多聚體丹酚酸在制備用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生或發(fā)展的藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及多聚體丹酚酸在制備用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層發(fā)生的藥物中的用途；以及一種藥物組合物，包括作為藥學活性物質(zhì)的多聚體丹酚酸，以及相關所需的輔劑等，該藥物組合物可以用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生。所述多聚體丹酚酸為二聚體丹酚酸、三聚體丹酚酸或四聚體丹酚酸，其中，所述二聚體丹酚酸為迷迭香酸，所述三聚體丹酚酸為丹酚酸C、紫草酸或丹酚酸A，所述四聚體丹酚酸為丹酚酸B。
【專利說明】多聚體丹酚酸在制備用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā) 生或發(fā)展的藥物中的用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領域，具體而言涉及多聚體丹酚酸，尤其是二聚體丹酚酸、三聚體 丹酚酸、四聚體丹酚酸在制備用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生的藥物中的用途。

【背景技術】
[0002] 眾所周之，丹參多酚酸（以下簡稱丹酚酸）是提取于唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bunge)的一類水溶性化合物，根據(jù)結(jié)構中苯環(huán)的數(shù)量可分為一聚體、二聚 體、三聚體和四聚體。其中，丹參素、原兒茶醛為一聚體的代表；迷迭香酸為二聚體的代表； 紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸C為三聚體的代表；丹酚酸B為四聚體的代表。這些代表性的化 合物的結(jié)構如圖1所示。
[0003] 主動脈瘤和主動脈夾層是主動脈病變的兩類重要疾病。主動脈瘤是主動脈壁出現(xiàn) 明顯的擴大，當發(fā)展到一定階段可破裂出血。主動脈夾層是主動脈內(nèi)血液沿血管內(nèi)膜撕裂 處流動，造成主動脈內(nèi)膜和中膜的分裂狀態(tài)，如不及時醫(yī)治可危及生命。主動脈瘤和主動脈 夾層的病因非常復雜，吸煙、高血壓和動脈粥樣硬化等是最常見的誘發(fā)因素。表現(xiàn)為中層和 外膜的細胞外基質(zhì)降解，動脈壁變薄及炎癥細胞的侵入?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)可降解細 胞外基質(zhì)，在主動脈瘤或主動脈夾層的形成過程中發(fā)揮重要作用。
[0004] 丹酚酸A是已知的對心血管保護有重要作用的化合物，溶于乙醇、乙醚，熔點為 315?323°C。對心絞痛及急性心肌梗塞、腦血栓形成的后遺癥、硬皮病、視網(wǎng)膜中央動脈栓 塞、神經(jīng)性耳聾、白噻氏綜合征及結(jié)節(jié)性紅斑等有一定效果，但尚未見丹酚酸A或其他丹酚 酸用于主動脈瘤或主動脈夾層治療的研究報道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本申請?zhí)峁┝艘环N多聚體丹酚酸，尤其是二聚體丹酚酸、三聚體丹酚酸、四聚體丹 酚酸在制備用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生或發(fā)展的藥物中的用途。
