專利名稱：新穎化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT)抑制活性的新穎化合物，其中該鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運體位于小腸及腎臟中。
背景技術(shù)：
雖然飲食治療與運動治療在糖尿病的治療中是必需的，但當這些治療不足以控制病癥時，則須另外使用胰島素與口服抗糖尿病藥劑。目前作為抗糖尿病藥劑使用的有雙胍類化合物、磺酰尿素類化合物、胰島素阻抗改善劑及a —葡糖苷酶抑制劑。然而，這些抗糖尿病藥劑卻有各種不同副作用。例如，雙胍類化合物造成乳酸酸中毒、磺酰尿素類化合物造成顯著的低血糖癥、胰島素阻抗改善劑造成水腫與心臟衰竭，及a —葡糖苷酶抑制劑造成腹脹與腹瀉。在此情況下，期望可研究出用于治療糖尿病且不具有這些副作用的新型藥物。近來，已有報告指出高血糖與糖尿病的發(fā)病與進行性損傷有關(guān)，即葡萄糖毒性理論。也就是說，慢性高血糖癥會誘使胰島素分泌減少并進一步減低胰島素敏感性，結(jié)果導致血糖濃度增加以致于使糖尿病自身惡化(self — exacerbated)[參見Diabetologia, vol.28, p.119 (1985) ；Diabetes Care, vol.13，p.610 (1990)等]。因此，通過治療高血糖癥，可以阻斷上述的自身惡化循環(huán)，從而可預防或治療糖尿病。治療高血 糖癥的方法之一，是將過量的葡萄糖直接分泌至尿液中使血糖濃度正常化。例如，通過抑制腎臟近曲小管的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運體，使腎臟的葡萄糖再吸收作用受到抑制，從而促使葡萄糖分泌至尿液中，以降低血糖量。事實上，經(jīng)證實使用具有SGLT抑制活性的根皮酯(phlorizin)連續(xù)經(jīng)皮下投藥至糖尿病動物模型,可使高血糖正?；⒀撬介L時間維持在正常值，由此改善胰島素分泌及胰島素阻抗[參見Journal ofClinical Investigation, vol.79, p.1510 (1987) ; ibid., vol.80, p.1037 (1987) ; ibid., vo
1.87，p.561(1991)，等]。此外，使用SGLT抑制劑處理糖尿病動物模型一段長時間，可改善動物的胰島素分泌反應(yīng)及胰島素敏感性，且不會對腎臟造成任何不良影響或使電解質(zhì)的血水平不平衡，因此，可以預防糖尿病腎病及糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病與進程[參見Journal of Medicinal Chemistry, vol.42，p.5311(1999);British Journal of Pharmacology, vol.132, p.578(200I),等]°由上述可知，可以預期SGLT抑制劑通過降低糖尿病患者的血糖水平來改善胰島素分泌與胰島素阻抗并進而預防糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病與進程。W001/27128公開一種具有以下結(jié)構(gòu)的芳基C 一葡萄糖化合物。
權(quán)利要求
1.一種如下式的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)是可視需要被I至5個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和的單環(huán)雜環(huán):齒原子、硝基、氰!基、氧代基、輕基、疏基、駿基、橫酸基、焼基、稀基、塊基、環(huán)焼基、亞環(huán)焼基甲基、環(huán)稀基、環(huán)塊基、芳基、雜環(huán)基、焼氧基、稀基氧基、塊基氧基、環(huán)焼基氧基、環(huán)稀基氧基、環(huán)塊基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、焼酸基、稀基擬基、塊基擬基、環(huán)焼基擬基、環(huán)稀基擬基、環(huán)塊基擬基、芳基擬基、雜環(huán)基擬基、焼氧擬基、稀基氧基擬基、塊基氧基擬基、環(huán)焼基氧基擬基、環(huán)稀基氧基擬基、環(huán)塊基氧基擬基；芳基氧基擬基、雜環(huán)基氧基擬基、焼酸基氧基、稀基擬基氧基、塊基擬基氧基、環(huán)焼基擬基氧基、環(huán)稀基擬基氧基、環(huán)塊基擬基氧基、芳基擬基氧基、雜環(huán)基擬基氧基、焼硫代基、稀基硫代基、塊基硫代基、環(huán)焼基硫代基、環(huán)稀基硫代基、環(huán)塊基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氣基、單一或一一焼氨基、單一或二一烷?；被我换蚨煌檠豸驶被?、單一或二一芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基磺?；被?、芳基亞磺?；被?、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、單一或二一烷基氨基甲?；?、單一或二一芳基氨基甲?；⑼榛鶃喕酋；⑾┗鶃喕酋；⑷不鶃喕酋；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烯基亞磺?；?、環(huán)炔基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；㈦s環(huán)基亞磺?；⑼榛酋；?、烯基磺酰基、炔基磺?；h(huán)烷基磺?；?、環(huán)烯基磺酰基、環(huán)炔基磺酰基、芳基磺酰基及雜環(huán)基磺?；?； 該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被I至5個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán):鹵原子、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、橫酸基、焼基、稀基、塊基、環(huán)焼基、亞環(huán)焼基一甲基、環(huán)稀基、環(huán)塊基、芳基、雜環(huán)基、焼氧基、稀基氧基、塊基氧基、環(huán)焼基氧基、環(huán)稀基氧基、環(huán)塊基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、焼酰基、烯基羰基、炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基一羰基、環(huán)炔基一羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、焼氧擬基、稀基氧基擬基、塊基氧基一擬基、環(huán)焼基氧基擬基、環(huán)稀基氧基一擬基、環(huán)塊基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷?