專利名稱：雙吲哚化合物及其藥物組合物與其制備方法和用途的制作方法
雙吲哚化合物及其藥物組合物與其制備方法和用途技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及式(I)所示的具有抗腫瘤活性的雙吲哚生物堿類化合物、其衍生物、有機和無機酸鹽，含有他們的藥物組合物，狗牙花植物提取物，以及它們在制備治療或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質(zhì)是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細胞無限增殖，藥物研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)細胞毒藥物轉(zhuǎn)向針對腫瘤細胞異常信號系統(tǒng)的新一代抗腫瘤藥物。不同于傳統(tǒng)細胞毒藥物選擇性差、易產(chǎn)生耐藥性的特點，靶向抗腫瘤藥針對正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，達到了高選擇性、低毒性的治療效果。當(dāng)前抗腫瘤藥物的主要研究方向:尋找新的作用靶點(酶、受體)、新的抗腫瘤活性分子和新的實驗方法，而天然產(chǎn)物在抗腫瘤活性分子方面發(fā)揮著重要的作用。據(jù)美國NCI的分析，在過去25年63%的新藥來源于天然產(chǎn)物；以抗腫瘤藥物為例自上世紀(jì)40年代以來，155個小分子抗腫瘤藥物中73%非合成藥，其中有47%實際上是天然產(chǎn)物及其衍生物。3以植物親緣關(guān)系和化合物結(jié)構(gòu)相似性為線索，在植物中尋找結(jié)構(gòu)多樣性的小分子；并以這些小分子為先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，通過活性篩選尋找抗腫瘤先導(dǎo)化合物，是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤分子的重要手段。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中未見有式(I)所示的雙吲哚生物堿類化合物及其藥用活性的報道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于:提供式(I)的雙吲哚生物堿類化合物，以及利用有機酸(酒石酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，乙二酸等)或無機酸(鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等)制成的鹽，制備該類化合物的原料狗牙花植物的提取物；其制備方法；其作為有效成分與可藥用載體或賦形劑組成的藥物組合物；以及式(I)的雙吲哚生物堿類化合物或其藥用鹽或其藥物組合物在制備預(yù)防或治療肝癌、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌及肺癌的藥物中的用途。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案:
式(I)所示的 雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)所示的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，H(R3) 96 ^26ψ ° 6’9.(R3)n(I) 其中，各R1彼此獨立的是氫、C1,烷基、C1,醛基或C1,烷?；? 各R2彼此獨立的是C1,燒氧基擬基； 各R3彼此獨立的是氧、輕基、C1^0燒氧基； η是0-4的整數(shù)； R4是氫、未取代的C1,烷基或C2_1(l烯基； R5是氫或氧代C1,烷基； 條件是:當(dāng)R5是氫時，R4是未取代的C1,烷基且R3不是羥基。
2.如權(quán)利要求1所述的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是氧代CV6烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是2-氧代丙基。
4.如權(quán)利要求1所述的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通過吲哚環(huán)的3-12’、3-10’ 位連接。
5.如權(quán)利要求1-4任一項的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是C1,酯基。
6.如權(quán)利要求1-4任一項的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是Cu甲酯基。
7.如權(quán)利要求1-5任一項的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是甲酸甲酯基。
8.如權(quán)利要求1-4任一項的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是未取代的Cho燒基。
9.如權(quán)利要求1-4任一項的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，R4是乙基或并烯基。
10.如權(quán)利要求1 所述的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自:
11.如權(quán)利要求1-10任一項所述的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽。
12.權(quán)利要求1-11任一項的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于從狗牙花屬植物中用水或有機溶劑提取分離而得，需要時進一步與適當(dāng)?shù)乃岢甥}，適當(dāng)?shù)乃釣辂}酸、氫嗅酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸或其他適合的有機酸或無機酸。
13.如權(quán)利要求12的制備方法,其中所述的狗牙花屬植物為狗牙花Tabernaemontanadivaricata、尖蕾狗牙花 T.bufalina、平脈狗牙花 T.pandacaqu1、傘房狗牙花 T.corymbosa或藥用狗牙花T.bovina。
14.如權(quán)利要求13的制備方法，其中所述的狗牙花屬植物為傘房狗牙花Tabernaemontana divaricata。
15.如權(quán)利要求12-14任一項的制備方法，其中提取用的有機溶劑選自醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑或齒代烷類溶劑。
16.如權(quán)利要求15的制備方法，其中提取用的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或石油醚。
17.如權(quán)利要求12的制備方法，其特征在于取狗牙花的莖葉粉碎，甲醇提取，調(diào)節(jié)PH=L 0-4.5，乙酸乙酯萃取，水層調(diào)節(jié)至PH=8.0-11.0,乙酸乙酯萃取，萃取物濃縮，經(jīng)硅膠柱層析，氯仿-丙酮洗脫，得粗產(chǎn)物，甲醇重結(jié)晶得純品。
18.狗牙花提取物，其特征在于其由權(quán)利要求12-17任一項的方法制備而得。
19.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-11任一項的雙吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，至少還包含一種藥學(xué)上可接受的載體。
20.藥物組合物，其含有權(quán)利要求18的狗牙花提取物作為有效成分，至少還包括一種藥學(xué)上可接受的載體。
21.權(quán)利要求1-11任一項所述的雙吲哚化合物或藥用鹽或權(quán)利要求18所述的狗牙花提取物或權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物在制備預(yù)防或治療人或動物增生性疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求21的應(yīng)用，所述增生性疾病或病癥是癌癥。
23.如權(quán)利要求22的應(yīng)用，所述癌癥是白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示的具有抗腫瘤活性的吲哚生物堿類化合物，狗牙花植物提取物，其制備方法，含有他們的藥物組合物以及在制藥中的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/02GK103145741SQ20131009716
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月25日
發(fā)明者蔡祥海, 羅曉東, 保梅芬 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所