[0006] 優(yōu)選地，所述多聚體丹酚酸為二聚體丹酚酸、三聚體丹酚酸或四聚體丹酚酸。更優(yōu) 選地，所述二聚體丹酚酸為迷迭香酸，所述三聚體丹酚酸為丹酚酸C，紫草酸或丹酚酸A，所 述四聚體丹酚酸為丹酚酸B。進一步優(yōu)選地，所述多聚體丹酚酸為丹酚酸A或丹酚酸B。
[0007] -種藥物組合物，包括作為藥學活性物質(zhì)的多聚體丹酚酸，以及相關所需的輔劑 等，該藥物組合物可以用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生。
[0008] 優(yōu)選地，所述多聚體丹酚酸為二聚體丹酚酸、三聚體丹酚酸或四聚體丹酚酸。更優(yōu) 選地，所述二聚體丹酚酸為迷迭香酸，所述三聚體丹酚酸為丹酚酸C，紫草酸或丹酚酸A，所 述四聚體丹酚酸為丹酚酸B。進一步優(yōu)選地，所述多聚體丹酚酸為丹酚酸A或丹酚酸B。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0009] 圖1為代表性多聚體丹酚酸的化學結(jié)構圖；
[0010] 圖2為Biacore檢測數(shù)據(jù)圖；
[0011] 圖3為酶動力學實驗結(jié)果圖；
[0012] 圖4為主動脈瘤或主動脈夾層動物實驗結(jié)果的圖；
[0013] 圖5為收縮壓測定和血脂測定、血管病變程度的實驗結(jié)果圖；
[0014] 圖6為采用620M-DMT微血管張力測定的曲線圖；
[0015] 圖7為丹酚酸A改善損傷血管的組織學結(jié)構圖；
[0016] 圖8為明膠酶譜的方法評價丹酚酸A的酶抑制活性的實驗結(jié)果圖；
[0017] 圖9為對肝臟組織采用HE染色進行組織學評價的照片；
[0018] 圖10為小鼠糞便菌群培養(yǎng)的照片；
[0019] 圖11為小鼠主動脈血管結(jié)構的電鏡照片。

【具體實施方式】
[0020] 實驗實施例
[0021] 1、多聚體丹酚酸與MMP-9蛋白直接結(jié)合的Biacore檢測
[0022] 通過蛋白重組技術獲得MMP-9催化域蛋白，并驗證該蛋白具有降解膠原等底物的 能力，然后利用表面等離子共振技術（Biac 〇re3000儀器）考察評價多聚體丹酚酸中代表性 酚酸與MMP-9催化域蛋白的直接結(jié)合能力。
[0023] 2、酶動力學篩選試驗
[0024] 采用突光多肽thiopeptolide (購自Bachem Bioscienc)作為MMP-9的突光底物， 考察不同濃度丹酚酸(丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、紫草酸、原兒茶醛、丹參素和迷迭香酸） 對MMP-9的抑制活性，并利用雙倒數(shù)法進行數(shù)據(jù)分析，并計算Ki值評價多聚體丹酚酸對 MMP-9的抑制能力。
[0025] 3、主動脈瘤或主動脈夾層動物模型的制備和化合物處理
[0026] SPF級8周齡ΑΡ0Ε+小鼠57只，C57小鼠10只。ΑΡ0Ε+小鼠持續(xù)喂 食高脂飼料，采用異氟燒麻醉，皮下埋置ALZET緩釋泵（Micro-osmotic pump Modell004, Lot: 10221-09, Durect Corporation),維持血管緊張素 II 的釋放速度為 1. 1 μ g/hour，埋泵1周后進行腹腔注射給藥，埋泵4周后進行化合物藥效評價。試驗分為 以下六組：C57小鼠給予生理鹽水作為正常動物對照組（C57, η=10)，ΑΡ0Ε+小鼠給予生理 鹽水作為疾病模型鼠（n=12)，APOE-a小鼠每天給予10mg/kg丹酚酸Α(η=11)，ΑΡ0Ε+小鼠 每天給予20mg/kg SalA(n=12)，ΑΡ0Ε+小鼠每天給予10mg/kg強力霉素（η=11)，ΑΡ0Ε+小 鼠每天給予20mg/kg強力霉素（n=ll)。埋泵28天后進行小鼠眼眶取血，臟器稱重，組織凍 存，組織固定包埋等。動物實驗均通過上海藥物所動物學會獸醫(yī)護理、倫理福利專業(yè)委員會 準許。實驗人員具備實驗動物與動物實驗培訓合格證書。