；趸⑾┗驶趸?、炔基羰基氧基、環(huán)一燒基擬基氧基、環(huán)稀基擬基氧基、環(huán)一塊基擬基氧基、芳基擬基氧基、雜環(huán)基一擬基氧基、燒硫代基、稀基硫代基、塊基硫代基、環(huán)燒基硫代基、環(huán)稀基硫代基、環(huán)塊基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單_或二 _燒氨基、單一或二一燒?；话被我换蚨粺豸驶被?、單一或二一芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基一磺?；被?、芳基亞磺酰基氨基、芳基磺?；被?、氨基甲?；?、單一或二一烷基氨基甲?；?、單一或二一芳基氨基甲酰基、烷基亞磺?；?、烯基亞磺酰基、炔基亞磺酰基、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)一烯基亞磺酰基、環(huán)炔基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜環(huán)基亞磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺?；?、炔基磺?；?、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)一烯基磺酰基、環(huán)炔基磺?；?、芳基磺?；半s環(huán)基磺酰基；及 該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視 需要被I至5個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán):齒原子、硝基、氛基、輕基、疏基、竣基、橫酸基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、環(huán)稀基、環(huán)塊基、芳基、雜環(huán)基、燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基氧基、環(huán)塊基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、燒酸基、稀基擬基、塊基擬基、環(huán)燒基擬基、環(huán)稀基擬基、環(huán)塊基擬基、芳基擬基、雜環(huán)基擬基、燒氧擬基、稀基氧基擬基、塊基氧基擬基、環(huán)燒基氧基擬基、環(huán)稀基氧基擬基、環(huán)塊基氧基擬基；芳基氧基擬基、雜環(huán)基氧基擬基、燒酸基氧基、稀基擬基氧基、塊基擬基氧基、環(huán)燒基擬基氧基、環(huán)稀基擬基氧基、環(huán)塊基擬基氧基、芳基擬基氧基、雜環(huán)基擬基氧基、燒硫代基、稀基硫代基、塊基硫代基、環(huán)燒基硫代基、環(huán)烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單一或二一烷氨基、單一或二一烷?；被?、單一或二一烷氧羰基氨基、單一或二一芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基磺酰基氨基、芳基亞磺酰基氨基、芳基磺?；被?、氨基甲酰基、單一或二一烷基氨基甲酰基、單一或二一芳基氨基甲?；⑼榛鶃喕酋；?、烯基亞磺酰基、炔基亞磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烯基亞磺?；?、環(huán)炔基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜環(huán)基亞磺?；?、烷基磺?；⑾┗酋；⑷不酋；h(huán)烷基磺?；h(huán)烯基磺酰基、環(huán)炔基磺?；?、芳基磺?；半s環(huán)基橫酸基、亞燒基、亞燒基氧基、亞燒基_■氧基及亞稀基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被I至3個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán):齒原子、輕基、燒氧基、燒基、齒代燒基、齒代燒氧基、輕燒基、燒氧基燒基、燒氧基燒氧基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、環(huán)稀基、環(huán)燒氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單一或二一烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單一或二一烷基氨基甲酰基、烷?；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被⑼榛鶃喕酋；?、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜環(huán)基及氧代基； 該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán):鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代燒基、齒代燒氧基、輕燒基、燒氧基燒基、燒氧基燒氧基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單一或二一烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單一或二一烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺?；被⒎蓟酋；被?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s環(huán)基及氧代基；以及 該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被I至3個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán):齒原子、輕基、燒氧基、燒基、齒代燒基、齒代燒氧基、輕燒基、燒氧基燒基、燒氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單一或二一烷氨基、烷?