專利名稱：一種快速崩解片劑及其低溫壓制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑及制備方法領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種在低溫環(huán)境下將含有藥物和必要輔料的冰狀顆粒，外加預(yù)凍的藥物和輔料，混勻、壓制成片后，冷凍干燥制備的快速崩解片劑的方法。
背景技術(shù)：
:快速崩解的片劑具有多種類型，已經(jīng)發(fā)展了用于口服、婦科外用、制備溶液等多種類型和用途的快速崩解片劑。其中，以口腔和口服的快速崩解制劑為最常用?？谇槐澜馄?Orally Disintegrating Tablets),簡(jiǎn)稱口崩片，是一種能夠在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的片劑，通常溶解時(shí)間為數(shù)秒至數(shù)十秒，一般不超過(guò)I分鐘，美國(guó)藥典規(guī)定崩解時(shí)間不超過(guò)30s ;而分散片既可以口服、在胃內(nèi)快速崩解,也可以在適量水中快速崩解、形成溶液/混懸液，供口服?？谇槐澜馄俦赖男再|(zhì)取決于水分能否快速地滲入藥片結(jié)構(gòu)內(nèi)，從而導(dǎo)致藥片迅速崩解。因此，制備口腔崩解片最基本的方法是使藥片中的空隙最大化，并采用合適的崩解劑以利于毛細(xì)現(xiàn)象產(chǎn)生，同時(shí)使用高水溶性輔料。在口腔崩解片的制備過(guò)程中，國(guó)內(nèi)外已有的專利技術(shù)可分為非冷凍干燥法和冷凍干燥法，非冷凍干燥法包括顆粒熔融法、升華制孔法、3D打印法、聚集擠出法、噴霧干燥法、模具法、直接壓片法等。非冷凍干燥處理法中，應(yīng)用較為普遍的是直接壓片法。直接壓片法先以乳糖、甘露醇等作為填充劑或骨架材料，羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等作為崩解劑，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑，以較小壓力直接壓片而成。雖然該方法工藝設(shè)備簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短，但所得產(chǎn)品孔隙率低，在口腔中崩解時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，另外，由于該法主要使用崩解劑使制劑在口腔中迅速崩解，但是大多數(shù)的崩解劑不能快速溶解于水中，因此采用該法制備的口腔崩解片在口腔中崩解后常常會(huì)有砂礫的感覺(jué)。除以上方法外，CN200710128994.5采用熔融熱擠壓、梯度冷卻后，通過(guò)旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)制粒、直接壓片法制備口腔崩解片。其具體工藝流程為:將藥物加入至熔融的水溶性載體材料中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，制成藥?載體熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，迅速冷卻固化后冷凍、干燥、粉碎、過(guò)篩，制成藥物-載體固體分散物，取固體分散物與填充齊U、崩解劑、矯味劑、助流劑充分混勻，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，制成口腔崩解片。該法雖然能得到符合崩解時(shí)限(< Imin)的口崩片，但工藝步驟多、復(fù)雜，且熱熔擠出法制粒不適合于對(duì)熱敏感的藥物。常規(guī)非冷凍干燥法中，常見(jiàn)的是濕法制粒壓片法制備口腔崩解片，其必經(jīng)的步驟主要有制備濕顆粒、干燥 整粒、壓片。日本武田制藥公司提出一種口崩片制備方法。US5720974和US5501861首先制備含水量為0.3%-10%的濕顆粒，對(duì)濕顆粒模制成型后，進(jìn)行干燥。該法將常規(guī)濕顆粒、干燥、壓制的步驟，調(diào)整成為制濕顆粒、模制成型、后干燥的步驟，具有一定新穎性。但是濕顆粒流動(dòng)性差，且在壓制過(guò)程中容易粘沖，故應(yīng)用在大規(guī)模生產(chǎn)中有一定的困難。冷凍干燥法制備快速崩解制劑的工藝技術(shù)主要包括常規(guī)冷凍干燥法(Zydis法)、低溫溶劑凍干法(Quicksolv法)、濕顆粒模制片劑凍干法、高比例固形物制軟材-低溫制冷凍顆粒-低溫壓制-凍干法(高固形物低溫壓制凍干法)四種類型。謝勒公司研發(fā)的Zydis技術(shù)是最早的口崩片生產(chǎn)技術(shù)，該法采用模注溶液再冷凍干燥的方法制備口腔崩解片的一種技術(shù)。