[0027] 4、收縮壓測定和血脂測定
[0028] 于皮下埋置微量注射泵的第0周，第2周進行血壓檢測。收縮壓測定采用尾套 法，采用NIBP鼠尾無創(chuàng)血壓測量分析系統(tǒng)（上海奧爾科生物科技有限公司）將小鼠置于 37° C動物保溫毯上預熱10min，測量小鼠在安靜、清醒狀態(tài)下的尾動脈壓5次，取其平均 值。血脂的測定于取材前18小時禁食，采用眼眶取血，3000r/min離心分離血清，采用甘油 三脂（TG)和總膽固醇（TCH)測定試劑盒（浙江東甌生物工程有限公司）測定血清中甘油 三脂和總膽固醇的水平。
[0029] 5、血管病變程度的評價
[0030] 血管緊張素 II處理28天后，小鼠進行取材。主動脈直徑與C57對照小鼠相比擴 張彡150%(即血管直徑大于1. 2mm)便認為是主動脈瘤模型成立，并計算動脈瘤的發(fā)生率。 通過動物解剖和組織切片評價主動脈夾層的發(fā)生率。
[0031] 6、組織學分析
[0032] 主動脈取出后進行體式顯微鏡拍照，用4%多聚甲醛進行固定48h，而后進行石蠟 包埋。主動脈石蠟切片（3_)用于HE染色，天狼猩紅染色。
[0033] 7、DMT微血管張力測定實驗
[0034] 米用 62〇M_DMT 微血管張力測定系統(tǒng)（Danish Myo Technology A/ S, Aarhus, Denmark)。將兩根不銹鋼金屬絲穿過腎下動脈內(nèi)腔,兩根金屬絲分別固定于固定 架兩端從而將腎下動脈固定于固定架上。固定架的一端與微定位器相連，控制腎下動脈周 長；另一端與張力轉(zhuǎn)換器相連，用于測量血管張力變化。腎下動脈浸沒于充有95%0 2和5%〇)2 的混合氣和Krebs溶液的浴槽中，浴槽可加熱至37°C，腎下動脈可維持活性數(shù)小時。腎下動 脈被固定及平衡后，通過血管標準化程序測定微血管的長度-張力關系從而確定腎下動脈 最佳初始張力。每個血管環(huán)先用10 _5M苯腎上腺素收縮穩(wěn)定至平臺期，然后給予KT9 一 1(T5M乙酰膽堿測量各血管的舒張力。
[0035] 8、血清 MMP-2、MMP-9 的檢測
[0036] 明膠酶譜法檢測血清中MMP-2、MMP-9的活性。小鼠取血后于4 ° C，3000r/ min，15分鐘離心，取上清用于明膠酶譜實驗，上樣量含0. 375μ 1血清。電泳后，用含 有 2. 5%Tween20, lOmmol CaC12,1 μ mol ZnC12 和 50mmolTris-Cl (ρΗ7· 5)的洗脫液洗三 次，以洗去十二燒基硫酸納。然后用含 l%Tween20，10mmol CaCl2，lymol 2]1(]12和5〇1111]1〇1 Tris-Cl(pH7. 5)的孵育液于37° C孵育18小時，然后用考馬斯亮藍染液進行染色30分鐘， 而后用含5%冰醋酸和10%甲醇進行脫色，直到顯出底色，可顯示出分子量92KDa的MMP-9 酶原，分子量83KDa的活性MMP-9，72KDa的MMP-2酶原，64KDa的活性MMP-2，image pro plus4. 10版本的專業(yè)圖像分析軟件進行圖像分析，記錄積分光密度I0D。
[0037] 9、肝腎毒性檢測
[0038] 取適當大小的肝臟、腎臟組織迅速放入4%多聚甲醛中固定，48小時后進行脫水， 而后進行石蠟包埋、切片，HE染色，光學顯微鏡下采集圖像。
[0039] 10、小鼠糞便大腸桿菌檢測
[0040] 該部分實驗均使用C57小鼠，給藥8周后采用無菌容器留取新鮮糞便，將新鮮糞便 溶于無菌的生理鹽水，各組取相同重量的糞便于血平皿上均勻涂布，37° C培養(yǎng)18小時后 對大腸桿菌的菌落數(shù)目進行統(tǒng)計。
