專利名稱：一種環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物及其制備方法與作為抗癌藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新藥物化合物，具體涉及一種環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物及其制備方法，以及該類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤(癌癥)是目前嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一。近年來，隨著分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)和分子腫瘤學(xué)的發(fā)展，人們對腫瘤的本質(zhì)和病理機(jī)制有了更多的了解，抗癌藥物的研究水平明顯提高。以腫瘤病理過程的各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)為目標(biāo)，尋找高效、高選擇性、低毒副作用的新型抗癌藥物是藥物開發(fā)的重要發(fā)展方向。白葉藤喊(cryptolepine)最早從西非的植物cryptolepis sanguinolenta(Periplocaceae)中分離出來的生物堿。具有典型的苯并δ -咔啉結(jié)構(gòu)，在自然界比較少，是一種重要的吲哚喹啉類生物堿。大量研究表明此化合物及其衍生物具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗毒覃堿瘧、抗高血糖、抗錐體蟲、抗炎、解熱、突觸前α -腎上腺受體阻斷等廣泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上報(bào)道了白葉藤堿通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制B16黑素瘤(Biochemistry 1998, 37, 5136-5146)。此后眾多的研究小組相繼報(bào)道了一系列修飾的白葉藤堿衍生物的生理活性，但這些修飾主要集中在四環(huán)母體上(J.Nat.Prod.1999，62，976-983; J.Med.Chem.2001，44，949-960; J.Med.Chem.2001, 44，3187-3194)。2004年和2008年的兩個(gè)中國專利報(bào)道了一系列脂肪氨基取代的吲哚喹啉類似物的制備及其抗腫瘤活性(CN154647 3A、CN101250187A)。因此，以白葉藤堿的母核為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，是發(fā)現(xiàn)高效、低毒抗癌先導(dǎo)化合物的一條可行途徑。在母核11位再引入環(huán)狀仲胺可能可以提高化合物活性或者產(chǎn)生新的藥理活性。因此，可以預(yù)測以白葉藤堿為母核設(shè)計(jì)并合成的系列新型衍生物可能會具有較好的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下方案予以實(shí)現(xiàn)的:一種環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如式(I):
權(quán)利要求
1.一種環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示:
2.權(quán)利要求1所述的環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物的制備方法，其特征在于:反應(yīng)通式為:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:上述11-碘代白葉藤堿衍生物與環(huán)狀仲胺類似物的摩爾比是1:1.5。
4.權(quán)利要求1所述的環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗癌藥物的劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物及其制備方法與作為抗癌藥物的應(yīng)用，該衍生物的化學(xué)式如式(I)所示，式中n為0或1；R1、R2分別選自H、F、Cl、Br；R3為H、OH、NH2、C1-6的烷基或CH2(CH2)mNR4R5；R4、R5分別為H、C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；m為1、2、3或4；Y為NH、CH、O或S；本發(fā)明環(huán)狀仲胺基取代白葉藤堿衍生物對多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，對正常細(xì)胞毒性較小，因此可制備為抗腫瘤藥物，具有較高的醫(yī)學(xué)價(jià)值和廣闊的市場前景。
(I)。
文檔編號A61P35/00GK103224500SQ201310100290
公開日2013年7月31日 申請日期2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月26日
發(fā)明者張焜, 張瑞瑞, 盧宇靖, 付成杰, 張瑞芳, 鄭希, 艾倫·康尼, 杜志云, 王華倩, 周代營, 方巖雄, 趙肅清, 黃寶華 申請人:廣東工業(yè)大學(xué)