；被⑼檠豸驶被?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；我换蚨煌榛被柞；?、烷?；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被⑼榛鶃啓M酸基、燒基橫酸基、芳基橫酸基、雜環(huán)基、亞燒基、亞燒基氧基、亞燒基_■氧基及亞稀基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán):齒原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、氨基、單一或二一烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、氨基磺?；我换蚨煌榛话被酋；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單一或二一烷基氨基甲?；⑼榛酋；被⒈交?、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺?；?、雜環(huán)基及氧代基； 該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被I至3個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和桐和雜雙環(huán):齒原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、燒硫代基、燒基橫酸基、燒基亞橫酸基、氣基、單一或_二 一燒氣基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、氨基磺?；我换蚨煌榛被酋；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單一或二一烷基氨基甲?；?、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺酰基、雜環(huán)基及氧代基；以及 該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán):齒原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、烷氧基、烷?；?、烷硫代基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基、單一或二一烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨基磺酰基、單一或二一烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；我换蚨煌榛被柞；?、烷基磺?；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基橫酸基、雜環(huán)基、亞燒基及亞稀基； 其中，該位于不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)及苯環(huán)上的取代基可再被由I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代:鹵原子、羥基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、齒代烷氧基、烷?；?、烷硫代基、烷基磺?；?、單一或二一烷氨基、羧基、烷氧羰基、苯基、亞燒基_二氧基、亞燒基氧基及氧代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán):鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷?；?、單一或二一烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單一或二一烷基氨基甲?；?、苯基、雜環(huán)基及氧代基； 該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán):鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、單一或二一烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單一或二一烷基氨基甲?；?、苯基、雜環(huán)基及氧代基；以及 該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán):鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷?；?、單一或二一烷氨基、烷?；被⑼檠豸驶被?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單一或二一烷基氨基甲酰基、苯基、雜環(huán)基、亞燒基及亞稀基； 其中，該位于不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)及苯環(huán)上的取代基可再被由I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代:鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷?；我换蚨煌榘被?、羧基、羥基、苯基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基及燒氧擬基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A與環(huán)B表示: (1)環(huán)A為可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán):1 原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、烷?；?、烷硫代基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨基、單一或二一烷氨基、氨基磺?；?、單一或二一烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單一或二一烷基氨基甲?