專利名稱：腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肝臟是哺乳動物體內(nèi)重要器官之一，因其具有合成、解毒、代謝、分泌、生物轉(zhuǎn)化以及免疫防御等功能，故又被稱為“加工廠”。當(dāng)受到多種因素(如病毒、酒精、藥物等)引起嚴(yán)重?fù)p害時，造成肝細(xì)胞大量壞死，導(dǎo)致上述功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，進而出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，稱之為肝衰竭。近年來，隨著大量新藥 的開發(fā)和臨床推廣，藥物肝損傷尤其是急性藥物肝損傷的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，使藥物肝損傷成為急性肝損傷發(fā)生的首要病因，有研究報道急性藥物性肝損傷發(fā)病率可達(dá)14/10萬人年。例如,長期服用對乙酰氨基酹(acetaminophen,APAP)、利福平、吡嗪酰胺、異煙肼等抗生素，以及更年期長期服用雌激素等也會造成嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致急性或慢性肝炎、黃疸和肝纖維化等肝損傷。APAP是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，在臨床上，特別是兒科中被廣泛應(yīng)用。同時，APAP又是一種肝毒性物質(zhì)，藥物過量容易引起肝損傷。APAP是經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后形成親電子代謝物致肝損傷，常用于造急性肝功能衰竭模型。APAP過量使用造成嚴(yán)重肝中毒從而導(dǎo)致肝衰竭。APAP在體內(nèi)，90%-95%在肝臟代謝，約60%在鳥苷二磷酸-醛酸轉(zhuǎn)移酶作用下與葡萄糖酸結(jié)合，約30%在磺酸基轉(zhuǎn)移酶作用下與磺酸結(jié)合，二者均成為無毒物質(zhì)隨尿排出。4%-5%的APAP經(jīng)肝臟的cyp450氧化酶系統(tǒng)代謝為毒性較大的自由基代謝產(chǎn)物N-乙酰苯亞胺醌(NAPQI) (Gunawan BK, Liu ZX, Han D, Hanawa N, Gaarde WA, Kaplowitz N.c-JunN-terminal kinase plays a major role in murine acetaminophen hepatotoxicity.Gastroenterology.2006; 131:165-178)，還原性谷胱甘肽(GSH)等保護因子含量重組的情況下，NAPQI與GSH結(jié)合而解毒，一旦GSH消耗殆盡，NAPQI將與細(xì)胞內(nèi)其他重要的生物大分子如蛋白結(jié)合形成APAP-蛋白復(fù)合物，此復(fù)合物可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和DNA損傷(Saito C, Zwingmann C，Jaeschke H.Novel mechanisms of protection againstacetaminophen hepatotoxicity in mice by glutathione and N-acetyIcysteine.Hepatology.2010;51:246-254.)。從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、壞死，嚴(yán)重者可致肝腎衰竭、肝性腦病、腦水腫、低血糖、低血壓，甚至死亡。腺苷又名腺嘌呤核苷，化學(xué)名為:6_氨基-9-0-D-呋喃核糖嘌呤(Adenosine)。腺苷是一種自然的代謝物，在生理生化過程中起著非常重要的調(diào)控作用，具有廣泛的藥用價值。研究表明，它具有抗癲癇和強效擴張冠脈的作用，可用于治療心絞痛、心肌梗賽、冠狀功能不全、動脈硬化、原發(fā)性高血壓、腦血管障礙、中風(fēng)后遺癥、以及進行性心肌萎縮癥等。腺苷在組織損傷時是一種信號核苷，當(dāng)細(xì)胞受到損傷時釋放出腺苷或腺苷酸使得胞外腺苷的水平升高，腺苷通過腺苷受體將信號傳導(dǎo)進去，因此腺苷對機體的急性損傷和慢性損傷都起著保護作用(Karmouty-Quintana H，Xia Y, Blackburn MR.Adenosine signalingduring acute and chronic disease states.J Mol Med.2013;91:173-181 )。研究報道，腺苷預(yù)處理后對腎臟缺血再灌注造成的損傷有保護作用(Lee HT, Emala Cff.Protectiveeffects of renal ischemic preconditioning and adenosine pretreatment:role ofAland A3receptors.Am J Physiol Renal Physiol.2000; 278:F380_F387.)。另外還有研究表明，腺苷對缺血再灌注心肌有保護作用(Ke JJ, Yu FX, Rao Y，Wang YL.Adenosinepostconditioning protects against myocardial ischemia-reperfusion injurythrough modulate production of TNF-a and prevents activation of transcriptionfactor NF-kappaB.Mol Biol R印 2011; 38:531-538)。然而，腺苷及其衍生物是否能保護藥物性肝損傷仍未有報道。目前尚沒有能有效完全阻斷肝損傷發(fā)生的藥物，因此無法有效防止因大面積肝細(xì)胞壞死所造成的急性肝衰竭，急性肝衰竭死亡率一直難以降低。臨床上迫切需要具有特異性快速阻止肝損傷的藥物以治療肝功能衰竭。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于提供腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應(yīng)用，為腺苷及其衍生物提供了一種新的用途，也為防治藥物性肝損傷提供了一種新的、療效好的藥物來源。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為:腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應(yīng)用。所述的藥物性肝損傷是對乙酰氨基酚所導(dǎo)致的。所述的腺苷衍生物為單磷酸腺苷、二磷酸腺苷或三磷酸腺苷。