[0041] 11、透射電鏡檢測丹酚酸B對主動脈結(jié)構的保護作用
[0042] 主動脈瘤或主動脈夾層制備方法同上，丹酚酸B的給藥劑量為每天25mg/kg、 50mg/kg，給藥時程為一個月。試驗結(jié)束后，主動脈血管經(jīng)過戊二醛及四氧化鋨固定， LX-1112包埋，透射電鏡（Tecnail2BioTwin)觀察血管結(jié)構。
[0043] 12、統(tǒng)計學方法
[0044] 以上各組實驗檢測數(shù)據(jù)經(jīng)整理后用均值土標準差表示，用t檢驗作統(tǒng)計學處理。
[0045] 測試結(jié)果
[0046] 1、多聚體丹酚酸可與MMP-9直接結(jié)合
[0047] 表面等離子共振技術（Biacore)可以用來檢測小分子與蛋白的直接結(jié)合。KD為平 衡解離常數(shù)，用于評價結(jié)合能力。K D值依次為0.8ym〇l/L (丹酚酸A)，32.9ym〇l/L(丹酚 酸 B)，1. 13 μ mol/L (丹酚酸 C)，10. 7 μ mol/L (迷迭香酸），66. 2 μ mol/L (紫草酸)，丹參素 和原兒茶醛未見明顯的結(jié)合活性（圖2)。圖2中數(shù)據(jù)顯示代表性的二聚體丹酚酸、三聚體丹 酚酸和四聚體丹酚酸與MMP-9可直接結(jié)合，而一聚體丹酚酸對MMP-9無結(jié)合能力。
[0048] 2、多聚體丹酚酸對MMP-9的抑制類型為競爭性抑制。
[0049] 采用酶動力學實驗檢測多聚體丹酚酸對MMP-9的抑制活性和抑制類型。圖 3為酶動力學實驗結(jié)果圖，其中雙倒數(shù)曲線（圖3A)的分析顯示多聚體丹酚酸的抑 制類型為競爭型。Ki值用于評價酶抑制活力（圖3B)，分別為5. 74±1. 15 μ mol/ L(丹酚酸△)，64.68±38.44以111〇1/1(丹酚酸出，110.43±33.06以111〇1/1(丹酚酸 〇, 125. 78±8· 73ymol/L(迷迭香酸）and324. 25±132· 15ymol/L(紫草酸），說明二聚體、 三聚體、四聚體丹酚酸的MMP-9抑制活性顯著。實驗結(jié)果表明多聚體丹酚酸對MMP-9有非 常好的抑制活性，其中三聚體、四聚體活性最明顯，一聚體丹酚酸無抑制活性。
[0050] 3、丹酚酸A對小鼠血脂、血壓無影響
[0051] ΑΡ0Ε+小鼠皮下埋泵Ang 1128天用于研究丹酚酸A的保護作用。圖4(A)顯示各 組體重在給藥前后無變化。圖4為主動脈瘤或主動脈夾層動物實驗結(jié)果的圖，其中圖4(B) 顯示ΑΡ0Ε+小鼠收縮壓在Ang II埋泵后2周收縮壓較0周明顯升高（122.4±10.6mmHg 比148±8. 14mmHg)，且有顯著性差異（P < 0. 05)，C57小鼠血壓在整個實驗階段無明 顯波動。圖4 (C)和4 (D)顯示ΑΡ0Ε+小鼠較C57小鼠總膽固醇（102. 35 ± 1. 16mmol/ 1 比 642.80±20.99mmol/l，P 彡 0.05)和總甘油三脂（28.54±6.79mmol/l 比 47. 37±15. 07mmol/l，P<0. 05)明顯升高且有顯著性差異。但丹酚酸A在檢測期間對血 壓、血脂均無明顯影響。該實驗結(jié)果表明丹酚酸A對主動脈瘤或主動脈夾層模型動物的基 本情況的影響：（A)丹酚酸A對動物體重無明顯影響，（B)丹酚酸A對動物血壓無明顯影響， (C)丹酚酸A對動物總膽固醇無明顯影響，（D)丹酚酸A對甘油三酯無明顯影響。研究結(jié)果 用均值土標準差表不，*代表與對照相比P〈〇. 05。
[0052] 4、丹酚酸A降低主動脈瘤及主動脈夾層的發(fā)生率且減輕其嚴重性
