專利名稱：包含依托泊苷的滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及一種滴丸，具體地，是包含依托泊苷包合物的滴丸。
背景技術(shù)：
滴丸劑具有如下一些特點(diǎn):1、設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動(dòng)保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；2、工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時(shí)間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；3、基質(zhì)容納液態(tài)藥物量大，故可使液態(tài)藥物固化；4、用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)。包合物具有以下優(yōu)點(diǎn):掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性。依托泊苷(etoposide)為一半合成鬼白毒素衍生物，具有廣譜抗腫瘤活性，臨床用于治療急性白血病、睪丸癌及小細(xì)胞肺癌。但依托泊苷口服制劑的絕對(duì)生物利用度只有25% 75%。依托泊苷的水溶性差及在酸性介質(zhì)中分解為無活性產(chǎn)物是造成其口服制劑生物利用度低的主要原因。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有依托泊苷制劑穩(wěn)定性差、生物利用度低的缺點(diǎn)，發(fā)明了依托泊苷包合物滴丸。本申請(qǐng)先將依托泊苷制備成包合物，然后再制備成滴丸，將包合與滴丸技術(shù)合二為一，發(fā)揮兩方面的優(yōu)點(diǎn)。依托泊苷包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為依托泊苷，包合材料為α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精的一種或幾種?；钚猿煞峙c包合材料的重量比例為3:1-1:3。依托泊苷包合物的制備方法包括:(1)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將依托泊苷與α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精的一種或幾種反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或(2)以固體形式，將依托泊苷與α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β -環(huán)糊精的一種或幾種反應(yīng)；或(3)依托泊苷與α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精的一種或幾種反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。將上述制備得到的依托泊苷包合物過100-200目篩，與基質(zhì)和穩(wěn)定劑混合成固體分散體系，在70±5°C下滴入0-20°C的冷凝液，吸附冷凝液，滴丸經(jīng)干燥，即得。本發(fā)明所指的基質(zhì)包括聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸等一種或兩種的混合物。申請(qǐng)人:意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基質(zhì)選用聚乙二醇6000和泊洛沙姆的組合物，并且二者的重量比例為65:35時(shí)，制得的滴丸成丸、圓整度最好。本發(fā)明所指的穩(wěn)定劑包括磷酸鹽的PH緩沖對(duì)，如磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉；磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀。本發(fā)明所指的冷凝液包括冷凝液二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油等。本發(fā)明所述計(jì)量均為重量。實(shí)施例1滴丸的處方為(按重量計(jì)):依托泊苷包合物(依托泊苷:羥丙基β -環(huán)糊精為1: 3) 4g聚乙二醇6000+泊洛沙姆的組合物(二者的重量比例為65:35) 7.9g磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀 0.1g冷凝液為液體石蠟。制備方法:1.按照下述方法制備依托泊苷包合物:(I)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按比例，將依托泊苷與羥丙基β-環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或(2)以固體形式，將依托泊苷與羥丙基β-環(huán)糊精反應(yīng)；或(3)依托泊苷與羥丙基β -環(huán)糊精反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。2.將依托泊苷包合物粉碎過100-200目篩；將聚乙二醇6000、泊洛沙姆、磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀研磨混合均勻，在水溶上加熱熔融，并混勻；將依托泊苷包合物加入聚乙二醇6000、泊洛沙姆、磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀的熔融物中，混勻，傾入料液槽中，保持溫度65-750C10分鐘，將上述藥液滴入0-20°C的液體石蠟中形成滴丸，吸除冷凝液，干燥滴丸，包裝。實(shí)施例2滴丸的處方為(按重量計(jì)):依托泊苷包合物(依托泊苷:羥丙基β -環(huán)糊精為1: 3) 4g聚乙二醇60007.9g磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀0.1g
冷凝液為液體石蠟。制備方法同上。實(shí)施例3滴丸的處方為(按重量計(jì)):依托泊苷包合物(依托泊苷:羥丙基β -環(huán)糊精為1: 3) 4g泊洛沙姆7.9g磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀0.1g冷凝液為液體石蠟。制備方法同上。實(shí)施例4滴丸的處方為(按重量計(jì)):依托泊苷包合物(依托泊苷:羥丙基β -環(huán)糊精為1: 3) 4g
聚氧乙烯單硬脂酸酯7.9g磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀 0.1g冷凝液為液體石臘。制備方法同上。對(duì)照組I滴丸的處方為(按重量計(jì)):依托泊苷4g 聚乙二醇60007.9g磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀 0.1g冷凝液為液體石蠟。制備方法同上。對(duì)照組2滴丸的處方為(按重量計(jì)):依托泊苷4g泊洛沙姆7.9g磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀 0.1g冷凝液為液體石蠟。制備方法同上。依托泊苷包合物滴丸實(shí)驗(yàn)結(jié)果按中國藥典(2000版)的方法檢測滴丸的光滑圓整率和溶散時(shí)限，結(jié)果見表1.
表I
權(quán)利要求
1.一種滴丸，其中活性成分為依托泊苷。
2.如權(quán)利要求1所述的滴丸，其中依托泊苷為包合物，包合材料為α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基β_環(huán)糊精，羥丙基β_環(huán)糊精的一種或幾種，依托泊苷與包合材料的重量比例為 3:1-1:3。
3.如權(quán)利要求2所述的滴丸，其中滴丸包括依托泊苷包合物，基質(zhì)、穩(wěn)定劑。
4.如權(quán)利要求3所述的滴丸，其中基質(zhì)包括聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸等一種或兩種的混合物；穩(wěn)定劑包括磷酸鹽的PH緩沖對(duì)，如磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉；磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀。
5.如權(quán)利要求4所述的滴丸，其中滴丸基質(zhì)為照聚乙二醇6000和泊洛沙姆的組合物，二者的重量比例為65:35。
6.如權(quán)利要求4所述的滴丸，其中滴丸的處方為(按重量計(jì)): 依托泊苷包合物(依托泊苷:羥丙基β -環(huán)糊精為1:3)4g 聚乙二醇6000+泊洛沙姆的組合物(二者的重量比例為65:35) 7.9g 磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀0.1g 冷凝液為液體 石臘。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及一種滴丸，具體地，是包含依托泊苷包合物的滴丸。
文檔編號(hào)A61K47/34GK103142523SQ20131009250
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月21日
發(fā)明者王明剛, 陳陽生, 任莉 申請(qǐng)人:青島正大海爾制藥有限公司