所述防治藥物性肝損傷中腺苷或其衍生物的給藥量為0.1 mmol/kg 5mmol/kg。所述腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應(yīng)用，用于包括人在內(nèi)的哺乳動物。本發(fā)明腺苷及其衍生物防治藥物性肝損傷的反應(yīng)機理為:對乙酰氨基酚(APAP)過量使用使肝細(xì)胞中還原性谷胱甘肽(GSH)消耗殆盡，N-乙酰苯亞胺醌(NAPQI)將與細(xì)胞內(nèi)其他重要的生物大分子如蛋白結(jié)合形成APAP-蛋白復(fù)合物，此復(fù)合物可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和DNA損傷。腺苷及其衍生物通過抑制肝細(xì)胞中還原性谷胱甘肽的消耗，保護因子還原性谷胱甘肽與N-乙酰苯亞胺醌結(jié)合而解毒，從而減輕APAP-復(fù)合物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和DNA損傷，最終減輕對乙酰氨基酚所致肝損傷。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點為:腺苷及其衍生物能夠快速阻止肝損傷以治療肝功能衰竭，且腺苷及其衍生物是生物體核苷酸代謝的自然產(chǎn)物，使用腺苷及其衍生物來防治肝損傷對機體沒有任何副作用。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步詳細(xì)描述。


圖1是腺苷(Adenosine, 1.5mmol/kg)對對乙酰氨基酹所誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭模型血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的酶活性的影響。圖2是腺苷(Adenosine, 1.5mmol/kg)防治對乙酰氨基酹所誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭模型的肝細(xì)胞壞死的效果對照圖。圖3是腺苷(Adenosine, 1.5mmol/kg)對對乙酰氨基酹所誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭模型的肝臟谷胱甘肽的影響。圖4是單磷酸腺苷(AMP，3mmol/kg)對對乙酰氨基酚所誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭模型血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的酶活性的影響。圖5是單磷酸腺苷(AMP, 3mmol/kg)防治對乙酰氨基酚所誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭模型的肝細(xì)胞壞死的效果對照圖。圖6是單磷酸腺苷(AMP, 3mmol/kg)對對乙酰氨基酚所誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭模型的肝臟谷胱甘肽的影響。
具體實施例方式本發(fā)明腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應(yīng)用，用于哺乳動物，包括人，治療經(jīng)歷肝損傷事件或者肝損傷時間即將來臨的情況?！案螕p傷”是在病理學(xué)上可辨別的肝實質(zhì)細(xì)胞的壞死或凋亡，肝損傷產(chǎn)生的并發(fā)癥有感染性并發(fā)癥、肝創(chuàng)面膽漏、繼發(fā)性出血、急性肝肺功能障礙；“肝衰竭”指多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。本發(fā)明所述的腺苷(Adenosine)化學(xué)式為:
權(quán)利要求
1.腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物性肝損傷是對乙酰氨基酚所導(dǎo)致的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腺苷衍生物為單磷酸腺苷、二磷酸腺苷或三磷酸腺苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述防治藥物性肝損傷中腺苷或其衍生物的給藥量為0.1 mmol/kg 5mmol/kg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其 特征在于，用于包括人在內(nèi)的哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明公開了腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及腺苷及其衍生物如單磷酸腺苷、二磷酸腺苷和三磷酸腺苷在保護對乙酰氨基酚所致的肝損傷中的用途，本發(fā)明所采用的小鼠模型為對乙酰氨基酚所誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭模型，腺苷或其衍生物的給藥量為0.1mmol/kg～5mmol/kg，腺苷及其衍生物能降低藥物性肝損傷中AST、ALT酶活性，減少肝實質(zhì)細(xì)胞壞死面積，提高谷胱甘肽水平，從而防治由肝毒性藥物對乙酰氨基酚所致的肝損傷。本發(fā)明經(jīng)動物實驗證明腺苷及其衍生物具有顯著的防治藥物性肝損傷的作用，故腺苷及其衍生物可用于藥物性肝損傷的預(yù)防與救治過程，為臨床上治療藥物性肝損傷提供新的方法和手段。
文檔編號A61P1/16GK103191145SQ20131010316
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月27日
發(fā)明者張建法, 詹亦貝, 楊萍, 楊瀟 申請人:南京理工大學(xué)