[0053] 圖5表明丹酚酸A給藥后明顯降低ΑΡ0Ε+小鼠動脈瘤的發(fā)生率（圖5A，66. 67比 91. 67%)，也顯示抑制動脈夾層發(fā)生的趨勢（圖5B，25比33. 3%)，最大外直徑較對照組比明 顯降低（圖5C，1. 90mm比1. 55mm，P < 0. 05)。按主動脈損傷的嚴重程度，將動脈瘤按如下 標準分成五個級別（圖:0型，沒有動脈瘤發(fā)生；I型，主動脈腎上動脈部位擴張但沒有 血栓形成；II型，腎上動脈部位有重構現(xiàn)象且經(jīng)常伴有血栓的存在；III型，在II型的基礎 上有明顯的球狀膨脹且含有血栓；IV型，在腎上動脈區(qū)域有多個動脈瘤存在且含有血栓。 ΑΡ0Εν_對照小鼠多發(fā)生在II型、III型、IV型，與之相比丹酚酸A給藥組多為I型，表明丹 酚酸A降低Ang II誘導的主動脈損傷的嚴重程度（圖5E)。丹酚酸A顯著降低主動脈瘤、 主動脈夾層的發(fā)生和主動脈的損傷程度。圖5的實驗數(shù)據(jù)證明丹酚酸A對主動脈損傷的改 善作用。其中圖5(A)表明丹酚酸A能夠抑制主動脈瘤的形成；圖5(B)表明丹酚酸A能夠 抑制主動脈夾層的形成；圖5 (C)表明丹酚酸A可以降低主動脈最大外直徑，且有顯著性差 異；圖5(D)為主動脈損傷嚴重程度分型的代表動脈圖，從0型到IV型嚴重程度逐級提高； 圖5 (Ε)說明丹酚酸Α降低主動脈損傷的嚴重程度。研究結(jié)果用均值土標準差表示，*代 表 Ρ〈0· 05。
[0054] 5、丹酚酸Α給藥后明顯改善腎下動脈的舒張作用
[0055] 腎下動脈被固定及平衡后，每個血管環(huán)先用10^ 5M苯腎上腺素收縮穩(wěn)定至平臺 期，然后給予10^9?10iM乙酰膽堿測量各血管的舒張能力，圖6為采用620M-DMT微血 管張力測定的曲線圖；該曲線圖數(shù)據(jù)顯示丹酚酸A給藥組及強力霉素給藥組對血管的舒 張作用均高于對照組，丹酚酸A20mg/kg組于10^ 6?1(Τ 5M濃度乙酰膽堿時體現(xiàn)較對照組 有更好的舒張作用，與C57組相當。由此可見，丹酚酸A對血管的舒張功能有一定的保護作 用。
[0056] 6、丹酚酸A明顯改善主動脈組織結(jié)構的完整性
[0057] 圖7為丹酚酸A改善損傷血管的組織學結(jié)構圖。主動脈瘤或主動脈夾層表現(xiàn)為中 層和外膜的細胞外基質(zhì)降解，血管中層細胞增殖，動脈壁變薄及炎癥細胞的浸入。基質(zhì)金屬 蛋白酶（MMPs)可降解細胞外基質(zhì)，在主動脈瘤或主動脈夾層的形成過程中發(fā)揮重要作用。 本實驗將主動脈切片后用于HE染色（圖7A)，模型動物組血管細胞排列凌亂，相互間的距 離參差不齊，且細胞核大小不均，核染色深淺不一。丹酚酸A給藥組，特別是20mg/kg丹酚 酸A給藥組的血管細胞排列相對整齊，細胞大小均勻，染色深淺相對一致，說明血管的結(jié)構 完整，丹酚酸A明顯改善血管內(nèi)外三層結(jié)構的完整性，細胞排列相對規(guī)則。天狼星紅用于對 膠原進行染色（圖7B)，可見膠原明顯深染，模型動物的血管各層之間間隔距離大小不一，有 多處出現(xiàn)斷裂現(xiàn)象，而丹酚酸A給藥組可見血管各層相對均勻一致，各層之間距離基本維 持穩(wěn)定，基本未見明顯的斷裂之處，說明丹酚酸A處理組的血管外膜結(jié)構較為完整，各層結(jié) 構均勻整齊。
[0058] 7、圖8為明膠酶譜的方法評價丹酚酸A的酶抑制活性的實驗結(jié)果圖；丹酚酸A 明顯抑制主動脈瘤或主動脈夾層小鼠血清中MMP-9活性。采用明膠酶譜對血清中MMP-2， MMP-9的活性進行檢測和評價。如圖8所示，丹酚酸A對MMP-9有明顯的抑制作用。
[0059] 8、丹酚酸A無明顯肝毒性