依US5457895、US5631023及US5976577描述，Zydis法先將藥物溶解在水溶液中，定量分裝注入模具內(nèi)，再冷凍干燥，采用特殊包裝后得產(chǎn)品。所得片劑能夠在口腔內(nèi)迅速崩解。但是，因具體藥物溶解度的限制，載藥量受到一定限制；該劑型在高溫高濕條件下穩(wěn)定性差；除此之外，Zydis法所得口崩片還存在出模性能差、易導(dǎo)致碎片等問(wèn)題。冷凍干燥的第二種方法為Quicksolv技術(shù)，US5648093描述了采用冷凍干燥作為除去固形水分的工藝方法。具體步驟為將活性成分、明膠、果膠、甘露醇、氨基酸采用加熱攪拌的方式溶于純水中，分別注入0.5^1ml模具中，采用干冰冷凍I小時(shí)或置于冷氣冷凍通道內(nèi)快速冷凍，將制品放入-15°C的足量甲醇或純乙醇或丙酮中，此時(shí)冰將溶于以上有機(jī)溶齊U，后放入真空室內(nèi)除去殘余有機(jī)試劑。采用以上方法所得成品易形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，崩解迅速。該法最大的特點(diǎn)是采用固形水溶解法取代了冷凍干燥升華法，雖然能夠得到崩解迅速的片劑，但是該法浪費(fèi)大量有機(jī)試劑，且有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題同樣提高了生產(chǎn)及質(zhì)量控制成本，有機(jī)溶劑也會(huì)溶解大多數(shù)藥物，該方法的實(shí)用性有限。 冷凍干燥法的的第三種主要方式如上述武田公司專利所述，用少量水潤(rùn)濕顆粒、以模制法得到片劑后進(jìn)行冷凍干燥。US5720974及US5501861描述了一種制備速溶片劑的方法，包括活性成分、糖類以及少而足量的水，用水潤(rùn)濕上述糖類顆粒表面形成僅為0.3%-10%含水量的濕顆粒，采用模制法處理形成片劑，通過(guò)真空干燥、冷凍干燥或烘干的方法制得片劑。除前述缺點(diǎn)外，冷凍干燥法在該專利中應(yīng)用在于僅作為常規(guī)干燥方法的一種補(bǔ)充手段，且0.3%-10%較低含水量無(wú)法體現(xiàn)出冷凍干燥法對(duì)固形溶媒的升華后留下高孔隙率而利于崩解的特殊應(yīng)用。綜合上述各種專利工藝技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)，本發(fā)明人之前所申請(qǐng)專利(專利申請(qǐng)?zhí)?201310093519.4)提出了一種含有高比例固形物的低溫壓制凍干法，描述了一種采用常規(guī)方法將藥物、輔料和適當(dāng)溶媒制得軟材得濕顆粒后，將濕潤(rùn)顆粒在物料凝固點(diǎn)以下冷凍成冰顆粒，冰顆粒經(jīng)整粒后，在低溫下直接壓片，經(jīng)過(guò)冷凍干燥而制成的一種快速崩解的片劑方法。其主要優(yōu)點(diǎn)在于結(jié)合直接壓片和冷凍干燥過(guò)程，使得所得成品片劑既具備直接壓片法的硬度，又具備冷凍干燥法所得高空隙率，且其冰顆粒在低溫條件下流動(dòng)性良好，適用于工業(yè)生產(chǎn)。美國(guó)馬里蘭大學(xué)主張了一種含藥多層片的制備方式。US 8110223的基本工藝流程為首先制備濕顆粒，冷凍干燥后，進(jìn)行壓片。其工藝特點(diǎn)在于將濕顆粒采用冷凍干燥，得疏松顆粒再進(jìn)行壓片。可同藥量大本發(fā)明人之前所申請(qǐng)高固形物低溫壓制凍干法已獲得具有良好崩解時(shí)限、片劑硬度等性質(zhì)的凍干片(如表2所示)。為獲得凍干后具有更高孔隙率的凍干片，可加大處方中的溶媒含量，而同時(shí)又需保證其具有合格的片劑硬度，相同的適用范圍、載藥量等性質(zhì)，從而本發(fā)明人探索了低固形物低溫壓制凍干法。表1.采用冷凍干燥工藝制備快速崩解片的工藝流程對(duì)比
權(quán)利要求
1.一種口腔快速崩解片，其特征在于:該口腔崩解片基于片芯的總重量，包含5-45wt%的骨架材料；1_10被％的粘結(jié)劑；1_10被％的崩解劑；20-70wt%的溶媒；l-20wt%的藥學(xué)上可接受的輔料；0-50wt%的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述快速崩解片劑及其低溫壓制方法，其特征在于，所述口腔崩解片中包含的骨架材料、粘結(jié)劑、崩解劑、溶媒、藥學(xué)上可接受的輔料以及藥物的優(yōu)選含量比為:骨架材料10-40wt%、粘結(jié)劑3-8wt%、崩解劑3-8wt%、溶媒25_65wt%、藥學(xué)上可接受的輔料 6_15wt%、藥物 