；?、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺?；㈦s環(huán)基及氧代基，及 環(huán)B為分別可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)或苯環(huán):齒原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、燒酸基、燒硫代基、燒基橫酸基、燒基亞橫酸基、氣基、單一或二一烷氨基、氨基磺?；?、單一或二一烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單一或二一烷基氨基甲?；⑼榛酋；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；?、雜環(huán)基、亞燒基及亞稀 基；或 (2)環(huán)A為可視需要被I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán):齒原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、燒酸基、烷硫代基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、氨基、單一或二一烷氨基、烷?；被?、氨基磺?；?、單一或二一烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單一或二一烷基氨基甲酰基、烷基橫酸基氣基、苯基、苯氧基、苯基橫酸基氣基、苯基橫酸基、雜環(huán)基、亞燒基及亞稀基，以及 環(huán)B為分別可視需要被1至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和桐和雜雙環(huán):齒原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、燒酸基、燒硫代基、燒基橫酸基、燒基亞橫酸基、氣基、單一或_■ 一燒氨基、氨基磺?；?、單一或二一烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單一或二一烷基氨基甲?；⑼榛酋；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺酰基、雜環(huán)基、亞燒基及氧代基； 其中，該位于環(huán)A及環(huán)B上的取代基可再被由I至3個分別獨立選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代:齒原子、氛基、燒基、齒代燒基、燒氧基、齒代燒氧基、燒酸基、單一或 一燒氣基、竣基、輕基、苯基、亞燒基_■氧基、亞燒基氧基及燒氧擬基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，Y為一CH2 -且表示連結(jié)于環(huán)A的3 —位，而X則位于I —位， 環(huán)A為被I至3個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán):低級烷基、鹵代低級燒基、齒原子、低級燒氧基、苯基及低級亞稀基，以及 環(huán)B為分別被I至3個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和桐和雜雙環(huán):低級燒基、齒代低級燒基、苯基一低級燒基、齒原子、低級燒氧基、齒代低級烷氧基、苯基、齒苯基、氰基苯基、低級烷基苯基、齒代低級烷基苯基、低級烷氧基苯基、鹵代低級烷氧基苯基、低級亞烷基二氧基苯基、低級亞烷基氧基苯基、單一或二一低級烷基氨基苯基、雜環(huán)基、齒雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級烷基雜環(huán)基、低級烷氧基雜環(huán)基及單一或二一低級烷基氨基雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，Y為一CH2 -且連結(jié)于環(huán)A的3 —位，而X則位于I —位， 環(huán)A為被I至3個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán):低級燒基、齒原子、低級燒氧基及氧代基，以及 環(huán)B為(a)被I至3個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán):低級烷基、齒代低級燒基、齒原子、低級燒氧基、齒代低級燒氧基、苯基、齒苯基、氰1基苯基、低級燒基苯基、齒代低級燒基苯基、低級燒氧基苯基、齒代低級燒氧基苯基、雜環(huán)基、齒雜環(huán)基、氰1基雜環(huán)基、低級烷基雜環(huán)基、低級烷氧基雜環(huán)基或(b)分別被I至3個選自下列基團所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán):低級烷基、鹵代低級烷基、鹵原子、低級燒氧基、齒代低級燒氧基、苯基、齒苯基、氛基苯基、低級燒基苯基、齒代低級燒基苯基、低級烷氧基苯基、齒代低級烷氧基苯基、雜環(huán)基、齒雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級烷基雜環(huán)基及低級燒氧基雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該不飽和單環(huán)雜環(huán)為呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氫異噁唑、二氫吡啶或噻唑；以及 該不飽和稠和雜雙環(huán)為二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩或二氫異喹啉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽類或其前藥，其中，環(huán)A為
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，Rla、R2a、R'Rlb、R2b及R3b各自分別獨立為氫原子、齒原子、低級烷基、齒代低級烷基、低級烷氧基或苯基；R4a及R5a各自分別獨立為:氫原子，鹵原子，低級烷基，鹵代低級烷基，苯基一低級烷基，視需要被齒原子、氰1基、低級燒基、齒代低級燒基、低級燒氧基、齒代低級燒氧基、亞甲基二氧基、亞乙氧基或單一或二一低級烷基氨基取代的苯基，或視需要被鹵原子、氰基、低級烷基或低級烷氧基取代的雜環(huán)基，或R4a及R5a的末端相互結(jié)合形成低級亞烷基；以及 R4b、R5b、R4c及Rfc各自分別獨立為氫原子、鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基或齒代低級燒氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)B為
