粉、預膠化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種，優(yōu)選乳糖、預膠化淀粉和微晶纖維素的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于:包括用量重量比為1:3:4:6的卡絡磺鈉化合物、乳糖、預膠化淀粉和微晶纖維素。
14.權(quán)利要求13所述組合物的制備方法，包括如下步驟: (O將預先在60°C干燥的卡絡磺鈉化合物、乳糖、預膠化淀粉和微晶纖維素依次過120目篩；(2)將卡絡磺鈉化合物、乳糖、 預膠化淀粉和微晶纖維素充分混合后用6g/100ml聚維酮K30乙醇溶液作粘合劑濕法制粒，過16目篩，60°C干燥5小時，測定含量，依規(guī)格確定片重，上機壓制片，壓片壓力不得大于60KN，檢驗合格后包裝，即得卡絡磺鈉片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及卡絡磺鈉化合物，所述的卡絡磺鈉化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°為12.5°、17.4°、19.8°、21.0°、21.5°、23.4°、26.2°、26.8°、27.7°、29.0°、30.1°、31.6°、32.1°、35.0°、38.5°、40.3°、51.9°顯示。本發(fā)明還提供含有上述卡絡磺鈉化合物的藥物組合物制劑，所述的組合物制劑為凍干粉針劑、水針劑和片劑。本發(fā)明化合物可以制備成多種藥用劑型，并保持極高的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的卡絡磺鈉凍干粉劑、水針劑、片劑制劑處方工藝簡單，穩(wěn)定性顯著提高，提高了用藥的安全性和有效性。
文檔編號A61P7/04GK103145603SQ20131008265
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者李美林, 胡成忠, 馬虹 申請人:湖北濟生醫(yī)藥有限公司