0_40wt%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑及其低溫壓制方法，其特征在于:所述骨架材料為乙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、田菁膠、他拉膠、印度膠、卡波姆、紅藻膠、西黃芪膠、阿拉伯膠、桃膠、麥芽糖醇、角叉菜膠、羅望子膠、轉(zhuǎn)化糖、果糖、刺梧桐膠、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、明膠、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、聚合糖偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、環(huán)糊精和淀粉等中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑及其低溫壓制方法，其特征在于:所述粘結(jié)劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、環(huán)糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠或明膠等天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑及其低溫壓制方法，其特征在于:所述崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉和大豆多糖等中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑及其低溫壓制方法，其特征在于:所述藥學(xué)上可接受的輔料包括助流劑、填充劑、矯味劑、吸附劑中的一種或多種，其中所述的助流劑包括微粉硅膠、滑石粉、Cab-0-sil, Arosil、水合硅鋁酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等中的一種或多種；所述填充劑選自微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、環(huán)糊精、甘露醇和碳酸鈣中的一種或多種；所述矯味劑包括阿斯巴甜、蔗糖、糖精鈉、甜菊苷、紐甜、甜蜜素、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸乙基麥芽酚、香精和可可粉等中的一種或多種；所述吸附劑為羧甲基淀粉納、微粉硅膠、輕質(zhì)氧化鎂、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮或氫氧化鋁干燥凝膠，作為液態(tài)藥物分散于片劑中的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述快速崩解片劑及其低溫壓制方法，其特征在于:所述溶媒為低分子溶媒，包括水或叔丁醇。
8.—種權(quán)利要求1所述口腔快速崩解片的低溫壓制方法，其特征在于:該方法包括的步驟為: O按處方藥物和輔料，加入處方量的溶媒，攪拌、溶解得澄清溶液； 2)將溶液在低溫環(huán)境中冷凍至固態(tài)； 3)將固態(tài)溶液粉碎，得含藥物和輔料的冰粒，冰粒過(guò)規(guī)定目數(shù)篩網(wǎng)，可得極小的冰顆粒; 4)加入經(jīng)過(guò)過(guò)篩和預(yù)凍處理的的藥物和輔料與冰顆?；靹?，； 5)用壓片機(jī)將混合均勻的物料壓制成片；6)所得片劑放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)干燥 ，得崩解片。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口腔快速崩解片的低溫壓制方法，其特征在于:步驟2-5均在物料凝固點(diǎn)以下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供一種快速崩解片劑及其低溫壓制方法，涉及醫(yī)藥制劑及制備方法領(lǐng)域，本發(fā)明將含有藥物和必要輔料的冰狀顆粒，外加預(yù)凍的藥物與輔料，在低溫環(huán)境下混勻、壓制成片，經(jīng)過(guò)冷凍干燥而制成的一種快速崩解的片劑，解決了普通顆粒常溫壓片時(shí)片劑崩解不夠迅速和模注后冷凍干燥法制得片劑的硬度小的問(wèn)題。本法生產(chǎn)效率高，適用于工業(yè)大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61J3/10GK103191069SQ20131009579
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月25日
發(fā)明者張繼穩(wěn), 郭楨, 劉從鏢, 李海燕, 汪六一, 汪金燦, 李彪 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司, 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所