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A為
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，R4aS視需要被齒原子、氰1基、低級燒基、齒代低級燒基、低級燒氧基或齒代低級燒氧基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級烷基或低級烷氧基取代的雜環(huán)基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該雜環(huán)基為噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基或四唑基。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物、其醫(yī)藥t可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A為
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該化合物選自下列所構(gòu)成的組中: I — ( P — D —卩比喃葡萄糖基)一4 —氯一3 — (6 —乙基苯并[b]噻吩一2 —基甲基)苯； I — ( P — D —批喃葡萄糖基)一4 —氯一3 — [5 — (5 —噻唑基)一2 —噻吩基甲基]苯； I 一( P — D 一卩比喃葡萄糖基)一 4 一氯一 3 —(5 —苯基一 2 —噻吩基一甲基)苯；I 一( P — D 一批喃葡萄糖基)一 4 一甲基一 3 — [5 —(4 一氟苯基)一 2 —噻吩基甲基]苯； I — ( ^ — D —批喃葡萄糖基)一4 —氯一3 — [5 — (2 —卩密唳基)一2 —噻吩基甲基]苯； I — ( P — D —批喃葡萄糖基)一4 —甲基一3 — [5— (2 —卩密唳基)一2 —噻吩基甲基]苯； I 一( P — D 一卩比喃葡萄糖基)一 4 一氯一 3 — [5 —(3 —氰基苯基)一 2 —噻吩基甲基]苯； I 一( P — D 一卩比喃葡萄糖基)一 4 一氯一 3 — [5 —(4 一氰基苯基)一 2 —噻吩基甲基]苯； I — ( ^ — D —批喃葡萄糖基)一4 —甲基一3 — [5 — (6 —氟一2 —批P定基)一2 —噻吩基甲基]苯； I — (@ — D —批喃葡萄糖基)一4 —氯一3 — [5 — (6 —氟一2 —批P定基)一2 —噻吩基甲基]苯； I — ( P — D —批喃葡萄糖基)一4 —甲基一3 — [5 — (3 —二氟甲基一苯基)一2 —噻吩基甲基]苯； 其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及 其前藥。
18.—種醫(yī)藥組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項所述的化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽、或其前藥，以及醫(yī)藥上可接受的載劑或稀釋劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，其中還含有另一種抗糖尿病藥物。
20.一種用于治療或延緩下列病癥的進展或發(fā)病的方法:糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、延遲性傷口愈合、胰島素阻抗、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸的血水平過高、甘油的血水平過高、高血脂癥、肥胖癥、高甘油三脂血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或高血壓，包括對需要治療的哺乳動物投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥。
21.一種治療第I及第2型糖尿病的方法，包括對需要治療的哺乳動物單獨投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，或者與其他抗糖尿病劑、用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥樣硬化劑及/或高血脂癥藥劑聯(lián)合投藥。
22.—種如下式的化合物:
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中，該酯為如下式的化合物:
24.—種如下式的化合物:
25.一種如式(II 一 a)的化合物:
26.一種用于制備式I化合物的方法:
27.一種用于制備式I 一 a化合物的方法:
28.一種用于制備式I 一 a化合物的方法:
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎化合物。一種如下式(1)所示的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中環(huán)A與環(huán)B是(1)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；(2)環(huán)A為可視需要被取代的苯環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，或(3)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，且環(huán)B分別獨立為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；X為碳原子或氮原子；Y為－(CH2)n－(n表示1或2)。
文檔編號A61P9/10GK103214471SQ20131009040
公開日2013年7月24日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月1日
發(fā)明者野村純弘, 川西英治, 植田喜一郎 申請人:田邊三菱制藥株式會社