[0060] 圖9為對肝臟組織采用HE染色進行組織學評價的照片，由圖9可見，正常對照組 肝組織染色均勻，細胞排列整齊有序。與C57正常對照組相比，強力霉素20mg/kg組明顯可 見肝細胞腫脹、肝血竇擠壓、小葉結(jié)構改變。而高、低丹酚酸A給藥組無明顯肝臟毒性?？?見，丹酚酸A對肝組織無明顯毒性，而陽性MMP抑制劑強力霉素呈現(xiàn)明顯肝毒性。
[0061] 9、丹酚酸A未見明顯菌群失調(diào)副作用
[0062] 對各組小鼠的糞便進行菌群培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，強力霉素（20mg/kg)組小鼠腸道內(nèi)小腸細 菌的數(shù)量明顯減少，腸道內(nèi)正常菌群的平衡遭到破壞，出現(xiàn)明顯菌群失調(diào)，而丹酚酸A無此 副作用。具體測試結(jié)果示于圖10,實驗結(jié)果表明丹酚酸A無誘導菌群失調(diào)的副作用，而廣譜 MMP抑制劑強力霉素則導致明顯的菌群失調(diào)。
[0063] 10、丹酚酸B對主動脈瘤或主動脈夾層具有防治作用
[0064] 采用電鏡對小鼠的主動脈血管的結(jié)構進行細致評價（圖11)，圖11的電鏡照片顯 示丹酚酸B可明顯改善損傷小鼠主動脈的細胞結(jié)構（保護平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞），改善膠 原和彈力蛋白層的結(jié)構完整性。動物模型的制備方法如前所訴，檢測方法為電鏡。丹酚酸 B明顯改善主動脈內(nèi)皮細胞、中間層、外膜的組織結(jié)構的完整性。
[0065] 11、結(jié)論
[〇〇66] 基質(zhì)金屬蛋白酶，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶_9在主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生中 起到非常關鍵的作用。多聚體丹酚酸表現(xiàn)出明顯的MMP-9抑制活性，代表性三聚體化合物 丹酚酸A、四聚體化合物丹酚酸B皆在動物模型上表現(xiàn)出明顯的疾病防治效果，說明多聚體 丹酚可用于主動脈瘤或主動脈夾層的預防和治療。
【權利要求】
1. 多聚體丹酚酸在制備用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生的藥物中的用途。
2. 根據(jù)權利要求1所述的用途，其中，所述多聚體丹酚酸為二聚體丹酚酸、三聚體丹酚 酸或四聚體丹酚酸。
3. 根據(jù)權利要求2所述的用途，其中，所述二聚體丹酚酸為迷迭香酸，所述三聚體丹酚 酸為丹酚酸C、紫草酸或丹酚酸A，所述四聚體丹酚酸為丹酚酸B。
4. 根據(jù)權利要求1所述的用途，其中，所述多聚體丹酚酸為丹酚酸A或丹酚酸B。
5. -種藥物組合物，包括作為藥學活性物質(zhì)的多聚體丹酚酸，以及相關所需的輔劑等， 該藥物組合物可以用于抑制主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生。
6. 根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其中，所述多聚體丹酚酸為二聚體丹酚酸、三聚 體丹酚酸或四聚體丹酚酸。
7. 根據(jù)權利要求6所述的用途，其中，所述二聚體丹酚酸為迷迭香酸，所述三聚體丹酚 酸為丹酚酸C、紫草酸或丹酚酸A，所述四聚體丹酚酸為丹酚酸B。
8. 根據(jù)權利要求5所述的用途，其中，所述多聚體丹酚酸為丹酚酸A或丹酚酸B。
【文檔編號】A61P9/00GK104055760SQ201310087144
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2013年3月18日 優(yōu)先權日:2013年3月18日
【發(fā)明者】果德安, 姜寶紅 申請人:中國科學院上海藥物研究所